Immunpathologie und Ernährung Teil 3a 2010 .Immunpathologie und Ernährung 1. Ernährung und...

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  • Immunpathologie und Ernährung

    1. Ernährung und Immunfunktion 2 Entzündung und Stoffwechsel2. Entzündung und Stoffwechsel

    • Mechanismen der Entzündung • Überernährung und Entzündung• Überernährung und Entzündung • Mangelernährung und Entzündung • Postaggressionsstoffwechsel und Immundefizienz• Postaggressionsstoffwechsel und Immundefizienz

    3. Darm und Entzündung D ii t I t I ität d T l• Darm-assoziiertes Immunsystem: Immunität und Toleranz

    • Gastrointestinale Infektionen Ch i h t ü dli h D k k• Chronisch entzündliche Darmerkrankungen

    • Glutensensitive Enteropathie L b itt l ll i• Lebensmittelallergie

  • The „Inner Tube of Life“

    Immunorgan zur Regulation von Immunität und Toleranz

    1 Anatomie des Darm-assoziierten Immunsystems1. Anatomie des Darm-assoziierten Immunsystems 2. Darmepithelzellen als Barriere mit Immunfunktion 3. Lymphozyten im Darm und Antigenpräsentation 4 Mik b Wi t I t kti4. Mikroben-Wirts Interaktion 5. Mechanismen der Toleranz

  • Darm als Grenzfläche zwischen Umwelt und Wirt

    Mucin

    Microbes and food

    Intestinal epithelium

    Gut-associated immune System (GALT)System (GALT)

    Enteric nervous system (ENS)( )

    Mesenteric and visceral fat

  • Anatomie der Immunabwehr im Darm

    M Zellen

    Muzin

    DC

    sIgA

    Epithel MØDC

    Peyer’sche PlaquesImmun-

    T-Zellen B-Zellfollikel

    botenstoffe

    Crypt Lymphe B-ZellenT-Zellen

    Mesenterial- lymphknotenZirkulation im

    Bl tBlut

  • Das Darm-assoziierte Immunsystem = GALT

    E k ll Peyer‘sche Plaque, B-Zell Follikel Lamina Propria Lymphozyten, IEL

    Effektorstellen

    p y p y ,

    Induktive Stellen

  • Anatomie der Immunabwehr im Darm

    I d kti dEffektormechanismen Induktion der Immunantwort

    Effektormechanismen oder Toleranz

    Payer’sche Plaques und Mesenteriallympknoten

    Darmepithel und Immunzellen der Lamina Propria y p

    Darm-assoziiertes Immunsystem

    p

    1. Differenzierung 2. Proliferation 3 Verteilung “Homing”3. Verteilung Homing

  • Anatomie der Immunabwehr

  • Mukosa-assoziiertes lymphatisches Gewebe

    st em

    s m

    un sy

    s

    Verbindung der mukosalen Oberflächen

    es Im

    m Verbindung der mukosalen Oberflächen über das lymphatische System und die systemische Zirkulation

    m ie

    d e

    A na

    to m

    A

  • The „Inner Tube of Life“

    Immunorgan zur Regulation von Immunität und Toleranz

    1 Anatomie des Darm-assoziierten Immunsystems1. Anatomie des Darm-assoziierten Immunsystems 2. Darmepithelzellen als Barriere mit Immunfunktion 3. Lymphozyten im Darm und Antigenpräsentation 4 Mik b Wi t I t kti4. Mikroben-Wirts Interaktion 5. Mechanismen der Toleranz

  • Das Darmrohr und seine Oberflächen

    Darmrohr 0,33 m2 (x1)

    Kerkring‘sche Falten 1m2 (x3)

    Darmzotten (Villus) 10m2 (x30)

  • Das Darmrohr und seine Oberflächen

    Mikrovillusstruktur aufDarmepithelzellen 200m2 (x600)

  • Das Darmrohr und seine Oberfächen

    Verbindungspunkte (Junction)Verbindungspunkte (Junction) der Darmepithelzellen

  • Biologie des Darmepithels

    Darmepithelzellenp

    1 Absorption von Nährstoffen1. Absorption von Nährstoffen

    2 Barrierefunktion2. Barrierefunktion

    3 I f k i3. Immunfunktion

  • Darmepithelzellen

    unstirred water layer

    Mukusschicht

    unstirred water layer

    Hydrolasen nFcR MHCTLRHydrolasen Transporter

    nFcR MHC CD1d

    TLR

    I B

    NF-κB

    IκBα

    NF κB SignaltransduktionEnergie

    pIgR nFcR

    Basalmembran

    p g nFc

    Fibroblasten

    Lösliche Mediatoren zellulärer Kommunikation

    Absorption

  • Charakteristika von Epithelzellen

    1. Cohasive interaction between cells, alleviating the formation of cell layers

    2 Existence of three membrane domains: apical lateral2. Existence of three membrane domains: apical, lateral, basal

    3. Tight junctions between apical and lateral domain

    4. Apicobasal polarized allocation of the various organelles, transporters and cytoskeleton components

    5. Lack of motility and a cablestone-like morphology

  • Zelltypen der Darmepithelschicht

    1. Enterozyten (~80%)

    2. Becherzellen

    3. Panethzellen

    4. Follikelassoziiertes Epithel (M-Zellen)

    5. Enteroendokrine Zellen

  • Heterogene Einzelzellschicht des Darmepithels

    Tsukita et al. 2001 Nature Cosnier et al. 2006 Nature

  • Stammzellen in der Epithelkrypte

    Parker et al. Nature 2007

    Lgr5 Genexpression als Stammzellmarker

    Lgr5 (Leucine rich repeat containing(Leucine-rich-repeat-containing G-protein-coupled receptor 5) ist ein Orphan G-Protein gekoppelter Rezeptorg pp p

