Immunologiefolien zur Vorlesung - campus.uni … · IL-1 TNF IL-8 Endotheliale Aktivierung...

Immunologiefolien zur Vorlesung

Einleitung

Dolor SchmerzCalor ÜberwärmungRubor RötungTumor Schwellung

Celsus, 1. Jhd. nach Christus

Symptome der Entzündung

IL-1

TNF

IL-8

EndothelialeAktivierungAdhärenzDiapedese

Chemokine

Aktivierung von Makrophagen

ZytokineAntigen-spezifische

ImmunantwortT-Lymphozyt

Granulozyt

Makrophage

B-Lymphozyt

Blutbahn

Gewebe

Mechanismen der Entzündung

Grundprinzipien der Infektabwehr

Vielzellige Organismen

= konzentrierte hochwertige Nährstoffe

= potenzielles Substrat für Mikroorganismen

Für das Überleben eines vielzelligen Organismus ist die Fähigkeit zur Infektabwehr genau so wichtig wie die Fähigkeit zur Informationsverarbeitung oder zum Stoffwechsel !!!

Angeborenes vs. erworbenes Immunsystem

Angeborenes Immunsystemsofortige Reaktiongenerelle Pathogenerkennung

Erworbenes Immunsystemverzögerte Reaktion‚Lernfähigkeit‘Antigenspezifität



Pathogene

Mineralisierer

Exoten

adaptives Immunsystem:betrifft Mikroorganismen, die die angeborene Immunabwehr überlisten können

Infektabwehr: v.a. angeborenes Immunsystem

Infektabwehr: nicht erforderlich

mehr als 90 % der täglichen Infektabwehr erfolgt unbemerkt


Physikalische Barrieren

keratinisierte Haut

tight junctions

Mucus

Flimmerepithelien

pH

Chemische Barrieren

Antimikrobielle Peptide und Enzyme

Komplement-System (klassisch / alternativ)

Akut-Phase-Proteine

Defensine

Cationische Peptide

Formen ionen-permeableKanäle in Lipidmembranen

Inhibition durch CholesterinSelbstschutz

Angeborene Immunität (humorale Faktoren)

Antimikrobielle Peptide (z. B. Defensine) und Enzyme (z. B. Lysozym) üben direkte toxische Effekte aus.

Komplement-System (klassisch / alternativ) wird über Bakterienbestandteile oder Antikörper aktiviert und führt zur Bakterienlyse oder Phagozytenaktivierung.

Akut-Phase-Proteine werden in der Leber synthetisiert binden Mikroorganismen und aktivieren Phagozyten.

Entwicklung des zellulären Immunsystens

Die Zellen des Immunsystems entwickeln sich aus gemeinsamen Vorläuferzellen des Knochen-markes.

Aufspaltung in einen lymphoiden (erworbenes) und einen myeloiden Schenkel (angeborenes Immun-system).

Die Trennung ist nicht immer strikt.

Basophile Granulozyten

Freisetzung von vasoaktiven Substanzen

Heparin, Histamin, Leukotriene

Rezeptoren für Komplement und Antikörper

Granulozyten

Eosinophile Granulozyten

Bekämpfung von Parasiten

‚major basic protein‘


Neutrophile Granulozyten

Phagozytose von Mikroorganismen

Antibakterielle Enzyme, Sauerstoffradikale


NH2CRFNIICRDsTM

Cy stein-reic he Dom äneFib ronectin DomäneKo hlehydra t-binden deDo mänenTra nsmemb ranregio n

Mann ose / Fucos e - Re zepto r

Scave nger- Reze ptor

Cy stein-rei che Dom äneCo llagen-a rtiger Be reichalp ha-helik aler Ber eichSp acerTr ansmem branbere ich

Pha gosom

Phago somPseu dopodiePh agosom

Lyso som

Lyso somenPhag olysoso m

Mo nozyt Makr ophag e

Kern

NH2CRFNIICRDsTM

Cy stein-reic he Dom äneFib ronectin DomäneKo hlehydra t-binden deDo mänenTra nsmemb ranregio n




Pha gosom


Lyso som



Kern

NH2CRFNIICRDs

TM

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M akr opha gen

Pha gosom


Lyso som



Kern

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TM

Cy stein-reic he Dom äneFib ronectin DomäneKo hlehydra t-binden deDo mänen

Tra nsmemb ranregio n




M akr opha gen

Pha gosom


Lyso som



Kern

Makrophagen besitzen eine Vielzahl von Rezeptoren für typische mikrobielle Strukturelemente.

Phagozytose von Mikroorganismen.

Antibakterielle Enzyme, Sauerstoffradikale.

Zyto- und Chemokine.

Rezeptoren für Komplement und Antikörper.

