Immundefekte und Autoimmunität -Überblick

Dr. Gundula Notheis

Immundefekt-Ambulanz

Dr. von Haunersches Kinderspital

München

dsai Ärztliche Fortbildung März 2013

Immunsystem und Autoimmunität

� Kontrolle von Infektionen (körperfremde Pathogene)

� Toleranz gegenüber körpereigenen Antigenen

� Zentrale Toleranz: Entfernung von autoreaktiven T-Zellen während der Thymusentwicklung (Apoptose, Veränderung der Rezeptorpräsentation)

� Periphere Toleranz: Verhinderung von autoagressiven Reaktionen in peripheren Organen, ausgelöst durch autoreaktive T-Zellen, die der zentralen Toleranz entgehen

(regulatorische T-Tellen)

� Jede Störung der zentralen oder peripheren Toleranz führt zur Autoimmunität

Immunsystem und Autoimmunität

� Störungen des Immunsystems führen zu paradoxen Reaktionen

- ungenügende Reaktion auf infektiöse Pathogene →erhöhte Empfänglichkeit für Infektionen

- fehlgesteuerte Reaktionen auf körpereigene Antigene

Ursachen der Autoimmunität

� Auswirkung des Gendefektes auf die Anzahl und Funktion von regulatorischen T-Zellen (Treg)

� Hypomorphe Mutationen in Genen, die typischerweise mit einem schweren Immundefekt assoziiert sind

� Autoantikörper gegen Zytokine repräsentieren einen neuen Mechanismus durch welchen Autoreaktivität einen primären Immundefekt imitieren kann

Primäre Immundefekte definiert durch Autoimmunität

� APECED (Autoimmune Polyendokrinopathie Candidiasis

ektodermale Dystrophie)

� IPEX (Immundysregulation Polyendokrinopathie Enteropathie,

X-linked)

� ALPS (Autoimmun lymphoproliferatives Syndrom)

APECED

Epidemiologie: Finnen 1: 25.000

Sardiniern 1: 14.500

Vererbung: autosomal rezessiv

Genetik: Mutationen im Gen, das den Transkriptionsfaktor AIRE (Autoimmunregulator) kodiert

Lokalisation auf Chromosom 21q22.3

Expression in thymischen Epithelzellen und in dendritischen Zellen

>50 Mutationen

Keine Korrelation zwischen Genotyp und Phänotyp

APECED Pathogenese

� AIRE als Transkriptionsfaktor für die Induktion und Aufrechterhaltung normaler T-Zell-Toleranz

� Hohe Antikörpertiter:

- IFN-α,IFN-ß, IFN-ω,

- IL-22, IL-17 (korreliert mit Candidabefall)

- Interaktion zwischen AIRE und dectin-1 (pattern-recognition

Rezeptor)

wichtig für die angeborene Immunität gegen Pilzinfektionen

APECED Klinik

� Chronische mukokutane Candidasis, 1. Manifestation (5. Lebensjahr)

� Nebenschilddrüsenunterfunktion (10. Lebensjahr)

� Nebennierenrindeninsuffizienz (15. Lebensjahr)

APECED Candidiasis

� Orale Candidasis häufigste Erstmanifestation

� Cheilitis angularis → Entzündung der ganzen Mundmukosa

� Hyperplastische chronische Entzündung mit dicken weißen Belägen

� Erhöhtes Karzinomrisiko

� Ösophagitis

� Magen-Darm-Trakt→ Abdominalschmerzen, Durchfall, perinealesEkzem

APECED Endokrinopathien

� Hypoparathyreodismus, initial mit Hypokalzämie

� Hypogonadismus, Folge primärer Gonadenstörung, 60% der Mädchen und 40% der Jungen (Manifestationsalter ca. 14 Jahre)

� Diabetes mellitus Typ 1

� Selten Diabetes insipidus, Wachstumshormonmangel, Schilddrüsenunter- oder überfunktion

� Perniziöse Anämie als Folge einer Autoimmungastritis

� Chronische Hepatitis

� Nebennierenrindeninsuffizienz

APECED weitere Symptome

� Alopezie

� Vitiligo

� Urticaria-ähnliches Erythem mit Fieber

� Zahnschmelzhypoplasie

� Dystrophie der Hand- und Fußnägel

� Keratokonjunktivitis

� Iridozyklitis

� Milzatrophie → funktionelle Asplenie

What is the burden of living with APECED in 2012Kluger N. Clin Endocrinol (Oxf) 2012 Oct 31

