KAPITELEntzündliche und er regerbedingte Krankheiten

Immunvermittelte Erkrankungen dergrauen ZNS-Substanz sowie

NeurosarkoidoseEntw ick lungss tufe: S1Stand: September 2012

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Feder führendProf. Dr. Christian Bien, Bielefeld

christian.bien@mara.de

Was gibt es Neues?

Autoantikörperdiagnostik ist zum diagnostisch entscheidenden Schritt bei immunvermittelten Erkrankungen dergrauen ZNS-Substanz geworden.Die Prognose von Erkrankungen mit Antikörpern gegen Oberflächen-Antigene ist im Allgemeinen günstig.Die limbische Enzephalitis tritt auch bei Kindern und Jugendlichen auf.Die neu beschriebenen faziobrachialen dystonen Anfälle sind mit den ebenfalls neu entdeckten Antikörperngegen das Leucine-rich Glioma Inactivated Protein 1 (LGI1) assoziiert. Sie münden unbehandelt in eine limbischeEnzephalitis ein und eröffnen möglicherweise ein Zeitfenster, innerhalb dessen eine Immuntherapie diesenÜbergang zu verhindern vermag.Die Diagnose einer Hashimoto-Enzephalopathie/Steroid-responsiven Enzephalopathie assoziiert mitAutoimmunthyreoiditis (SREAT) sollte nur gestellt werden, wenn spezifischere Autoantikörper, insbesonderesolche gegen neurale Oberflächenproteine, ausgeschlossen sind.Das bildgebende (MRT) Spektrum der Neurosarkoidose-Manifestation weitet sich zunehmend aus.

Die wichtigsten Empfehlungen auf einen Blick

Bei mutmaßlich immunvermitte lten Erkrankungen der grauen ZNS-Substanz ist eine Antikörperdiagnostikerforderlich. Bei Nachweis von Antikörpern gegen Oberflächenproteine ist eine Immuntherapieerfolgversprechend.Rasmussen-Enzephalitis: Bei belastenden pharmakoresistenten epileptischen Anfällen sollte frühzeitig eineprächirurgische Diagnostik bezüglich einer Hemisphärektomie erfolgen. Kommt diese nicht in Betracht oder stehtdie Epilepsie nicht im Vordergrund der Beschwerden, bieten sich immunologische Langzeittherapien zurVerhinderung eines Gewebs- und Funktionsverlusts an.SREAT: Die Diagnose kann bei Ausschluss der spezifischen Antikörper nach einem Kriterienkatalogverdachtsweise gestellt werden und sollte Anlass zu einer Steroidtherapie sein, deren Erfolg die Diagnosebestätigt.Die Diagnose der Neurosarkoidose sollte, vor allem bei isoliertem ZNS-Befall, wegen der notwendigenLangzeittherapie immer auf einer Histologie basieren.

Definition und KlassifikationBegriffs definition

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Die hier abgehandelten Erkrankungen werden offenbar durch eine pathologische Interaktion von Elementen desImmunsystems mit dem ZNS verursacht. Es besteht noch wenig belastbare Evidenz hinsichtlich zu bevorzugenderTherapien.

Klassifikation

Die Erkrankungen werden in folgende Gruppen (die noch keinen Anspruch auf die Formierung von Klassen erhebenkönnen) unterteilt:

Autoantikörper-definierte ErkrankungenRasmussen-EnzephalitisNeurosarkoidose

Diagnostik

Autoantikörper-definierte Erkrankungen

Aus der Kombination klinischer und paraklinischer Befunde, den Resultaten einer Tumorsuche und dem Nachweisakzeptierter Autoantikörper im Serum oder Liquor ergeben sich Diagnosen, bestehend aus dem Syndrom mit Angabedes Tumor- und des Antikörperstatus. Vermutlich haben Antikörper gegen Oberflächen-Antigene einen direktenpathogenetisch-funktionellen Effekt auf das ZNS (Lai et al. 2009, Hughes et al. 2010, Lalic et al. 2011, Bien et al. 2012).