Makrophagen

B-Lymphozyten

Lymphatische OrganeMilz, Lymphknoten, Schleimhäute

Ausreifung zu Plasmazellen

AntikörperproduktionInfektionenImpftiterBlutgruppen

T-Lymphozyten

Lymphatische OrganeLymphknoten, Milz, Schleimhäute

Ausreifung zu CD4- oder CD8-positiven Lymphozyten

Helferfunktionen (Zytokine)zytotoxische EffektorfunktionenIntrazelluläre Erreger (Viren)Transplantatabstoßungen


Angeborenes Immunsystem

humoralPhysikalische BarrierenAntimikrobielle Peptide und EnzymeKomplement, Akutphaseproteine

zellulärPhagozyten

funktionellsofortige AntwortErkennung von typischen StrukturelementenSelbstschutz: fehlen dieser Strukturelemente auf eigenen Zellen

Erworbenes Immunsystem

humoralImmunglobuline(Antikörper)

zellulärB-LymphozytenT-Lymphozyten

funktionellverzögerte Antwortklonale Selektion, ‚Lernfähigkeit‘AntigenspezifitätSelbstschutz: Immunologische Toleranz

Dendritische Zellen

Vermittler zwischen angeborenem und erworbenem Immunsystem.

Myeloide und lymphozytäre Vorläufer

Phagozytose, Antigenprozessierung und -präsentation an Lymphozyten.

Aktivierung von Lymphozyten

‚Natural-Killer Cells‘ (NK-Zellen)

Zwischenglied zwischen angeborenem und erworbenem Immunsystem

Zytotoxische Aktivität

Trennung von ‚fremd‘ und ‚selbst‘

Aktivierung durch verschiedene spezifische Liganden

Hemmung durch körpereigene Strukturen (MHC Klasse I)

Zytokine

Gruppe von Molekülen, die Signale zwischen verschiedenen Zellen des Immunsystems übertragen.

Interferone: virale Infektionen (IFN-α, β)Aktivierung von Makrophagen (IFN-γ)

Interleukine: Regulation von Immunreaktionen

Colony-stimulating factors (CSFs): Entwicklung spezifischer ZelllinienModulation von Immunreaktionen

Chemokine: chemoattraktiv, Modulation der Migration von Immunzellen

Andere

Angeborenes Immunsystem

Übersicht Immunsystem

• Angeborene Infektabwehr– Epitheliale Barriere– Phagozyten (Granulozyten, Monozyten und

Makrophagen)– Anti-mikrobielle Proteine– Komplementsystem

• Erworbene Immunität (antigenspezifisch)– Antikörper– B-Lymphozyten– T-Lymphozyten

Schutzmechanismen des Epithels

• Barrierefunktion

• Sekretion anti-mikrobieller Substanzen

• Konstitutive Bakterienflora

• Epithelzellen aktivieren Entzündungsprozesse bei Infektionen

Reaktionen des Endothels

• Erhöhung der Permeabilität

• Verlangsamung des Blutflusses, Thrombozytenadhäsion

• Expression spezifischer Adhärenzmoleküle und Chemokine– Selektine: reversibles Rollen– Integrine: feste Adhärenz– Chemokine: Rekrutierung in das Gewebe

Phagozyten

• Granulozyten bilden die erste Welle der Blutleukozyten in der Infektabwehr

• Monozyten und Makrophagen sind die Vielseitigkeitskämpfer unter den Leukozyten

• Funktionen von Phagozyten– Phagozytose– Antimikrobielle Aktivität– Modulation der Entzündungsreaktion

Toll-like-Rezeptoren

• Phylogenetisch alte Gruppe von Erkennungsmolekülen

• „Pattern Recognition Receptors“• „Pathogen Associated Molecular Patterns“

(PAMPs)• Homologie der Strukturdomänen über

Spezies hinweg• Spezifität durch extrazelluläre Domäne

NADPH-OXIDASE

• Die NADPH-Oxidase bildet Sauerstoffradikale

• Sauerstoffradikale sind ein wichtiger anti-mikrobieller Mechanismus

•Makrophagen erkennen konservierte Strukturen auf Bakterien (Mannose, LPS, Lipide etc.).

•Rezeptoren:CD14Toll-like-RezeptorenScavenger-RezeptorenMannose-RezeptorIgG- und Komplementrezeptoren

•Makrophagen sezernieren Entzündungsmediatoren:ProstaglandineChemokine (Interleukin 8, IL-8)Cytokine (Tumor-Nekrosis-Faktor, IL-1)

•Makrophagen töten pathogene ErregerAnsäuerung SauerstoffradikaleNO-ProduktionEnzyme (Lysozym)anti-mikrobielle Peptide (z. B. Defensine)

Monozyten / Makrophagen

Makrophagen

•Phagozytose und ‚Killing‘

•Antigenpräsentation und Ko-Stimulation

•Aktivierung systemischer Entzündungs-mechanismen (TNF, IL-6)

•Inhibition von Entzündungsreaktionen(‚transforming growth factor β, TGF-β)

Komplement: Vermittler zwischenangeborenem und adaptivem Immunsystem

•Aktivierung durch Antikörper (klassisch) oder Pathogene (alternativ, MBL)

•Aktiviert einen zytotoxischen Mechanismus

•Freisetzung chemotaktischer Peptide

•Opsonierung, Phagozytose

Major Histocompatibility complex (MHC)= Human Leukocyte Antigens (HLA)

und Antigenpräsentation

MHC

• Die Funktion des MHC ist die Bindung von Peptiden, die aus möglichen Pathogenen stammen und deren Präsentation an der Zelloberfläche, wo sie dann von entsprechenden T-Zellen erkannt werden.