APECED Therapie

� Verlaufskontrollen alle 6-12 Monate, psychologische Betreuung

� Orale Hygiene, zahnärztliche Kontrollen

� Lokale, (selten) systemische Therapie mit Antimykotika

� Impfung gegen bekapselte Bakterien

� Lebendimpfungen kontraindiziert

� evtl. Antibiotika-Prophylaxe

� Hormonsubstitution

� Immunsuppressive Therapie bei Autoimmunhepatitis, interstitieller Nephritis, Bronchiolitis

IPEX(Immundysregulation Polyendokrinopathie

Enteropathie, X-linked)

� Vererbung: X-chromosomal rezessiv

� Genetik: 20 verschiedene Mutationen im Gen für den Transkriptionsfaktor FOXP3

FOXP3 ist wichtig für Produktion von regulatorische T-Zellen (Treg, Untergruppe der CD4-Zellen)

Treg supprimieren aktivierte T-Zellen, schützen den Organismus vor überschießender Immunantwort

� Epidemiologie: sehr selten, Inzidenz und Prävalenz noch unbekannt

IPEX Klinik

� Enteropathie, Dermatitis, Endokrinopathie bereits kurz nach Geburt oder in den ersten Lebensmonaten

� Durchfälle: schleimig bis blutig oder wässrig, schwer behandelbar

� Dermatitis: ekzematös, ichthyosiform, bullös, erythematös oder

psoriasiforme Veränderungen

selten autoimmune Alopecia

IPEX Klinik

� Endokrinopathie: Diabetes mellitus Typ1,

Hypo-bzw. Hyperthyreoidismus

� Hämolytische Anämie, Thrombozytopenie mit erhöhter Blutungsneigung

� Tubuläre Nephropathie

� Erhöhte Empfänglichkeit gegenüber Infektionen durch unterschiedliche Erreger (Enterokokken, Staphylokokken, Zytomegalievirus, Candida) → Sepsis, Meningitis, Pneumonie, Osteomyelitis

IPEX Histopathologie

� massive Atrophie der Villi des GI-Traktes

� Erosionen der Mukosa und lymphozytäre Infiltrate der Lamina propria des Dünndarmes

� Lymphozytäre Infiltrate in Schilddrüse und Pankreas mit völliger Zerstörung der Inselzellen

� Lymphozytäre Infiltrate auch in Haut, Leber und Gehirn

Darm und Pankreas bei IPEX-PatientTorgerson TR, Ochs HD. J Allergy Clin Immunol 2007

IPEX Prognose

� Ohne Behandlung Tod infolge von Durchfall, Malnutrition, Sepsis und/oder metabolischer Entgleisungen des Diabetes mellitus bis zum 2. Lebensjahr

� Bei Restfunktion von FOXP3 Überleben bis zum 30.LJ

IPEX Therapie

� Immunsuppression mit Cyclosporin A und Tacrolimus (FK-506) + (Steroide)→ Toxizität, dadurch zeitlich begrenzt

� Allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation

- frühzeitig, vor irreversibler Organschädigung

- Langzeiterfolg limitiert

Primäre Immundefekte mit Autoimmunität und definiertem Gendefekt

� Omenn Syndrom

� STAT5b Defizienz

� IL-2R alpha (CD25)Defekt

� Wiskott-Aldrich Syndrom

� DiGeorge-Syndrom

� Hyper-IgM-Syndrome

� Hyper-IgE Syndrome

� Septische Granulomatose

� Dentritische Zellen Defizienz-Syndrome (DCML und IRF-8)

� Komplementdefekte

Omenn-Syndrom

� Hypomorphe Mutationen in RAG1/RAG2 bei SCID-Patienten

� Residuale T-Zell-Entwicklung→ gestörte Interaktion zwischen medullären Epithelialzellen des Thymus und der Thymozyten→gestörte immunologische Toleranz→ autoaggressive T-Zellen werden nicht abgebaut und Treg nicht generiert

� Charakterisiert durch Expansion von oligoklonalen T-Zellen,

erhöhtem IgE, Erythrodermie, Lymphadenopathie, entzündliche Darmerkrankung

Omenn-Syndrom

Omenn-Syndrom

DiGeorge-Syndrom

� Mikrodeletion in der Region 22q11.2

� Fehlerhafte Morphogenese:

3. und 4. entodermale Schlundtasche und der ektodermalenKiemenbögen aus der sich Thymus und Nebenschilddrüse entwickeln