Klinisch-neuroradiologische Syndrome

Antikörper-definierte Erkrankungen der grauen ZNS-Substanz weisen nach gegenwärtigem Kenntnisstand typischeklinisch-radiologische Bilder auf. Dabei bestehen zwar charakteristische, aber keineswegs exklusiveÜberschneidungen mit bestimmten Autoantikörpern. Die meisten publizierten Informationen stammen auswissenschaftlich aktiven Antikörperlabors, deren Material auf einem nicht dokumentierbaren Selektionsprozess durcheinsendende Kliniker beruht. Man darf daher annehmen, dass in diesen Serien „klassische“ Syndromeüberrepräsentiert sind.

Außer typischen klinischen Bildern gibt es noch weitere Hinweise auf die immunvermittelte Genese von Erkrankungender grauen ZNS-Substanz (Zuliani et al. 2012):

(sub-)akute (< 12 Wochen) klinische Evolutionfokale hyperintense MRT-FLAIR/T2-Läsionen oder fokaler FDG-PET-Hypermetabolismus oder fokale SPECT-Hyperperfusion, die als am ehesten entzündlich eingeschätzt werdenim Liquor erhöhte Zellzahl oder oligoklonale Bandenhistopathologische Diagnose einer Enzephalitis

Autoantikörper

Die heute akzeptierten Antikörper werden unterteilt in solche gegen Antigene im Innern hirneigener Zellen(onkoneurale Antikörper und Antikörper gegen Glutamatdekarboxylase [GAD]) einerseits sowie die erst kürzlichentdeckten Antikörper gegen Antigene auf neuralen Oberflächen (Rezeptoren, Kanäle oder assoziierte Proteine)andererseits (Graus et al. 2010b). Eine Übersicht gibt ▶ Abb. 32.1.

Abb. 32.1 Systematische Übersicht über heute akzeptierte Autoantikörper.

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In den meisten Fällen ist eine Serum-Antikörperuntersuchung ausreichend. In einzelnen Fällen – etwa bei Anti-N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptor-(NMDAR-)Enzephalitis – mit peripher niedriger Antikörpermenge, aber intrathekalerSynthese können Antikörper auch nur im Liquor nachweisbar sein (Prüss et al. 2010).

Allgemein akzeptierte Autoantikörper. Details zu den einzelnen Antikörpern zeigt ▶ Tab. 32.1.

Nicht allgemein akzeptierte oder in ihrer Spezifi tät begrenzte Autoantikörper. Dies sind solche gegen α-Enolase,gegen die isolierte, mittels Immunoblot getestete NMDAR-Untereinheit GluR-ε2 (NR2B) oder gegen Basalganglien.Die mit Immunoassays nachzuweisenden Antikörper gegen die Schilddrüsen-Antigene Thyreoidea-Peroxidase (TPO-Antikörper oder mikrosomale Antikörper, MAK) und Thyreoglobulin (Tg-Antikörper oder TAK) sind nicht spezifisch fürimmunvermittelte ZNS-Erkrankungen, denn sie kommen auch bei nicht neurologischen Erkrankungen – insbesondereder Hashimoto-Thyreoiditis – und bei > 10 % gesunder Menschen vor (Hollowell et al. 2002, Zöphel et al. 2003). Siedefinieren aber bei Vorliegen einer Reihe klinischer Kriterien und bei Ausschluss der oben aufgeführten Antikörper einpotenzielles Steroid-responsives Syndrom, die Hashimoto-Enzephalopathie (s. u.).

Antikörper-Negativität. Bei fehlendem definitivem Antikörpernachweis ist die Prognose nicht abschätzbar. Dennochkann verdachtsweise eine syndromal begründete Diagnose einer immunvermittelten Erkrankung und die Indikation zueiner Immuntherapie gestellt werden.