MHC

• MHC Klasse I wird auf allen Zellen mit Zellkern exprimiert

• MHC Klasse II wird nur auf professionellen Antigen-präsentierenden Zellen (APC) präsentiert

• MHC präsentieren Peptide an T-Zellen• MHCI präsentiert an CD8-Zellen• MHCII präsentiert an CD4-Zellen

MHC I Zusammenfassung• Zytosolische Proteine (Viren) werden über MHC

I präsentiert• Proteine werden durch das Proteasom in

Peptide gespalten und via TAP-Proteinen ins ER geschleust

• Dort folgt die Bindung an MHC I und Präsentation an der Oberfläche

• MHCI ohne Peptid ist instabil und wird nicht präsentiert

MHC II Zusammenfassung• Intravesikale Proteine (z.B. extrazelluläre, phagozytierte

Bakterienfragmente) werden über MHC II präsentiert• Proteinvesikel verschmelzen mit Endosom und werden

bei saurem pH mittels Proteasen in Peptide gespalten. • Die Endososmen verschmelzen mit MHCII tragenden

Endososmen, wo nach Entfernung eines blockierenden Peptids (CLIP) die Peptide an MHC II binden. Die Anwesenheit von HLA-DM ist dafür erforderlich

• Es folgt die Präsentation an der Oberfläche• MHCII ohne Peptid ist instabil und wird nicht präsentiert

Der MHC-Polymorphismus beeinflusst

• die Menge an Peptiden, die gebunden und präsentiert werden kann,

• die Konformation des gebundenen Peptids• die direkte Interaktion des MHC-Moleküls mit

dem T-Zellrezeptor (MHC-Restriktion)

Die evoltionäre Selektion dieses Polymorphismusunterstreicht die kritische Funktion des MHC-Komplexes in der Immunantwort auf Pathogene

T-Lymphozyten

T-Zellen Zusammenfassung I

• Reife T-Zellen sind charakterisiert durch den T-Zellrezeptor (CD3) sowie CD4, CD8 oder γδ Rezeptor

• Nach Aktivierung von CD3 (über Bindung von MHC + Antigen) findet die Bildung einer immunologischenSynapse und eine intrazelluläre Signaltransduktion und Genaktivierung statt

• die Zellen differenzieren und proliferieren in Effektorzellen (CD8, zytotoxisch) oder Helferzellen (CD4, TH Zellen, Zytokinexpression)

Aktivierung von TH Zellen (CD4) benötigt Antigen plus MHCund Ko-stimulation. Dies erfüllen professionelle antigen-präsentierende Zellen (APCs). Dendritische Zellen sind die Hauptquelle für die Aktivierung von TH Zellen.

Dendritische Zellen nehmen Antigen in derPeripherie auf und werden aktiviert durch bakterielleProdukte oder Zytokine(a), migrieren zu den regionalenLymphknoten (b) und präsentieren Antigen an T Zellen(c).

TH Zellen (CD4) und dendritische Zellen

Zusammenfassung:

Dendritische Zellen aktivieren TH Zellen

B Zellen und Makrophagen sind primäre Ziele von aktivierten TH Zellen (obwohl sie selbst auch T Zellenaktivieren können)

•T Zellen migrieren durch lymphatische Organe und nehmen mit tausenden DCs Kontakt auf pro Tag.

•Interactionen mit selbst-Peptiden plus MHC sindnotwendig für T Zell Überleben (weak binding)

•Falls sie kein Antigen binden, verlassen sie die LK via efferenten Lymphabfluss.

•Falls sie ein Antigen stark binden, werden sie aktiviert

Antigenerkennung durch T Zellen

T Zell-vermittelte Immunität

T-Zellen verlassen den Thymus und zirkulieren durchBlut und lymphatische Gewebe

Naïve T Zellen sind bislang noch nicht mit ihremAntigen in Berührung gekommen

Wenn eine naïve T Zelle mit ihrem Antigen in Berührungkommt, wird sie aktiviert (Proliferation und Differenzierung). Als Konsequenz reift sie zur Effektor-T Zelle, die auf Target-Zellen wirken kann.

T-Zell vermittelte Immunität

• T-Zellen benötigen 2 Signale, um aktivertzu werden (MHC und CD80/CD86)

• Die Aktivierung von T-Zellen ohne Signal 2 (CD86/CD80) führt zu keiner Antwortsondern zur T-Zell Anergie oder Zelltod(periphere Toleranz)

T-Zell Effektorfunktionen und Zytokine

Interleukin 2

•Interleukin 2 ist ein wichtiger Wachstumsfaktor für T-Lymphozyten.

•Die Funktionen von IL-2 werden über spezifische Rezeptoren vermittelt.

•IL-2 wird von aktivierten T-Zellen sezerniert und führt über einen autokrinen Effekt zur Lymphozytenproliferation.

