1

Immundefekte beiKindern

PathophysiologieWarnzeichenDiagnostik

Ulrich Baumann

Abt. Pädiatr. Pneumologieund NeonatologieMedizinische HochschuleHannover

Was ist Infektanfälligkeit?

Aufbau des Immunsystems

ImmundefekteDefekte von B-Zellen, T-Zellen, Phagozyten

Fallbeispiele

Klinische Warnzeichen

Übersicht

3

Umwelt

Mensch

Exposition von Mikroorganismen

AngeborenesImmunsystem

AdaptivesImmunsystem

"Normale" Infektion

"Pathologische"Infektion

Nicht-mikrobielleFaktoren

Mikrobielle Faktoren

Nicht-genetischeFaktoren

GenetischeFaktoren

nach Nat Rev Immunol 2004

Primäre* und sekundäre lymphatische Organe

Knochenmark*

Thymus*

Waldeyer‘scher Rachenring

LymphknotenMilz

mesenteriale Lymphknoten

Lymphknoten

Peyer‘sche Plaques im Darm

Mucosa-assoziiertesLymphatisches Gewebe

(MALT)

www.brown.eduwww.pennhealth.comfocus.hms.harvard.edu

www-ermm.cbcu.cam.ac.uk

Complement

Acute phase proteinse.g. CRP

2

Aufbau des Immunsystems

angeboren adaptiv

humoral Komplementfaktoren Antikörper (IgG, IgA, IgM, IgE)

Zytokine

Akut-Phase-Proteine

zellulär Makrophagen B-Lymphozyten (via Antikörper)

Neutrophile Granulozyten T-Lymphozyten

Natürliche Killerzellen

primär – sekundär

Primäre ID: Familie von > 110 Erkrankungen

Gemeinsam:Infektion, Inflammation, AutoimmunitätStörung von Teilen des Immunsystems

Immundefekte (ID)

Zelluläre Defekte

10%

Kombinierte Defekte

20%

Komplement-Defekte

2%

Antikörper-mangel-

Syndrome50%

Phagozyten-Defekte

18%

WHO-Klassifikation 2005: 110 definierte Krankheitsbilder

ESID Registry10,717 recorded cases of PID

Okkes et al. 2002

1. Husten / Schnupfen 1632. Rückenschmerzen 883. Bauchschmerzen 774. Müdigkeit 76... ...

Vorstellungenpro 1000

Personenjahre

Unser Kind ist häufig krank...

B-Zell-Entwicklung

Defekte der adaptiven Immunität

3

Geburt

KindlicheIgA

Mütter-liche IgG

Kindliche IgM

KindlicheIgG

10 20 30 38 5 10 2 4 6 8 10Wochen

0

40

60

80

100

20

Immunglobulin-Spiegel(% d. Erw. Norm)

Serum-Immunglobulin-Werte (g/ l)

120

20

0

2

4

6

8

17

IgM

IgA

IgG

Monate Jahre

Entwicklung der Immungloblinspiegel

Transiente Hypogammaglobulinämie

Antikörperklassen und Funktionen

IgG spezifische humorale Immunität

IgA spezifische Schleimhaut-Immunität

IgM Frühantwort auf ein neues Antigen

IgE Allergie, Parasitenabwehr

Fallbericht 1

12 Jahre altes Mädchen

ab 2001 chron. Müdigkeit, Konzentrationsschwäche

2002 schlechte Gewichtszunahme, 1 x Pneumonie

2004 4 x Pneumonie, chron. trockener Husten

11/04 Gewichtsstillstand

01/05 chron. DiarrhoeDiagnose: Variabler Imundefekt (CVID)

Fallbericht 1

03/05 Stuhl: Lamblien

04/05 IgG 2,2 g/lIgA < 0,01 g/lIgM < 0,17 g/l

Fallbericht 1

Therapie IVIG, Metronidazol

7/05 Ende Müdigkeit

Notenschnitt 2,1

Vater: "habe mein fröhliches Mädchen wieder"

jedoch: therapierefraktäre Diarrhoe

Metronidazol, Albendazol, Fluconazol, Nitaxozanid

Hubert et al. 2004Cunningham et al. 1989

CVID: Alter bei Diagnosestellung

4

Schwere Formen

AR Agammaglobulinämie 11 mo

X-geb. Agamaglobulinämie 35 mo

Hyper IgM-Syndrom 13 mo

CVID 1.+3. Dekade

Leichte Formen

IgA-Mangel Kinder + Erw.

IgG-SK-Mangel Kinder + Erw.

Diagnosealter Prävalenz

1: 1.000.000

1: 200.000

1: 25.000

1: 500

1: 1.000

Fallbericht 214 Jahre alter Junge

Seit 2. LJ rez., später chron. Husten3 Jahre protrahierte Pneumonie5 Jahre eitrige Gonarthritis

IgG 0,8 g/l [6,4-14,2]B-Zellen 1%

Diagnose X-geb. Agammaglobulinämie Bruton (XLA)

Beginn regelm. Gammaglobulin-Substitution

14 Jahre weiter chron. eitriger HustenSputum H. influenzae

23 24

Therapie Resektion li Unterlappen

10/05 erstmalig ohne Husten

Fallbericht 2XLA Bruton

IgA-Mangel

Serum IgA < 0,07 g/l

85-90 % asymptomatisch

aber: IgA-Mangel gehäuft bei

chron. bakteriellen Atemwegsinfekten / OtitidenAutoimmunerkrankungen (JCA, SLE, u.a.)

