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Immundefekte 2009Aktuelles zu Diagnostik und Therapie

Dr. Christian Hennig

www.kinderheilkunde1-mhh.de

Jeffrey-Modell-Zentrum für angeborene Immundefekte Hannover

Technologische Revolution: MRT…EKG…Laser…Monoklonale Antikörper…Genom-Sequenzer…

Medizin im 20. Jahrhundert: Die ModerneMedizin im 20. Jahrhundert: Die Moderne


Explosion an medizinischem Wissen

System-Biologie

Medizin im 21. Jahrhundert: Die Post-ModerneMedizin im 21. Jahrhundert: Die Post-Moderne

- Integrativ

- Hoch-Durchsatz


Personalisierte Medizin

- Evidenz-basiert

- Präventiv

C2 deficiency 90 OMIM:217000


C4 deficiency

Disease Fact file OMIM

C4A deficiency 53 OMIM:120810

C4B deficiency 54 OMIM:120820




C8 deficiency


C8 α-polypeptide deficiency 55 OMIM:120950

C8 β-polypeptide deficiency 56 OMIM:120960

C8 γ-polypeptide deficiency 57 OMIM:120930


Defects of the alternative complement pathway

Factor B deficiency 95 OMIM:138470

Factor D deficiency 98 OMIM:134350

Factor H1 deficiency 101 OMIM:134370

Properdin factor C deficiency 100 OMIM:312060, OMIM:300383

Defects of complement regulatory proteins

Hereditary angioedema 97 OMIM:106100, OMIM:606860

C4-binding protein deficiency

Primäre Immundefekte…

Ü > 170 unterschiedliche Immundefekte

Ü meist im Kindesalter symptomatisch


C4-binding protein deficiency


C4 binding protein α deficiency 58 OMIM:120830

C4 binding protein β deficiency 59 OMIM:120831

Decay-accelerating factor (CD55) deficiency 102 OMIM:125240

Factor I deficiency 99 OMIM:217030

CD59 deficiency 103 OMIM:107271

Mannose-binding lectin deficiency


Mannose-binding lectin deficiency 96 OMIM:154545

Mannan-binding lectin - associated serine protease 2 deficiency 119 OMIM:605102

Periodic fever syndromes

Familial mediterranean fever 140 OMIM:608107

Hyperimmunoglobulinemia D with periodic fever syndrome 141 OMIM:260920, OMIM:251170

Tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome 142 OMIM:142680, OMIM:191190

Cold autoinflammatory syndrome


Familial cold urticaria and Muckle-Wells syndrome 143 OMIM:120100, OMIM:191900, OMIM:606416

Chronic infantile neurological cutaneous and articular syndrome 144 OMIM:607115, OMIM:606416

Granulomatous sinovitis with uveitis and cranial neuropathies 145 OMIM:186580, OMIM:605956

Crohn's disease

Ü Rolle der Kinderärzte bei der Früherkennung sehr wichtig

Ü Frühzeitige Anbindung an ein Immundefekt-Zentrum verbessert die Prognose entscheidend

Immundefekt ist nicht nur Infektanfälligkeit…


Die Aufgabe unseres Immunsystems:GefahrenabwehrGefahrenabwehrGefahrenabwehrGefahrenabwehr

Abwehr gegen Gewünschte Reaktion

(GEFAHR)

Fehlerhafte Reaktion

(KEINE GEFAHR)

Fremd Bakterien, Viren, Allergie

Polly Matzinger


Fremd Bakterien, Viren, Pilze, Parasiten

Allergie

Eigen Tumoren Autoaggression

(Autoinflammation,

Autoimmunität)

Ü Immundefekt: Unser Immunsystem versagtbei der Gefahrenerkennung bzw. -abwehr

Infektionen


Markerinfektionen:

Ü Bakterielle Sinu-Pulm. Infekte: MZ-B-Zellen, Phagozyten, IRAK-4, NEMO

Ü Systemische bakterielle Infekte: Immunglobuline, Complement, Dangerrezeptoren

Ü PJP, Viren, Pilze: T-Zell-Defekt

Ü Papilloma-Viren: CXCR4

Ü Herpes encephalitis: UNC 93B

Ü Mykobakteriosen IFNy/IL12

Autoimmunität

Immundefekte mit Autoimmun-KH (Auswahl)