•IL-7 hat ähnliche Effekte wie IL-2

CD8-T-Lymphozyten

• Werden durch virus-infizierte APCs aktiviert

• Erkennen Fremdpeptide auf MHC I

• Sind zytotoxische T-Zellen

• Erzielen ihre zytotoxische Funktion durch Perforine, Granzyme (induziert Apoptose)

CD4-Lymphozyten unterteilen sich in zwei Haupttypen

Naive CD4-Zelle

Proliferation

Unreife Effektor-T-Zelle (TH 0)

Aktivierung von Makrophagen

Aktivierung von B-Lymphozyten

TH 1-Zelle TH 2-Zelle

Zytokine und Lymphozytendifferenzierung

Generell:IL-2 und IL-7: Lymphozytenproliferation und Überlebenssignale

TH 1-assoziiert: INF, IL-12, TGF

induzieren TH 1-Zellen

INF, TNFa, GM-CSF stimulieren Phagozyten

TH 2-assoziiert: IL-4 induziert TH 2-ZellenIL-4, IL-5, IL-10 stimulieren Antikörperproduktion

Funktionelle Unterschiede zwischen TH 1 und TH 2 Zellen

TH 1-Effekte:

•Stimulation durch intrazellulär persistierendeErreger•Aktivierung von Makrophagen•Induktion antimikrobieller Mechanismen•Produktion opsonierender Antikörper

TH 2-Effekte:

•Stimulation von neutralisierenden Antikörpern•Antikörperswitch auf IgE und IgA•Inaktivierung von Makrophagen

CD4-TH 1-Zellen

• erkennen Fremdpeptide auf MHC II

• aktivieren zelluläre Abwehrmechanismen (Makrophagen, NK-Zellen, zytotoxischer CD8-T-Zellen)

• wirken überwiegend proinflammatorisch

• produzieren u. a. IFN, TNF

CD4-TH 2-Zellen


• aktivieren B-Zellen zur Produktion neutralisierender Antikörper (CD40/CD40L)

• induzieren Isotypenswitch in B-Zellen

• produzieren IL-4, IL-5, IL-10

CD4-TH 17-Zellen


• werden durch TGF-ß und IL-6 induziert

• amplifizieren Entzündungsreaktionen

• produzieren IL-17

Regulatorische T-Zellen

• sind typischerweise CD4/CD25-positiv• erkennen Peptide auf MHC II• inhibieren antigenspezifisch

Entzündungsreaktionen.• inhibieren auch Effektorfunktionen anderer

Lymphozytenpopulationen

Zytokine Begriffsbestimmung

Chemokinfamilien

CXC-Familie: Granulozyten

CC-Familie: mononucleäre Zellen

Mehrere Zytokine können den gleichen Rezeptor bindenMehrere Rezeptoren können verschiedene Zytokine binden

Zytokine/Phagozyten

• Pro-inflammatorisch: TNF-, IL-1, IL-12, IFN-

• Anti-inflammatorisch: IL-10, TGF-

• Chemotaktisch: IL-8, MIF (macrophage inhibitory factor), MCP (monocyte chemoattractant protein)

• Akutphasereaktion: IL-6

• Wachstumsfaktoren: GM-CSF, G-CSF

B-Lymphozyten und Antikörper

Antikörper / B-Zellen

Allgemeine Antikörper-Struktur: •Protein mit 2 schweren Ketten, 2 leichten Ketten, über Disulphidbrückenverknüpft•schwere Kette mit 1 V- und 3-4 C-Domänen•leichte Kette mit 1 V- und einer C-Domäne•Antigenbindung an V-Domänen von schwerer und leichter Kette•Antigenbindungsstelle mit je 3 hypervariablen Domänen in schw. und leichter Kette

Immunglobulin (Ig) = Stoffklasse

Antikörper = Immunglobulin mit bekannter Spezifität für ein Antigen

5 Immunglobulin-Klassen:

IgG•Antikörper (AK)-Monomer•4 Isotypen (IgG1, 2, 3, 4)•häufigstes Ig in Blut und lymphat. Organen

IgM•AK-Pentamer mit J-Kette•erstes Ig in Immunantwort•niedrige Affinität•guter Aktivator des Komplementsystems•in Blut und lymphat. Organen

IgA•AK-Dimer mit J-Kette und sekretorischer Komponente•2 Isotypen (IgA1, 2)•AK der Schleimhäute und Sekrete (einschl. Muttermilch)

IgE•AK-Monomer•sehr geringe Mengen•Bindet an Mastzellen (zur Abwehr von Parasiten)•an Allergien beteiligt•in Epithelien / Haut

IgD•AK-Monomer•dient als B-Zell-Rezeptor•Funktion des löslichen AKs unbekannt

Immunglobuline: löslich oder membrangebunden (B-Zell-Rezeptoren, BZR)

Antikörper-Funktionen:

•Neutralisierung von Toxinen, Bakterien, Viren (diese können durch AK-Bindung nicht mehr an Rezeptoren binden)•Opsonisierung (Markierung) von pathogenen Keimen; Bindung an Keime, Makrophagen und Granulozyten haben Fc-Rezeptoren, erkennen Keime also über „AK-Brücke“. •Komplement-Aktivierung: AK binden an Keime; dadurcj bindet Komplement an Keime. Komplement bildet Poren und/oder vermitteltBindung an Makrophagen / Granulozyten über Komplement-Rezeptoren

B-Zellen:

