Immuntherapien beimMultiplen Myelom

Michael Schmitt

Siebeneicher-Stiftungsprofessor für Zelluläre ImmuntherapieLeiter der GMP-Core Facility des Universitätsklinikum

Immuntherapie en vogue

Prostata-KarzinomProvenge (Dendreon) – Zulassung in den USA im April 2010

Nicht-kleinzelliges LungenkarzinomMAGE-3 (GSK) – in Phase II um 2.3 Jahre verbessertes krankheitsfreies Überleben (DFS) – aktuell Phase III bis 06/2013

Metastasiertes MelanomIpilimumab (BMS) – Verbessertes Gesamtüberlebens 23.5% vs. 14% (Placebo) – Zulassung 2011

B-Zell-LymphomeCART19 (U Penn) – CR in refraktären Patienten ! (2012)

Immuntherapien

• Antikörpertherapien: CS1, CD38, DKK1• Zelluläre Immuntherapien: Dendritische

Zellen, adoptiver T-Zell-Transfer• Cancer Vaccines -Impfen gegen Krebs:

Peptid-Vakzinierungen

Peptid-Vakzinierung/-Impfung

Das Konzept der Peptid-Vakzinierung

Antigenpeptide

Ant

igen

Ant

igen

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Zell

Zell --

Lyse

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APCTh

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Pept

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rung

HLA Klasse I Molekül

TCR

Naïver T-Lymphozyt

TCRAktivierter

T -Lymphozyt(CTL)

Myelom-Plasmazelle

HLA Klasse I:LAA-PeptidLAA kodierendeDNA

Granzyme B, PerforinFasL

C l /S h i E R V i 2009

Differentielle Expression

Myelom-Zelle

CD34+ Stammzelleder normalenHämatopoese

Reife Zellen des Peripheren Blutes

Granulozyt Lymphozyt

Monozyt

• RHAMM definiert durch SEREX, exprimiert in AML, MDS, MM, CML und CLL(Greiner/Schmitt, Exp Hem 2002, IJC 2003; Schmitt/Greiner, Exp Hem 2006; Giannopoulos/Schmitt IJO 2006)

• RHAMM-Expression geht einher mit Tumor-Progress und Metastasierung(Hall et al., Cell. 1995;Greiner/Schmitt, IJC 2003)

• RHAMM-abgeleitets CD8+ T-Zell-Epitop-Peptid R3 (ILSLELMKL)(Greiner/Gianopoulose/Schmitt, Blood 2005, 2006 +2008; Haematologica 2010; Leukemia 2010)

Receptor for hyaluronic acid mediatedmotility (RHAMM)

Maxwell C et al., J Cell Sci. 2008

Fahrplan Peptidvakzinierung

Studieneinschluss

4 Vakzinierungen mit RHAMM-Peptid

Abschluss-Untersuchung

Zeit in Wochen

0 2 4 6 9- 2

Unter-suchungen

Synopse des immunologischen und klinischen Ansprechens

# Diagnose Immunantwort Klinisches Ansprechen

1 AML ja CR aus PR !

2 MDS ja PR (+ 24 Monate)

3 MM ja Reduktion von Immunglobulinund FLK

4 AML nein PD

5 MDS nein NC

6 MDS ja Stopp der Transfusionen !

7 MM nein PD

8 MM ja NC

9 AML ja NC

10 MM ja Reduktion von Immunglobulinund FLK

Prognostic Significance of Focal Lesions in Whole-BodyMagnetic Resonance Imaging in Patients With

Asymptomatic Multiple MyelomaJens Hillengass et al. JCO 2010

MGUS and SMM: IMWG consensus perspectives risk factors forprogression and guidelines for monitoring and management

Kyle et al., Leukemia 2010

Prophylaktische Tumor-spezifische Vakzinierung von Patienten mit monoklonaler Gammopathie unklarer Signifikanz oder Smoldering Myeloma mit Peptiden aus RHAMM und HM1.24 (M-VAX)

Michael SchmittHartmut GoldschmidtMichael HundemerMarkus MunderMatthias Theobald

HM1.24 (CD317)