Klinische Bilder bei immunvermitte lten Erkrankungen

Limbische Enzephalitis

Dies ist ein klinisch-pathologisch/klinisch-neuroradiologisch definiertes Syndrom mit mediotemporalen Symptomenund entzündlichen Läsionen; zu den Diagnosekriterien siehe ▶ Tab. 32.2. Meist kommt die limbische Enzephalitis beiErwachsenen vor, sie wurde aber auch bei Kindern und Jugendlichen beschrieben (Haberlandt et al. 2011). Eineweitgehende oder vollständige Erholung ist wahrscheinlicher bei assoziierten Antikörpern gegen Oberflächenproteine(wie Kaliumkanalkomplex, NMDA-Rezeptor) als bei Antikörpernegativität (Graus et al. 2008) oder bei Antikörpern gegenintrazelluläre Antigene (Malter et al. 2010).

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Faziobrachiale dystone Anfälle

Dabei handelt es sich um < 3 Sekunden dauernde Ereignisse mit Grimassieren und Dystonie des ipsilateralenArmes, zum Teil auch des ipsilateralen Beines. Der einzelne Anfall ist einseitig, aber es können seitenwechselndeAnfälle auftreten. Faziobrachiale dystone Anfälle treten 6–360 Mal pro Tag auf. Iktuale EEGs können rhythmischekontralateral-frontotemporale Spikes zeigen. Die Patienten haben hohe VGKC-Komplex-Antikörper-Titer, dasspezifische Antigen war in 90 % der Fälle LGI1. Unbehandelt gehen faziobrachiale dystone Anfälle in fast allen Fällenin eine limbische Enzephalitis mit kognitiven Beeinträchtigungen über.

Immunvermitte lte Enzephalopathie

Formelle Kriterien für eine Enzephalopathie sind in ▶ Tab. 32.3 genannt. Zwei spezielle Konstellationen sindbesonders erwähnenswert:

Anti-NMDAR-Enzephalitis. Betroffen sind überwiegend Mädchen oder junge Frauen. Initial stehen psychiatrischeStörungen bis hin zu Psychosen, kognitive Beeinträchtigungen oder Anfälle im Vordergrund. Binnen Tagen geht dieKrankheit über in Symptome wie Bewusstseinsstörung, abnorme Bewegungen, Mutismus, Hypoventilation undautonome Dysregulation mit Intensivpflichtigkeit. Bis zu 60 % der Patientinnen haben ein ovarielles Teratom; Kinder,Männer und bei ältere Patienten haben selten Tumoren (Irani et al. 2010, Dalmau et al. 2011) Das MRT ist häufig nichtinformativ. Eine in den ersten Tagen bestehende Pleozytose mit nachfolgender Normalisierung der Zellzahl undEntwicklung oligoklonaler Banden wurden beschrieben (Irani et al. 2010). Etwa 75 % der Patienten erholen sichweitgehend oder vollständig, oft nach monatelangen Aufenthalten auf Intensivstationen (Dalmau et al. 2011).

SREAT/Hashimoto-Enzephalopathie. Die SREAT manifestiert sich klinisch entweder mit Schlaganfall-ähnlicheinsetzenden fokalen, zum Teil multiplen Ausfällen (ca. 10–30 % der Fälle) oder aber als schleichend progredienteEnzephalopathie (bis hin zum Koma) mit zunehmenden epileptischen Anfällen oder einem Status epilepticus (ca. 70–90 % der Fälle) (Kothbauer-Margreiter et al. 1996, Chong et al. 2003, Chaudhuri u. Behan 2003). Die Diagnose„SREAT“ erfordert den Beleg einer Besserung auf Steroide (▶ Tab. 32.4) (Schäuble et al. 2003, Castillo et al. 2006).

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Progrediente Enzephalomyelitis mit Rigidität und Myoklonien (PERM)

Kernsymptome sind Muskelsteifigkeit und Spasmen. Das volle klinische Spektrum wird soeben exploriert (Mas et al.2010). Es wird auf das Kapitel „Stiff-Man-Syndrom“ hingewiesen.