•rezirkulieren (Blut > Lymphknoten > Lymphe > Blut), „Immunüberwachung“

•B-Zell-Aktivierung im Lymphknoten:oB-Zelle bindet Antigen (Ag) über BZR, degradiert Ag teilweise und präsentiert es auf MHC-MolekülenoAg-spezifische T-Zellen binden an B-ZelleoSignal an T-Zelle durch MHC/Ag und CD40: bilden Cytokine!oT-Zelle sezerniert IL-4oIL-4-Bindung an B-Zelle aktiviert diese, ermöglicht Proliferation (Teilung) und Ig-KlasssenwechseloB-Zelle bildet zuerst lösliches IgMoB-Zelle wandert in Keimzentrum; dort Klassenwechsel, Affinitätsreifung der AKoAffinitätsreifung der AK: erhöhte Mutationsrate (somatische Hypermutation); B-Zellen mit verbesserten AKs überleben

Primärantwort: zuerst IgM, Affinitätsreifung erst nach Tagen, Klassenwechsel

Sekundärantwort: Gedächtniszellen differenzieren gleich zu IgG-, IgA- etc. sezernierenden Plasmazellen, AKs mit hoher Affinität

Komplement

Aktivierung

3 Auslöser (Wege) – 1 zentrales Enzym (C3-Konvertase) – 3 Effektorfunktionen

Klassischer Weg:•AK bindet an Bakterienoberfläche •C1 („Blumenstrauß“) bindet an AK•C1 spaltet C4 und C2•C4b und C2b (C3-Konvertase) spaltet C3

Alternativer Weg:•C3 wird über Faktor B und D aktiviert

Lektin-Weg:•Mannose-bindendes Lektin (MBL) bindet an Mannose auf Bakterienoberfläche•MBL-assoziierte Serin-Proteasen (MASP) spalten C4 und C2•weiter wie klassischer Weg

Komplement

Effektorfunktionen

Opsonisierung:C3b opsonisiert Bakterien (Makrophagen erkennen Bakterien-gebundenes C3b über Komplement-Rezeptoren; Phagozytose

Membran-Angriffskomplex: C4b-C2b-C3b ist eine C5-KonvertaseBildung von C5b; C5b bildet mit C6, C7, C8 einen Bakterienmembran-verankerten KomplexRekrutierung von C9. C9 bildet PorenLyse des Bakteriums

Anaphylatoxine: C3a, C4a, C5a haben proinflammatorische Wirkung

Lymphozytenentwicklung

Lymphozytenentwicklung

Hämatopoese im Knochenmark (KM) und in der fötalen Leber

Stammzelle > Leukozytenvorläufer > myeloide und lymphoide Vorläufer

Lymphoider Vorläufer > T-Zellen (Thymus) , B-Zellen (KM), NK-Zellen

B-Zell-Entwicklung / Diversität der Immunglobuline:

1. im KM•Lymphoider Vorläufer •Pro-B-Zelle•Prä-B-Zelle mit Prä-BZR•Unreife B-Zelle mit BZR (IgM)

2. in sekundären lymphat. Organen•Naive B-Zelle mit BZR (IgM und IgD)•Antigen-Bindung + T-Zell-Hilfe•Differenzierung zu Plasmazelle (Antikörper-Produzent) oder Gedächtnisszelle mit Klassenwechsel und Affinitätsreifung

Rearrangement der Immunglobulin-Gene:

Schwere Kette: •variable Domäne: ca. 40 V-, 25 D-, 6 J-Elemente•konstante Domänen: für jede Ig-Klasse gibt es 1 Element (Cμ, Cδ, Cγ, Cε, Cα)

Leichte Kette: •λ und κ Ketten möglich•variable Domäne: ca. 30-40 V-, mehrere J-Elemente•konstante Domäne: 1 bis mehre C-Elemente

Diversität entsteht durch zufällige Auswahl je eines Elements.Rearrangement auf DNA-Ebene (somatische Rekombination)!

Rekombinationsprozess

•Zusammenlagerung von Rekombinations-Signal-Sequenzen (RSS) mit Schleifenbildung (looping-out). Schleife enthält auszuschneidende Sequenzen.•Erkennung und Schneiden der RSS durch RAG-1/RAG-2 (Rekombinations-aktivierende Gene)•Ligation der Elemente•D>J-Rekomb. der schweren Kette in früher Pro-B-Zelle•V>DJ-Rekomb. der schweren Kette in später Pro-B-Zelle•Expression des Prä-BZR mit schwerer Kette des IgM und Ersatz-Leichtkette in früher Prä-B-Zelle•V>J-Rekomb. der leichten Kette in später Prä-B-Zelle•Expression des BZR (IgM)

Allelische Exklusion: Pro Kette wird nur ein Allel (mütterl. oder väterl.) exprimiert.Ungenauigkeiten bei der Rekombination führen zu großer Diversität (108

Rekomb.-Möglichkeiten).

Positive Selektion von B-Zellen

•Ist der BZR funktionell? Wenn ja, dann Überleben der Zelle, sonst Apoptose.Negative Selektion von B-Zellen:•Bindet der BZR Selbstantigen? Wenn ja, dann Apoptose.