1.und 2. Schlundtasche (Lippen, Tonsillen, Ohren)

5. Schlundtasche (Pulmonalarterie)

DiGeorge-SyndromKardinalsymptome

■ T-Zelldefekt infolge Thymushyplasie (-aplasie, sehr selten)

■ Hypoparathyreoidismus infolge Hypo- oder Aplasie der Nebenschilddrüse

■ kongenitale Herz-oder Gefäßfehlbildungen

■ typische Gesichtsdysmorphie mit tiefsitzenden dysplastischenOhren, Hypertelorismus, Mikrogenie, Gaumenspalte, kurzem Lippenphiltrum, Fischmund und antimongoloider Augenfalte

DiGeorge- Syndrom

DiGeorge-Syndrom Klinik

� Kardiale und pulmonale Komplikationen

� Tetanische Krampfanfälle

� Infektionen

� Psychomotorische Entwicklungsverzögerungen

� Antikörpermangel (IgA, IgG-Subklassen, IgG, Spezifische Ak-Störungauf Polysaccharidantigene)

� Autoimmunität

DiGeorge-Syndrom

� Reduziertes T-Zellrepertoire aufgrund der T-Zelldefizienz→Beeinträchtigung der Treg→

� Autoimmunität (8-10%)

- Zytopenien (ITP, Autoimmunneutropenie, AIHA)

- Hypothyreodismus

- Arthritis

DiGeorge-Syndrom Therapie

� Kalzium, Vitamin D

� Herzoperation

� Pneumocystis jiroveci Prophylaxe mit Cotrimoxazol

� Immunglobulinsubstitution

� Bei komplettem DiGeorge-Syndrom:

- Transplantation von Thymusgewebe

- Stammzelltransplantation

Wiskott-Aldrich-Syndrom (WAS)

� Vererbung: X-chromosomal rezessiv

� Kardinalsymptome: Thrombozytopenie, chronisches Ekzem, rezidivierende Infektionen

� Inzidenz: 1:250.000 Lebendgeborene

� Genetik: Mutation im WAS-Gen, keine Expression des WASP

� Funktion von WASP:

- Kontrolle des Aktin-Zytoskeletts (mechanische Stabilisierung der

Zelle)

- Lymphozytäre Signalverarbeitung

- Differenzierung von Thrombozyten

Wiskott-Aldrich-Syndrom (WAS)mögliche Ursachen der Autoimmunität

� Gestörte Entwicklung und Funktion von Treg

� Gestörte T-Zell-Apoptose

� Ungenügende Clearance abgestorbener Partikel und von Immunkomplexen durch Makrophagen

WAS Klinik

� Blutungen (Petechien, gastrointestinale und intrakranielle Blutungen)

� Infektionen v.a.durch Pneumokokken, Meningokokken, Haemophilusinfluenzae, Pneumocystis jiroveci, schwer verlaufende Varizlleninfektionen)

� Ekzem gleicht einer atopischen Dermatitis

� Lymphoretikuläre Malignome

� Autoimmunität (22-70%)

AIHA, Vaskulitis, Arthritis, Autoimmunneutropenie,

entzündliche Darmerkrankung, IgA-Nephropathie

WASMoore MM. Pediatr. Dermatol 2007

WAS

WAS Therapie

� Antimikrobiell, Immunglobuline

� Diät (Kuhmilch- und Ei-frei )

� Lokalbehandlung des Ekzems, systemische Steroide mit Vorsicht

� Stammzelltransplantation

� Experimentell Gentherapie

Hyper-IgM-Syndrome (HIGMS)

� Heterogene Gruppe genetischer Erkrankungen

� Ursache: Defekt im Isotypenwechsel (Unfähigkeit der B-Zellen von der IgM-Produktion auf z.B. IgG umzuschalten)

� Verminderung von IgG, IgA und IgE

� IgM erhöht oder im Normbereich

Hyper-IgM-Syndrome (HIGMS)

� HIGM1: X chromosomal vererbt, CD40L MutationCD40L wird auf aktivierten T-Zellen exprimiert, dadurch können diese mit CD40 auf B-Zellen, DC und Makrophagen interagierenGestörte B-memory-Zellen GenerierungT-Zellen vermitteln den B-Zellen nicht das nötige Signal zum Isotyp-Switch

� HIGM2: autosomal rezessiv (selten dominant), Mutation im AID (Activation-induced cytidin deaminase) Gen