IPEXAPECEDALPS


Quelle: Allen et al. Nature 2007

Quelle: C. Allen et al, Science 2007

ALPSCVIDSCIDC3-Defizienz

Systemische Autoinflammation

Inflammasom


à Cave Amyloidose

Heriditäre Fiebersyndrome GendefekteFMF PyrinTRAPS TNF-RHIDS Mevalonat-KinaseFCAS/MWS/CINCA/NOMID Cryopyrin/CIAS1

Idiopatische FiebersyndromePFAPAM. Still

Granulomatöse Erkrankungen GendefekteM. Crohn, Blau-Syndrom NOD2, CARD15…Sarcoidose

Pyogene ErkrankungenPAPACRMOSAPHO

Hemophagocytäre Erkrankungen Perforine…MAS

Complement-DefekteHer. Angioödem C1Inh

VaskulitidenBehcet

‚Lokale‘ Autoinflammation


Behcet

Quelle: www.angiooedem.deM. CrohnSAPHO

Infektion

Autoinflammation


Autoimmunität

Autoinflammation

Diagnostik


ESID registry

Diagnostizierte Immundefekte pro1 Million Einwohner


Bitte melden SieKinder mit PIDdem ESID registry!

„Die 12 Warnzeichen“www.immundefekt.de

Früherkennung


www.immundefekt.de

USA: SCID-Screening aus Trockenblut

… was mir wichtig ist:

Ü periodisches Fieber

Ü Gedeihstörung +/-Diarrhoe

Ü Autoimmunerkrankungen

Ü schwere Hautveränderung/- infektionen

Früherkennung


Ü Lymphoproliferative Erkrankungen

(Transiente Hypogammaglobulinämie <2Lj.)

Unspezifische SymptomeTypische Symptome

Begrenzte Anzahl

Breite funktionelle und

phänotypische Diagnostik

Eingrenzung der mögl. Diagnosen

Diagnostischer Pfad


Begrenzte Anzahl diagnostischer Tests

Definitive Diagnose

Verdachtsdiagnose

Genetik

„Sammeltopfdiagnose“- CVID- ALPS- HIGM

Funktionelle Diagnostik vor Gendiagnostik!


Grund: „Leaky PIDs“, Variable Penetranz

Phänotypische Basisdiagnostik

Differential-Blutbild:Agranulozytose, Lymphopenie, LymphoprolifertionThrombozytopenie/PTV

Immunglobulin-Spiegel:


Agammaglobulinämie, CVID

Funktionelle Basisdiagnostik:

Impfantikörper

Zytometrie & funktionelle Zelldiagnostik


Zellen: spezifische Sensoren + Informations-Konzentration

Quelle: WDR Fernsehen

Paul EhrlichLeroy Herzenberg


CD3CD4CD8CD11bCD11cCD19CD44B220CD64CD68CD86CD103CD134PSGL-1GITRB7-H1


Identified CD4 T-cell CD8-T-cell B-cell Makrophage Macrophage Macrophage

cell-types (CD3+CD4+) (CD3+CD8+) (CD19+) Type 1 Type 2 Type 3

B7H1 - - - + +/-

+

CD11c - - - + -

-

CD11b - - - - +

-

CD44 - - - + +/-

+

CD64 - - - + +

+

CD68 - - - +/- +/-

+

CD86 - - - +/- +/-

KLINIK/ Warnzeichen

DiffBB / Immunglobuline

ggf. Impfantikörper

Diagnostischer Pfad


Phäno-Cytometrie Funktions-Cytometrie

Genetik

- UAI Infektionen, chronisch

eitrige Otitis bds.

- generalisierte Lymphadenopathie

- Hepatosplenomegalie

- keine Autoimmunopathien

- Kleinwuchs

Patientin IW, 7 ½ J.

Ü Klinik


- Kleinwuchs

- Hypogammaglobulinämie (ED 2 Lj.) (IgM, IgA, IgG, IgE)

- DiffBB unauffällig

- Hyper-IgM-Syndrom- ALPS

Ü Standard-Labor Ü Verdachtsdiagnosen

Ü Diagnostik: funktionelle explorative Zytometrie

Patientin IW, 7 ½ J.