Klassenwechsel:

•in Keimzentren der Lymphknoten•von IgM zu anderen Klassen•Looping-out von C-Elementen, Rekombination von VDJ mit einem C-ElementAffinitätsreifung:•in Keimzentren der Lymphknoten•hohe Mutationsrate (bes. in hypervariablen Regionen) in Ig-Genen bei Teilung der B-Zellen•B-Zellen mit schlechterem Antikörper werden eliminiert, B-Zellen mit besserem Antikörper überleben.

T-Zell-Entwicklung / Diversität des T-Zell-Rezeptors

1. im KM•Lymphoider Vorläufer •CD4- CD8- T-Zell-Vorläufer

2. im Thymus•CD4- CD8- Thymozyt•CD4+ CD8+ Thymozyt mit Prä-α:β-TZR oder CD4- CD8- Thymozyt mit -γ:δ-TZR•CD4+ CD8- oder CD4- CD8+ Thymozyt

3. in sekundären lymphat. Organen•Erkennung von Antigen (präsentiert von DC)•Differenzierung zu Effektorzellen (T-Helfer-Zelle, zytotoxische T-Zelle, regulatorische T-Zelle, Gedächtniszelle)TZR-Rekombinationsprozess:•Prinzip wie bei Ig-Genen•D>J-Rekomb. der β-Kette im CD4- CD8- Thymozyten•V>DJ-Rekomb. der β-Kette im CD4- CD8- Thymozyten•Expression des Prä-TZR mit Ersatz α-Kette (pTα)•V>J-Rekomb. der α-Kette im CD4+ CD8+ ThymozytenNeue Rekombinationen möglich, falls vorige Rekombination nicht funktionell ist.Positive Selektion von T-Zellen:•Ist der TZR funktionell, d.h. bindet er MHC überhaupt? Wenn er an MHC-Selbstpeptid auf Thymus-Epithelzellen mit geringer/mittlerer Affinität bindet, dann überleben die Zellen. Wenn Bindung zu schlecht, dann Apoptose.Negative Selektion von T-Zellen:•Bindet der TZR mit hoher Affinität Selbstantigen? Wenn er an MHC-Selbstpeptid auf DC mit hoher Affinität bindet, dann Apoptose. Wenn nur schwache Bindung, dann Überleben.

Toleranz

•Zentrale Toleranz = negative Selektion von Lymphoyzen in zentralen lymph. Organen•Periphere Toleranz = Toleranz, die außerhalb der zentralen lymph. Organe in Selbstantigen-reaktiven Lymphozyten ausgelöst wird, die der zentralen Toleranz „entkamen“

Toleranz

Typen der peripheren Toleranz bei T-Zellen•Ignoranz: keine Bindung an Selbstantigen/MHC> keine T-Zell-Aktivierung•Anergie: Kostimulatorisches Signal fehlt > unvollständige T-Zell-Aktivierung; führt zur permanenten Nichtaktivierbarkeit (Anergie) der T-Zelle•Deletion: mehrfache Ativierung mit demselben Selbstantigen führt zur „Überaktivierung“> Expression von Fas und FasL>Apoptose•Suppression: regulatorische T-Zellen bilden supprimierende Cytokine (IL-10, TGF-β)> inhibieren T-Zellen und Antigen-präsentierende Zellen

Periphere Toleranz bei B-Zellen•Selbstantigenbindung ohne T-Zell-Hilfe > Anergie oder DeletionToleranz in immunologisch privilegierten Orten:•Gehirn / ZNS•Augen•Hoden•Uterus (Fötus)

Mechanismen der Toleranz in immunologisch privilegierten Orten:•Supprimierende Cytokine (TGF-β)•Expression von FasL (Induktion von Apoptose)•Mechanische Barrieren (z.B. besonders dichtes Endothel der Blut-Hirn-Schranke)

Hypersensitivität

KrebsTumorimmunitätTumor

Keine AntwortAutoimmunitätEigenes Organ

AkzeptanzAbstoßungTransplantat

Keine AntwortAllergieharmloser Reiz

Chronische InfektionProtektive ImmunitätInfektionen

DefizientAktiv

Antwort auf AntigenAntigen

Pathologische Immunreaktionen

Allergische Reaktionen

•Entzündungsreaktion auf einen ‚harmlosen‘ Reiz

•Allergen-spezifisch

•Reaktion erst bei wiederholtem Kontakt

•Rezidivierende Entzündungsreaktionen

Allergen

Fcε-Rez.

Mastzell-DegranulationHistaminfreisetzung

Zellantigen

Cytotox. Reaktion

Antikörper

Komplement-aktivierung

Immunkomplex-ablagerung

Blut-gefäß

Gewebe

Basal-membran

Antigen

Entzündungs-mediatoren

Zytokine

Aktivierte Makrophagen

Ziel-zelle

Ziel-zelle

Typ I Typ II Typ III Typ VI

Hypersensitivität

ErbrechenDurchfallJuckreizUrticaria

Anaphylaxis

oral

NüsseMilchEier

Fisch

Nahrungsmittel-allergie

Bronchiale Obstruktion

Entzündung der Atemwege

InhalationPollenHausstaubmilbenAsthma

Oedem der Nasenschleimha

utInhalationPollen

HausstaubmilbenAllergische

Rhinitis

Lokale DurchblutungHautkontakt

TierhaareInsektensticheAllergietestung

Akute Urtikaria

OedemeTrachealobstrukti

onKreislaufkollaps

Tod

Intravenös(ggf. nach oraler

Absorption)