Andere

Ebenfalls autoimmunvermittelt können auftreten: das Opsoklonus-Myoklonus-Syndrom, die progredienteKleinhirnatrophie mit Ataxie, die Hirnstammenzephalitis, die chronische (Temporallappen-)Epilepsie, das Morvan-Syndrom (Schlafstörung, Psychose und periphere Nervenhyperexzitabilität mit Neuromyotonie und Schmerzen) sowie„Chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids“ (CLIPPERS)(Pittock et al. 2010).

Diagnos tis ches Vorgehen

Die in ▶ Abb. 32.2 gegebenen Empfehlungen sollen eine Balance zwischen Über- und Unterdiagnostik halten. Ihnenzufolge kann auch bei negativem MRT oder normalen Liquor-Standardparametern eine solche Erkrankungdiagnostiziert werden. Andererseits reicht ein isolierter Antikörperbefund nicht zu einer solchen Diagnose aus.

Abb. 32.2 Vorgeschlagener Algorithmus für die diagnostische Aufarbeitung mutmaßlich Antikörper-assoziierterErkrankungen.

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Diffe renzialdiagnostische Aufarbeitung:

Liquoruntersuchung zum Ausschluss einer infektiösen EnzephalitisHirn-MRT (später auch als Verlaufsparameter)

Bei Vorliegen der klinischen Voraussetzungen gemäß ▶ Abb. 32.2:

Antikörperdiagnostik im Serum (idealerweise auch im Liquor) hinsichtlich der in ▶ Abb. 32.2 genannten AntikörperTumorsuche (s. Kap. „Paraneoplastische Syndrome")Untersuchungen zur Dokumentation der Defizite des Patienten vor Therapiebeginn:

neurologische Untersuchung und psychopathologische ExplorationEigen-/Fremdanamnese zur Ermittlung der Anfallsfrequenz, idealerweise ergänzt durch Langzeit-EEGneuropsychologische Untersuchung (mindestens Bedside-Test)

Sollte sich trotz klinischer Annahme einer immunvermittelten Erkrankung der grauen ZNS-Substanz weder einAntikörper noch ein Tumor finden lassen, so bleiben als weitere diagnostische Möglichkeiten:

a. Hirnbiopsie, um eine entzündliche Genese zu belegenb. erneute Antikörper-Testung (vor allem bei innerhalb der ersten Krankheitstage gewonnenem ersten

Untersuchungsmaterial) und Tumorsuche im Intervallc. Tumorsuche auch bei nicht klassischem Syndromd. Serum- und Liquoraufbewahrung bei –20 ° C, um in der Zukunft auf dann neu entdeckte Antikörper testen zu

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können (Prüss et al. 2010).

Rasmussen-Enzephalitis

Die Rasmussen-Enzephalitis ist eine durch zytotoxische, gegen Neurone und Astrozyten gerichtete T-Lymphozytenvermittelte Erkrankung (Bien et al. 2002a, Bauer et al. 2007), die fast immer nur eine Großhirnhemisphäre betrifft unddiese in einem Monate bis Jahre dauernden Prozess in individuell unterschiedlichem Umfang zerstört. Die T-Zellensind oligoklonalen Ursprungs, der sich sowohl im Blut wie im Gehirn belegen lässt (Schwab et al. 2009).Pharmakoresistente Anfälle, namentlich die Epilepsia partialis continua, sind typisch (Bien et al. 2002b). 85 % derBetroffenen erkranken, bevor sie 10 Jahre alt sind (Oguni et al. 1992).

Diagnostisches Vorgehen

Die Diagnose Rasmussen-Enzephalitis wird im Sinne von ▶ Abb. 32.3 gestellt (Bien et al. 2005).

Abb. 32.3 Diagnose-Flussdiagramm für die Rasmussen-Enzephalitis.