� HIGM3: autosomal rezessiv, Mutation CD40 Gen

Hyper-IgM-Syndrome (HIGMS)

� HIGM4: mildere Form, mit IgG-Produktion, Gendefekt noch unbekannt

� HIGM5: autosomal rezessiv, Mutation im UNG (Uracil-DNAGlycosylase) Gen

� HIGM6:X-chromosomal, Mutation im IKBKG-Gen, welcher NEMO (NF-кB essential Modulator) kodiert

Immundefekt + hypohidrotische ektodermale Dysplasie

NEMO

Manifestation Gendefekt

� Autoimmunhämolytische Anämie

� Idiopathische Thrombozytopenie

� Chronische Neutropenie

� Polyarthritis

� Chronisch entzündl. Darmerkrank.

� Hashimoto Thyreoditis

� Typ I Diabetes mellitus

� Autoimmunhepatitis

� Chronische Uveitis

� AID, CD40L, NEMO

� AID

� CD40L

� AID, CD40L, NEMO

� AID, CD40L, NEMO

� CD40L

� AID

� AID

� AID

Hyper-IgM-Syndrome (HIGMS)

PID mit Autoimmunität und ungeklärtemWirkungsmechanismus

� CVID (Common variable immunodeficiency disease)

� Selektiver IgA-Mangel

CVIDCommon variable Immunodeficiency

� Häufigste Immundefekt bei Erwachsenen

� Autoimmunerkrankungen bei 22% der Patienten bei Diagnosestellungund bei 36% im Verlauf

� Autoimmunerkrankungen häufiger bei Patienten mit Granulombildungund organspezifisch

� ITP geht häufig anderen Manifestationen voraus

� Gendefekte: ICOS, CD19,CD81,CD21, CD20, BAFF-R, TACI

CVIDHypothesen zur Entstehung der Autoimmunität

� Mangelnde Entfernung autoreaktiver B-Zellen

� Unnormale Ligand Interaktion (reduzierte CD40 Expression auf B-Zellen)

� Erhöhte Expansion von autoreaktiven B-Zellen

� Verminderte Aktivierung von STAT5b durch verminderte Phosphorylierung von STAT5b-Protein → gestörte Funktion der Treg

CVIDManifestationen der Autoimmunität

� Idiopathische Thrombozytopenie

� Autoimmunhämolytische Anämie

� Autoimmunneutropenie

� Perniziöse Anämie

� Vitiligo

� Alopezie

� Diabetes mellitusTyp 1

� Hashimoto Thyreoiditis

� Atrophische Gastritis

� Zöliakie

� CED

CVIDManifestationen der Autoimmunität

� Primäre biliäre Zirrhose

� Guillain-Barré-Syndrom

� Sjögren Syndrom

� Systemischer Lupus erythematodes

� Rheumatoide Arthritis

� Juvenile rheumatoide Arthritis

� Dermatomyositis

� Vaskulitis

Zusammenfassung

� Viele Immundefekte sind mit Autoimmunerkrankungen assoziiert

� Autoimmunerkrankungen können zu Immundefizienz führen

� Autoimmunphänomene können der Manifestation z.B. eines CVID vorausgehen

� Deshalb bei Patienten mit Autoimmunerkrankung Bestimmung der Immunglobuline

� Umgekehrt bei Patienten mit Immundefekt (CVID) Screening nach Autoimmunerkrankungen

� An Immundefekt denken

- unbehandelbaren früh auftretenden Durchfällen

- ungewöhnlichen Exanthem, Ekzem

Literatur

� Gupta S, Louis AG. Tolerance and Autoimmunity in Primary Immunodeficiencydisease: a Comprehensive Review. Clinic Rev Allerg Immunol.publishedonline: 2013 Jan 9

� Atkinson TP. Immune deficiency and autoimmunity. Curr Opin Rheumatol. 2012 Sep;24(5):515-21.

� Cunningham-Rundles C. Autoimmunity in primary immune deficiency: takinglessons from aur patients. Clin Exp Immunol. 2011 Jun;164 Suppl 2:6-11.

� Kluger N, Ranki A, Krohn K. APECED: is this a model for failure of T cell and B cell tolerance. Clin Endocrinol (Oxf). 2012 Oct 31.

� Torgerson TR, Ochs HD. Immune dysregualtion, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked: Forkhead box protein 3 mutations and lack of regulatoryT cells. J Allergy Clin Immunol. 2007 Oct;120(4):744-50.