MedikamenteSerum

ErdnüsseSystemischeAnaphylaxie

KlinikKontaktwegTypischeAllergene

IgE-abhängige allergische Reaktionen

Mastzellen

• Aktivierung über IgE-Rezeptoren• Freisetzung inflammatorisch aktiver

Substanzen (Histamin, IL-4)• Verschiedene Mastzellpopulationen in

unterschiedlichen Geweben

Asthma bronchiale

• IgE-vermittelte Mastzellaktivierung• Bronchusobstruktion• Chronische Entzündungsreaktion

Typ-I-Reaktion

• IgE-Antikörper vermittelte Immunreaktion• Aktivierung von Mastzellen• Heuschnupfen, Asthma, atopisches Ekzem,

Anaphylaxis, Nahrungsmittelallergie• Genetische Veranlagung und

Umwelteinflüsse

Typ-II-Reaktion

• Zell- oder Matrix-gebundenes Antigen• Antikörper vermittelte Immunreaktion• Zytotoxische Reaktion (Phagozytose,

Komplement)• Transfusionsreaktionen,

Medikamentenallergie

Morbus hämolyticus neonatorum

• Rhesus-UnverträglichkeitMutter negativ, Fetus positiv

• 1. SchwangerschaftSensibilisierung, keine Klinik

• Folgende SchwangerschaftenHämolyse

• Anti-D-Prophylaxe

Typ-III-Reaktion

• lösliches Antigen• Immunkomplex vermittelte Reaktion• Aktivierung von Neutrophilen und

Komplement• Frustrane Phagozytose• Autoimmunerkrankungen, Infektionen,

Arthus-Reaktion, Serumkrankheit

Typ-IV-Reaktion

• T-Zell- vermittelte Immunreaktion

• Verzögerte Immunreaktion• Kontaktdermatitis• Tuberkulinreaktion• Granulombildung

ZottenatrophieMalabsorption

GliadinZöliakie

ErythemInfiltrateBlasen

Intradermale Abszesse

HapteneDNFBNickel

Chromate

Kontaktallergie

HautschwellungErythem, Infiltrate

Dermatitis

ProteineInsektengifteTuberkulin

Hypersensitivität vom verzögerten Typ

KonsequenzenAntigenKlinisches Bild

Hypersensitivitätsreaktion Typ IV

Autoimmunerkrankungen


•Entzündungsreaktion ohne ersichtlichen Grund

•Organ-spezifisch / Antigen-spezifisch ???

•Chronisch rezidivierende Entzündungsreaktionen

HLA-System und Autoimmunerkrankungen

• Assoziation verschiedener HLA-Typen mit spezifischen Autoimmunerkrankungen

• Vorkommen auch bei gesunden Personen

• Risikofaktor• keine alleinige Ursache• kein Beweis für eine Autoimmunerkrankung

T-Zell-vermittelteAutoimmunerkrankungen

• Übertragbar durch autoreaktive T-Zellen

• Experimentelle Modelle:– Diabetes mellitus Typ I– Multiple Sklerose– Experimentelle Arthritiden

B-Zell-vermittelteAutoimmunerkrankungen

• Autoantikörper – zytotoxische Effekte– aktivieren biologische Funktionen– inhibieren biologische Funktionen

• Autoimmunhämolytische Anämien• M. Basedow• Myastenia gravis

Uterus (Fetus)

Testis

Auge

Gehirn

ImmunpreviligierteOrgane

•Zerstörung von Zell- oder Gewebegrenzen •Infektion von Antigen-präsentierendenZellen•Bindung von Auto-Antigenen an Pathogene•Molekulare Mimikri•Superantigen•Durchbrechung von Toleranz

•Pathologische Ko-Stimulation

Mechanismen von Autoimmunerkrankungen

Autoimmunreaktionen sind das Ergebnis einer Fehlregulation pro- und anti-entzündlicher

Regulationsmechanismen

Pro-

inflammatorische

Mechanismen

Anti-

inflammatorische

Mechanismen

Rheumatoide Arthritis

• Entzündung der Synovia• Kein Autoantigen bekannt• Beteiligung des angeborenen und

erworbenen Immunsystems• Invasives und destruktives Wachstum

der entzündeten Synovia (Pannus)

Vasculitiden

• Immunkomplexablagerungen• Aktivierung von Phagozyten in der

Gefäßwand• Klinik abhängig von der Größe der

beteiligten Gefäße• Beispiele: Wegener Granulomatose,

Purpura Schoenlein Henoch

Systemischer Lupus erythematodes

• Schmetterlingserythem, discoider LupusPhotosensitivität, mukocutane Ulzera

• Arthritis, Nephritis, Encephalopathie• Serositis• Cytopenie• Immunserologie (anti-dsDNA, etc.)• Antinucleäre Antikörper