Notw endige Untersuchungen:

neurologischer Status, vorzugsweise unter Verwendung einer quantitativen Motorikskala zur Dokumentation derProgredienz, z. B. Motricity Index (Demeurisse et al. 1980)

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neuropsychologische Verlaufsdokumentation, namentlich der sprachlichen Funktionen bei Befall der dominantenHemisphäreHirn-MRT zu diagnostischen Zwecken, später zur Dokumentation der Progredienz der Hemiatrophia cerebri imAbstand von 2–3 Monaten zu Erkrankungsbeginn, danach in 6–12-monatigen Abständen (Bien et al. 2004)EEG-Diagnostik, ggf. Langzeit-Video-EEG-Monitoring

Im Einzelfall erforderliche Untersuchungen:

Blut-/Liquoruntersuchungen zum Ausschluss von Differenzialdiagnosen (ausführliche Liste bei Bien et al. 2005)sowie bei Immunsuppression zum Therapiemonitoring (in Abhängigkeit vom verwendeten Regime)offene Hirnbiopsie bei frühen Verdachtsfällen, die die nicht invasiven Diagnosekriterien (noch) nicht erfüllen (▶Abb. 32.3)Wada-Test vor Indikationsstellung einer Hemisphärektomie

Neurosarkoidose

Die Sarkoidose ist definiert als multisystemische Granulomatose unbekannter Ätiologie, die vor allem jungeErwachsene befällt. Die charakteristische Histologie ist durch nicht verkäsende epitheloidzellige Granulomegekennzeichnet. Die Prävalenz klinisch manifester Fälle beträgt 5–20 pro 100.000, diejenige autoptisch verifizierterFälle 35 pro 100.000. Hauptmanifestationsorte sind die Lymphknoten der Lungenhili, das Lungenparenchym, die Hautund die Augen. Ein Befall des Nervensystems (Neurosarkoidose) findet sich klinisch manifest in 5 % (2–16 %) undautoptisch in bis zu 27 % der Fälle. Dies ist eher im frühen Verlauf einer systemischen Sarkoidose und eher beijüngeren Patienten (30–40-jährig) der Fall. Der Befall des Nervensystems stellt bei ca. 50 % die erste Manifestationder Sarkoidose überhaupt dar, bei Hirnnervenbefall sogar in 85 %. Bei über 90 % der Patienten mit Neurosarkoidosefinden sich auch andere Systemmanifestationen, Hiluslymphome bei über 80 % und Augenbefall (Uveitis,Keratokonjunktivitis) bei ca. 50 %.

Klinisches Bild

Am häufigsten ist ein Hirnnervenausfall (50–70 %), typischerweise multiple Hirnnerven betreffend (über 50 %) und oftrezidivierend. Zweithäufigste Manifestation ist eine aseptische Meningitis (18–26 %) vor allem der basalen Meningen,aber evtl. auch des Ependyms mit Kopfschmerzen, Erbrechen, Meningismus und Papillenödem. DritthäufigsteManifestation ist ein Hydrozephalus (9–17 %), entweder obstruktiv bei Granulomen im Bereich des III. oder IV.Ventrikels oder kommunizierend bei entzündlichem Verschluss der Pacchionischen Granulationen. Besonders häufigwerden Hypothalamus und Hypophyse (15–26 %) befallen, mit Diabetes insipidus, bulimischem Verhalten undHypersomnie. Zerebrale, subdurale und meningeale (en plaque) Massenläsionen können auch zu epileptischenAnfällen führen (ca. 20 %). Eine Myelopathie infolge komprimierender extramedullärer oder auch intramedullärerGranulome ist in 6–10 % zu beobachten, eine periphere Neuropathie (vor allem Typ Mononeuritis multiplex) in 4–14 %und eine Myopathie in 7–12 % (Stern 2004).

Der klinische Verlauf ist im Einzelfall nicht vorhersehbar, in zwei Drittel der Fälle ist er monophasisch, in einem Drittelrezidivierend. Die Prognose ist gut bei Hirnnervenläsionen, eher schlecht bei Hydrozephalus und zerebralenMassenläsionen.