Krankheitsrisiko erhöhtbei geleichzeitigem IgG-Subklassen-Mangel

Therapie ggf. Antibiotika

T-Zell-Entwicklung

Defekte der adaptiven Immunität

5

Fallbericht 3

2 Monate, männlichKlinik - seit 2 Wochen Trinkschwäche

- seit gestern Tachydyspnoe, HustenLabor - Leukozyten 8.000/µl, Lymphozyten 1.500

- IgG 4,1 g/l, IgM 0,05 g/l, IgA 0,03 g/l

DiagnoseSCIDSevere CombinedImmuno Deficieny

02468

101214

Neonata

l

1 wk-2

mo

2-5 m

o

5-9 m

o

9-15 m

o

15-24

mo

2-5 yr

5-10 y

r

10-16

yr

AdultsLym

phyc

yte

coun

ts [x

10e9

/L]

Mod. von Comans-Bitter W et al., 1997

Lymphopenie bei SCID

Buckley R. et al. 1997 Fischer NEJM 2003

Titel Fischer: Have we seen the last SCID variant?

Nov. 2003

> 90% aller SCID-Erkrankungen genetisch aufgeklärt

SCID

Immunologischer Notfall

Lebendimpfungen bei Verdacht aufPrimären Immundefekt kontraindiziert

6

Phagozytenstörungen

Defekte der angeborenen Immunität

35

Re-Anamnese

Vorgeschichte15 Mo: abszed. Lymphadenitis (Kieferwinkel)

FamilieOnkel (mütterl.) 8 aGrossonkel (mütterl.) 13 aMutter Konduktorin

DiagnoseSeptische Granulomatose

Fallbericht 4 männlich, 3 Jahre

0 1 2 3 4 5 6 7 8

[Woche]

Fieber

Antibiotikatherapie

NEJM 2001

fluorescence

resting cells

activated cells

rela

tive

no. o

f cel

ls

mother

patient

fluorescence

resting cells

activated cells

rela

tive

no. o

f cel

ls

courtesy of J. Roesler

7

Mit 6 Jahren Lymphknotenabszess am Hals(Salmonella typhi). Mit 13 Jahren nochmalsLymphknotenabszess (M. avium)Familie: Mutter verstorben an Darmtuberkulose,

damals Nachweis von BCG.

Fallbericht 5 weiblich, 15 JahreDiagnoseIL-12-Rezeptor-

Defekt

TherapieÜberwachungLabor Diff.-BB und Immunglobuline: unauffällig

Verminderte IFN-γ Produktion von Lymphozyten

NEJM 2003

Syndromale Defekte

Fallbericht 6Patient C.K. 2 Jahre, männlich

Klinik - Hypocalcämische Krämpfe als Neugeborenes- Pulmonalstenose- Gesichtsdysmorphie

Labor - Leukozyten 7.500/µl, Lymphozyten 800/µl- IgG 4,8 g/l, IgM 0,6 g/l, IgA 0,9 g/l

DiagnoseDiGeorge-Sequenz/CATCH 22cardiac abnormalitiesabnormal faciesthymic aplasiacleft palatehypocalcaemia

Nachweis einer Mikrodeletion 22q11.2

• Karyotyp: 46,XY.ish del(22)(q11.2q11.2)(D22S553/D22S609/D22S942-,ARSA+)

MHH/Humangenetik/Pabst

8

Warnzeichen für Primäre Immundefekte (I)

≥ 8 Mittelohrentzündungen / a

≥ 2 schwere Sinusitiden / a

≥ 2 Pneumonien / a

≥ 2 schwere invasive Infektionen

(z.B. Meningitis, Sepsis)

Rezidiv. Abszesse (Lymphknoten, Weichteile, nicht:

Haut!)

anhaltender Soor (Alter > 1 a)

Warnzeichen für Primäre Immundefekte (II)

≥ 2 Monate Antibiotikatherapie / a

Bedarf von i.v. Antibiotika

Infektionen mit normalerweise apathogenenErregern, z.B. atypischen Mykobakterien

Warnzeichen für Primäre Immundefekte (III)

pos. Familienanamnese /

unklare Todesfälle

Gedeihstörung / Gewichtsabnahme

Lebendimpfungen nicht vertragen

Warnzeichen für Primäre Immundefekte (IV)

Klinische Präsentationbei primären Immundefekten

B-Zell-Defekte Sinusitiden, Bronchiektasen Pneumokokken, HIBchron. Gastroenteritis Lamblien, EnterovirenMeningitis EnterovirenArthritisGedeihstörung

T-Zell-Defekte häufige, schwere VZV, CMV, HSVungewöhnl. VirusinfektionenSoor im Mund / Ösophagus CandidaPneumonie P. cariniiGVHDGedeihstörung

Phagozyten- Abszesse, Pneumonie S. aureus Defekte Wundheilungsstörung A. fumigatus

Komplement- Sepsis Neisserien Defekte SLE

Wichtige Störungen des Immunsystems

SCID

BrutonCVIDIgG

IgAIgE

IgMHyper-IgMPlasmazelle

Septische Granulomatose

Neutropenie

Di George S.

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IgG, IgA, IgM

3 €

IgG-/ IgA-/ IgM-MangelM. BrutonCVIDHyper-IgM-S.

Differential-BB.

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SCIDNeutropenieWiskott-Aldrich

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Defekte imKlassischenAktivierungsweg

www.the-bindingsite.uk

www.immundefekt.de

Pädiatrische Immundefekt-Zentren