Umweltfaktoren,Infekte

Genetische Prädisposition

Neuro-endokrines System

PathologischeClearance

DNAApoptose

APC

B-ZellenT-Zellen

AutoantikörperImmunkomplexe

Gewebeschädigung

SLE: Pathogenese

Systemischer Lupuserythematodes

• Multiorganbeteiligung• Polyklonale B-Zellaktivierung• Gestörte Clearance von apoptotischen

Zellen• Autoantikörper gegen Zellkernmaterial• Aktiviertes Immunsystem, aber

geschwächte Infektabwehr


• Spezifische Autoantigene nur selten bekannt• Multiple Erkrankungen• Multiple Pathomechanismen• Ursachen und Pathomechanismen meist nicht

genau bekannt• Klinisches Bild teilweise durch die Dominanz

bestimmter Immunmechanismen erklärbar

Immundefekte

Immundefekte

Keine Hinweise auf einen Immundefekt sind:

• Häufige Infekte, die jedoch komplett ausheilen (unspezifisches Symptom, bis zu 12x/Jahr normal)

• Hohes Fieber• Niedrigere Immunglobulinkonzentrationen

sind im Kindesalter normal.

Immundefekte

Hinweise auf einen Immundefekt sind:

• Chronische Infekte / schlechtes Gedeihen• Atypische Lokalisationen (z. B. Hautabszesse)• Atypische Erreger• Schwerwiegende Infekte (z. B. Pneumonien)• Hepatosplenomegalie• Impfkomplikationen oder Impfversager• Autoimmunerkrankungen in den ersten

Lebensjahren

Übersicht Immunsystem• Angeborene Infektabwehr

– Epitheliale Barriere– Phagozyten (Granulozyten, Monozyten und

Makrophagen)– Anti-mikrobielle Proteine– Komplementsystem

• Erworbene Immunität (antigenspezifisch)– Antikörper– B-Lymphozyten– T-Lymphozyten

Phagozytendefekte: Klinik

• Gram-positive bakterielle Infektionen• Abszesse• Infekte der oberen Atemwege• Pneumonien• Pilzinfektionen (Aspergillen)• Nabelinfektionen

Phagozytendefekte: Klassifikation

• Leukozyten-Adhäsionsdefekte• Abtötungsdefekte (Septische

Granulomatose)• Aktivierungsdefekte (IFN-g, IL-12)• Phagozytosedefekte etc. (Chediak-

Higashi-Defekt, Hyper-IgE-Syndrom)

Leukozyten-Adhäsions-DefektKlinik

• Chronisch-rezidivierende Infekte• Gram-positive Erreger• ‚Kalte‘ Abszesse (keine Eiterbildung)• Massive Leukozytose

NADPH-OXIDASE

• Die NADPH-Oxidase bildet Sauerstoffradikale

• Sauerstoffradikale sind ein wichtiger anti-mikrobieller Mechanismus

• Komponenten der NADPH-Oxidase werden autosomal und X-chromosomalvererbt

Septische Granulomatose: Klinik

• Gram-positive bakterielle Infektionen• Abszesse• Pneumonien• Pilzinfektionen (Aspergillen)• Nabelinfektionen• Sepsis

Phagozytendefekte: Therapie

• Konsequente antibiotische Therapie von Infektionen (intrazelluläre Erreger)

• Antibiotische Dauerprophylaxe• ggf. Knochenmarktransplantation

B-Zell-Defekte: Klassifikation

• Transiente Hypogammaglobulinaemie im Säuglingsalter

• X-chromosomale Hypogammaglobulinaemie• Hyper-IgM-Syndrom• CVID (‚common variable immunodeficiency‘)• IgG-Subklassendefekte• IgA-Defizienz• IgM-Defizienz• Sekundäre Erkrankungen (Infekte, Medikamente)

B-Zell- und Komplement-Defekte

• Lokalisation• Otitis media• Bronchitis• Pneumonie• Meningitis• Dermatitis• Malabsorption

• Erreger• eingekapselte

Bakterien– Streptokokken– Haemophilus infl.

• Gram-neg. Bakterien

• Viren selten– (Echoviren)


Therapie von B-Zell-Defekten

• Immunglobulin-Substitution

• Konsequente, antibiotische Therapie bakterieller Infekte

• Knochenmarktransplantation nur bei kombinierten, schweren Defekten

T-Zell-Defekte: Klinik

• Klinik• Aplasie oder Hypoplasie des Thymus

oder der peripheren Lymphknoten• Lymphopenie

• Erreger• Virusinfekte• Pilzinfektionen• Protozoen

T-Zell-Defekte: Klassifikation

• DiGeorge-Syndrom• HLA-Defizienzen• T-Zellrezeptor-Defizienzen (Signalwege)

Kombinierte T- und B-Zell-Defekte

• SCID (‚severe combined immunodeficiency‘)• Wiskott-Aldrich-Syndrom• ADA-Mangel (Adenosindeaminase)• PNP-Defekt (Purin-Nucleosid-Phosphorylase)

T-Zell-Defekte: Therapie

• Konsequente Therapie von Pilz- und Protozoeninfektionen

• Therapie der Varizellen

• ggf. Knochenmarktransplantation

Immunologiefolien zur Vorlesung - campus.uni … · IL-1 TNF IL-8 Endotheliale Aktivierung...

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