Diagnostisches Vorgehen

Die Kernspintomografie hat die Diagnose des ZNS-Befalls wesentlich erleichtert. Der typische Befund ist eine knotigeoder auch flächige Verdickung der Meningen, speziell an der Schädelbasis mit starker Kontrastmittelanreicherung(Smith et al. 2004). Der Kveim-Test wäre zwar sensitiv und spezifisch, leider ist aber zuverlässiges Antigenmaterialkaum erhältlich. Die Gallium-Szintigrafie und die Bestimmung des Angiotensin-Konversions-Enzyms haben eine sehrgeringe Spezifität (Nowak u. Widenka 2001).

Je nach kernspintomografischem Befund ist die Diffe renzialdiagnose sehr breit:

bei parenchymatösen Massenläsionen: Lymphom, Gliom, Meningeom, Metastase, Tuberkulosebei vorwiegend periventrikulären herdförmigen Läsionen auch Multiple Sklerosebei vorwiegend menigealen Läsionen: bakterielle, mykotische oder tuberkulöse Infektionen, leukämische oderkarzinomatöse Infiltrationen

Notw endige Untersuchungen:

je nach klinischer Symptomatik: MRT von Kopf und/oder Rückenmarkzur Sicherung der Diagnose Sarkoidose: Suche nach Befall weiterer Systeme:

Thorax- und Abdomen-CTaugenärztliche UntersuchungUntersuchung von Haut und Lymphknotenstationen und ggf. Biopsie (vor allem Hiluslymphknoten)je nach Klinik: Muskelbiopsie oder Leberbiopsie

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LungenfunktionstestLiquoranalyse inklusive Bakteriologie und Zytologie (zum Ausschluss infektiöser oder neoplastischerDifferenzialdiagnosen)

Im Einzelfall erforderliche Untersuchungen:

bei isoliertem ZNS-Befall (klinisch und bildgebend) – wenn immer möglich – meningeale und/oder zerebraleBiopsie je nach MRT-Befund

Therapie

Autoantikörper-definierte Erkrankungen

Bei hinreichendem Verdacht sollte eine Immuntherapie schon vor dem Eintreffen des Antikörperbefundes begonnenwerden (Darnell u. Posner 2005). Details zu den Therapieverfahren finden sich in ▶ Tab. 32.5.

Im Weiteren sollte die Behandlung an den im Zuge der diagnostischen Aufarbeitung gefundenen Antikörpernausgerichtet werden.

Paraneoplastische Syndrome (mit oder ohne onkoneurale Antikörper)

Hier wird auf das Kapitel „Paraneoplastische neurologische Syndrome“ verwiesen.

GAD-Antikörper

Eine anhaltende Remission ist bei diesen Erkrankungen selten zu erzielen. Eine Hochdosis-i. v.-Immunglobulin-(IVIG-)Therapie ist wirksam beim Stiff-Man-Syndrom (Dalakas et al. 2001). Positive Fallberichte bei limbischer Enzephalitisliegen für die Plasmapherese vor (Mata et al. 2008, Mazzi et al. 2008). Die Immunadsorption ist eine – oft wirksamereund/oder verträgliche – Alternative zur Plasmapherese (Rosenow et al. 1993, Klingel et al. 2009).

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VGKC-Komplex-Antikörper (LGI1-, CASPR2-Antikörper)

Eine frühzeitige Immuntherapie mit Steroiden, eventuell ergänzt durch i. v. Immunglobuline (IVIG) oderPlasmapherese/Immunadsorption beschleunigt den Heilungsverlauf vermutlich und verbessert möglicherweise auchdas Therapieergebnis. Der Therapieerfolg korreliert mit dem Absinken der Serum-Antikörperkonzentrationen (Vincentet al. 2004). Die Steroidtherapie bei LGI1-Antikörper-assoziierten faziobrachialen dystonen Anfällen verhindertmöglicherweise das Übertreten in eine limbische Enzephalitis (Irani et al. 2011). Nach Abklingen einer mit VGKC-Komplex-Antikörpern verbundenen Erkrankung können angesichts des fast immer monophasischenKrankheitsverlaufs zur symptomatischen Behandlung eingeführte Antikonvulsiva abdosiert werden.