Ü Therapie- Rituximab 1x jährlich, Immunglobuline, Antibiotika-Prophylaxe

- Alternative: KMT

Ü Diagnose: Hyper-IgM-Syndrom (Klassenwechseldefekt), Gendefekt unbekannt

Therapie


Ü ReperaturStammzelltransplantationGentherapie

Ü SubstitutionImmunglobulin-GabeG-CSF

Therapiekonzepte


G-CSF

Ü InfektionsprophylaxeAntibiotika

Ü Immunsuppressionmonoklonale AntikörperChemotherapeutika

Ü Meist behandelt von Rheumatologen oder Hämatologen

Therapie bei Autoimmunität

Ziel: Suppression der Autoimmunreaktion


Ü Immunsuppression

Ü Rituximab à Erfolgsrate 60-70% nach einmaliger Behandlungbei Autoimmun-Zytopenien

Therapie periodischer Fiebersyndrome

Ziel: Keine Fieberepisoden, keine Schulfehltage

Ü CIAS/Muckle-Wells: Anti-IL1 Dauertherapie

Ü PFAPA: Corticoide im Schub,Tonsill-Adenektomie (Erfolgsrate: 70-80%)


Tonsill-Adenektomie (Erfolgsrate: 70-80%)

Ü TRAPS Corticoide im Schub (72%), sonst Eternacept (92%)

Ü Hyper-IgD, FMF: symptomatisch, Colchizin

Ü Konnatale Neutropenie:

GM-CSF

Ü CGD:

Antibiotika-Prophylaxe, Stammzelltransplant.,

Therapie von Phagozytendefekten

Ziel: Keine lebensbedrohlichen Infektionen


Stammzelltransplant., Gentherapie

Ü IFN-y Defekt:

AntibiotikaAtypische Mykobakteriose à Chirurgie

Ü IL12R-Defekt:

häufig symptomfrei

Therapie humoraler Immundefekte

Ziel: 1. Keine lebensbedrohlichen Infektionen2. Keine Einschränkung der Lungenfunktion


Schutz durch iv/sc Immunglobuline

Schutz durch IgA oder MZ-B-Zellen (IgM)

Ü iv/sc Immunglobuline

Therapie humoraler Immundefekte


+/- Antibiotikaprophylaxe+/- iv Antibiotikatherapie+/- Immunsuppression

Ü Defekt betrifft ausschließlich Leukozyten: Stammzelltransplantation

Ü Defekt betrifft auch andere Körperzellen:

Therapie schwerer kombinierter Immundefekte

Ziel: Überleben!!!


Ü Defekt betrifft auch andere Körperzellen: IgG, breite Antibiose, Immunsuppression

Ü Ausnahme: ADA-Defizienz: Enzymersatztherapie

Gentherapie

Ü nach Misserfolgen nur ausgewählte Defekte:

Ex-vivo TransferSelektionsvorteil durch Gentransfer


Ü Momentan durchgeführt:

CGDWAS

… was mir wichtig ist:

Ü mgl. genaue Diagnose à spezifische Therapie

Ü Kleinwuchs: chronische EntzündungHGH-Therapie ohne Erfolg

Therapie bei Kindern


HGH-Therapie ohne Erfolg

Ü Schulausfall

Ü Elternhaus

Ü Nachsorge: Tumorentstehung im Erwachsenenalter

Ihre nächsten JMF-Zentren

- Krefeld (168 km) nur Kinder [Tim Niehus] - Hannover (214 km) Erwachsene & Kinder


JMF-Zentrum Hannover

Päd. Klin. ImmunologieProf. Hansen, PD U. Baumann(Päd. Pneumo/Neo)

Klinische ImmunologieProf. Schmidt


DiagnostikProf. Schmidt, PD R. Jacobs(Klin. Immunologie)

StammZellTransplant/ GentherapieProf. Klein(Päd. Onkologie)

Jeffrey-Modell-Zentrum für angeborene Immundefekte Hannover

Ü >170 Immundefekte

Ü Diagnoserate in Deutschland 1/5 d. europ. Durchschnitts

Ü Früherkennung (12 Warnzeichen) entscheidend

Ü Infektanfälligkeit ist nicht das einzige Warnzeichen

Zusammenfassung


Ü Jeder Patient mit PID sollte an ein PID-Zentrum

angeschlossen sein

Ü bei einigen humoralen PID ist Ig-Gabe nicht ausreichend

(Lungenfunktion!)

http://

Ü www.immundefekt.deÜ www.kinderimmunologie.deÜ www.esid.orgÜ bioinf.uta.fi/idr/index.shtml


Ü www.kinderheilkunde1-mhh.de(Fragebogen)

0511-532-3220 (Baumann/Hennig)

Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!

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