    P: Paneth Cells CBC: Crypt Base Columnar Cells

  • Immunfunktion von Darmepithelzellen

    1 A ti ä t ti1. Antigenpräsentation MHC Klasse I und II Moleküle MHC-verwandte Moleküle (z B CD1d)MHC verwandte Moleküle (z.B. CD1d)

    2. Immunglobulintransport neonatale Fc Rezeptor für IgG (FcRn) Polymere IgR (IgA-Transport)

    3. Immunaktivierung K ti l t i h M l külKostimulatorische Moleküle Zytokine und Zytokinrezeptoren Toll-like RezeptorenToll like Rezeptoren

    4. Abwehrmechanismen Antimikrobielle Substanzen

  • Darmepithelzellen im Kontakt mit der Basalmembran

  • Apical

    Kontaktstellen der Darmepithelzellen

    Adh

    Apical

    Tight Junctions

    Adherence Junctions

    Desmosomes

    Lateral

    Gap Junctions

    Basal Hemidesmosomes

  • Gleichgewicht zwischen Proliferation und Differenzierung

    Proliferation

    RestitutionRestitution

    Differenzierung

  • Signalgeber in der Proliferation und Differenzierung

  • Signaltransduktion über E-Cadherin und β-Catenin

  • The „Inner Tube of Life“

    Immunorgan zur Regulation von Immunität und Toleranz

    1 Anatomie des Darm-assoziierten Immunsystems1. Anatomie des Darm-assoziierten Immunsystems 2. Darmepithelzellen als Barriere mit Immunfunktion 3. Lymphozyten im Darm und Antigenpräsentation 4 Mik b Wi t I t kti4. Mikroben-Wirts Interaktion 5. Mechanismen der Toleranz

  • Antigenaufnahme und Prozessierung im Darm

  • Spezialisierte Lymphozyten im Darm

    IEL

    Intraepitheliale Lymphozyten (IEL)

    Epithel

    Basalmembran

    L i P i

    Lamina Propria

    Lamina Propria

    Lymphozyten (LPL)

    LPL

  • Spezialisierte Lymphozyten im Darm

    IEL ist eine spezialisierte Lymphozytenpopulation. bestehend aus

    IEL

    IEL ist eine spezialisierte Lymphozytenpopulation. bestehend aus αβ und γδ CD3+ T-Zellen (CD45 RO+, αEβ7+). Sie haben zum Ziel das Darmepithel zu überwachen. IEL produzieren Zytokine und haben zytotoxische Funktion (CTL). IEL-Epithelzell Verhältnis 1:6. CD4+ <

    IEL y ( ) p

    CD8+ (1:10).

    LPL sind hoch aktivierte Lymphozyten. Die Aktivierung erfolgt

    LPL

    weniger über TCR/CD3, sondern über kostimulatorische Signale der CD2-CD58/CD28-CD80 Rezeptoren. Die geringe proliferative Aktivität der LPL Population wird über Redox-Gleichgewichte (C t i /C ti ) d t hi h f kt i T t h(Cysteine/Cystin) und trophische faktoren wie Tryptophan (IDO=Indolamin-2,3-dioxygenase) gesteuert. Fördern die terminale Differenzierung mukosaler B-Zellen zu sIgA+ Plasmazellen.

  • Anatomie des ImmunsystemsImmunabwehr im Darm - Lymphozyten

    Oberflächenmarker PBL (%) LPL (%) IEL (%)Oberflächenmarker PBL (%) LPL (%) IEL (%)

    CD4+ 65 65 20

    CD8+

    αβ TCR

    35

    95

    35

    95

    80

    50

    γδ TCR

    Integrin αEβ7+

    3

    0

    3

    30-40

    50

    90Integrin αEβ7

    IL-2R (α-chain) CD25+

    CD45RO

    0

  • Migration von Lymphozyten in den Darm

    Infiltration naiver Lymphozyten in PP des GALT

    1. Hochendotheliale Venolen (HEV) in der parafollikolären Region der PP e primieren MAdCAM 1 (m cosal addressin cell adhesion molec le 1)exprimieren MAdCAM-1 (mucosal addressin cell adhesion molecule 1)

    2. Modifizierte MAdCAM-1 Strukturen besitzen in der „Mucin-like Domain“ L- Selektin-bindende O-linked Zuckerstrukturen (CHO) und bindet an L-Selektin

    3 L Selektin ist stark exprimiert auf naiven Lymphozyten3. L-Selektin ist stark exprimiert auf naiven Lymphozyten 4. α4β7 Integrin (Darmaddressierung) interagiert mit MAdCAM-1 allerdings

    weniger stark exprimiert in naiven Lymphozyten 5 Interaktion zwischen ICAM-1/2 (Intercellular adhesion molecule 1) auf HEV mit5. Interaktion zwischen ICAM-1/2 (Intercellular adhesion molecule 1) auf HEV mit

    LFA-1 (Leucocyte function-associated molecule 1)

  • Migration von Lymphozyten in den Darm

    Homing von Effektorlymphozyten in die Lamina propria

    1. Flache Lamina propria Venolen (LPV) im diffusen GALT exprimieren MAdCAM- 1 (mucosal addressin cell adhesion molecule 1) interagieren mit