• Transmembranes Glycoprotein (MW: 29-33 kDa)

• exprimiert auf terminal differenzierten B-Zellen und besonders hoch auf Myelomzellen Maligne Plasmazellen von Patienten jedes Stadiums exprimierenHM1.24

[Goto et al. Blood 1994]

Identification of a new HLA-A2-restricted T-cell epitope withinHM1.24 as immunotherapy target for multiple myeloma

• Spezifische T-Zellen gegen HM1.24 können generiert werden• Diese Zellen sind in der Lage Myelomzelllinien und autologe MM-

Zellen zu lysieren

[Hundemer et al. Exp Hematol. 2006 Apr;34(4):486-96.]

1 MASTSYDYCR VPMEDGDKRC KLLLGIGILV LLIIVILGVP LIIFTIKANS51 EACRDGLRAV MECRNVTHLL QQELTEAQKG FQDVEAQAAT CNHTVMALMA101 SLDAEKAQGQ KKVEELEGEI TTLNHKLQDA SAEVERLRRE NQVLSVRIAD151 KKYYPSSQDS SSAAAPQLLI VLLGLSALLQ

HM1.24 – amino acid sequence

L L L G I G I L V HM 1.24

E A A G I G I L T V MART-1

E L A G I G I L T V MART-1 Analogon

MELAN-A/MART1 ANALOGUE PEPTIDE TRIGGERS ANTI-MYELOMA T-CELLS THROUGH CROSSREACTIVITY WITH

HM1.24

Hundemer et al. J Immunother. 2009 May, 28

Flussdiagramm der Studie M-VAX40 HLA-A2 Patienten mit

MGUS oder SM

Kontroll-Gruppe: 20 Pat. Vakzine-Gruppe: 20 Pat.

Beobachtung4 Vakzinierungen alle 14 Tage,

dann8 Vakzinierungen alle

3 Monate (max. 2 Jahre)

Für 2 Jahre oder bis zum Progress:Analyse immunologischer Parameter,

Statuserhebung der Plasmazellerkrankung

Chemotherapie

Empfänger Rückfall / MRD

GVL

Spender-Lymphozyten-

Gabe

Ganzkörperbestrahlung

Stammzell-Transplan-tation

Das Konzept der Spenderlymphozyten‐Transfusion (SLT/donor lymphocyte infusion, DLI)

CR CR

Casalegno /Schmitt, Cancer Immunol Immuntherapy 2009

Chemotherapy

AML

LAAs expressing AML blast

CR CR

Ag‐specific DLIs

HSC

MRD Relapse/AML

HD 

IFNγGranzymeB  PerforinFasL

ERCTL

LeukemiacellCTL

DC

Irradiation

Vaccine enhances DLIs

LAA on MM cell

Myeloma patient MM

Danke an…Universität Heidelberg

Sektion MyelomProf. Dr. med. Hartmut GoldschmidtPD Dr. med. Kai NebenPD Dr. med. Jens HillengassDr. med. Dirk HoseDr.med. Marc-Steffen RaabLabor für ImmuntherapieDr. med. Michael HundemerMelanie EngelhardtZelluläre ImmuntherapieDr. rer. nat. Georg MalcherekDoris Lindner, MTA Nan Jin, M.A.Jiju Mani, M.A.Regina Hollenbach undCathrin Hollenbach, Sekretariat GMP Core FacilityBirgit Michels, MTAYvonne Gross, MTALeukapheresePD Dr. med. Anita Schmitt

Universität MainzPD Dr. med. Markus MunderProf. Dr. med. Matthias Theobald

DKFZProf. Dr. med. Philip BeckhoveProf. Dr. rer. nat. Stefan EichmüllerClaudia Sterzig, MTA

GMP UnlimitedDr. rer. nat. Doris Hermann

BMBF

Ich freue mich auf Ihre Fragen…

BUCHTIPP:     Haruki MURAKAMI, Wilde Schafsjagd [Hitsuji wo meguru boken],  Tokio 2006