NMDAR-Antikörper

Die Resektion eines eventuell vorhandenen Teratoms ist vordringlich. Ein früher Immuntherapiebeginn (≤ 40 Tage) istmit einem besseren Therapieergebnis assoziiert als ein später (> 40 Tage nach Krankheitsbeginn), wobei dieKombination von Steroiden mit mindestens einer weiteren Immuntherapie vorteilhaft ist (Irani et al. 2010). Dalmauberichtet über die Anwendung von Kortikosteroiden, IVIG oder Plasmapherese als First-Line-Therapien und dieZufügung von Cyclophosphamid und/oder Rituximab als intensivierter Behandlung, die vor allem bei verzögertemTherapiebeginn und Abwesenheit eines Tumors benötigt würde (Dalmau et al. 2011). Noch ist unklar, ob z. B.Azathioprin Rezidive verhindern kann.

AMPAR- und GABABR-Antikörper

Besserungen unter Immuntherapien wurden für beide Antikörper-definierten Erkrankungen unter Steroiden, zum Teilkombiniert mit IVIG, Plasmapherese oder Mycophenolatmofetil, beschrieben (Lai et al. 2009, Bataller et al. 2010,Graus et al. 2010a, Lancaster et al. 2010). Durch Azathioprin konnten AMPAR-Antikörper-assoziierte Rezidive offenbarverhindert werden (Lai et al. 2009).

Antikörper gegen den metabotropen Glutamatrezeptor

Antikörper gegen die Untereinheiten 1 und 5 wurden - meist paraneoplastisch - bei Patienten mit zerebellärer Ataxieoder limbischer Enzephalitis mit prädominanten Gedächtnisstörungen („Ophelia-Syndrom“) gefunden (Lancaster etal., 2011 mit weiteren Referenzen).

SREAT

Medikamente der ersten Wahl bei der SREAT sind Steroide, unter denen eine ausgezeichnete, oft innerhalb von Tageneinsetzende Wirkung beobachtet wird. Allerdings können auch bis zu 6 Wochen vergehen, ehe die Besserung eintritt(Kothbauer-Margreiter et al. 1996). Ein Therapie-Algorithmus ist in ▶ Abb. 32.4 dargestellt. Epileptische Anfälleerfordern eine antiepileptische Therapie, die nach Abheilen der Erkrankung und Normalisierung des EEG wiederausgeschlichen wird. Eine zweite Episode wird wie eine erste behandelt, möglicherweise mit noch langsameremAusschleichen der Steroide.

Abb. 32.4 Therapie-Algorithmus für die Steroid-responsive Enzephalopathie mit assoziierter Autoimmunthyroiditis(SREAT).

Bei weiteren Episoden oder einem wiederholten Aufflammen der Symptome nach Unterschreiten einer gewissenSteroiddosis sollten zusätzliche Steroid-sparende Immunsuppressiva zum Einsatz kommen. Einzelfallberichte/Mini-

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Serien berichten über gute Effekte von Azathioprin, Methotrexat, Ciclosporin A, Hydroxychloroquin undMycophenolatmofetil. Pulstherapien mit intravenösen Immunoglobulinen und Cyclophyosphamid sowiePlasmapheresen wurden ebenfalls erfolgreich eingesetzt. Alle diese Therapien werden aber als zweite Wahlgegenüber Steroiden angesehen.

Antikörper-negative Syndrome

Bei der Diagnose CLIPPERS ist ein gutes Ansprechen auf Steroide, zum Teil ergänzt durch Immunsuppressiva(Dosierungen etwa wie in ▶ Tab. 32.5) beschrieben worden (Pittock et al. 2010, Gabilondo et al. 2011). Auch beianderen, mutmaßlich immunologisch verursachten Erkrankungen ohne Nachweis von Antikörpern oder einerentzündlichen Neuropathologie ist es vertretbar, für eine Zeitspanne von etwa 3 Monaten zur Besserung vordefinierterParameter z. B. eine Steroidtherapie durchzuführen. Wenn nach Ablauf dieser Zeit die angestrebte Besserungeingetreten ist, kann die Behandlung noch eine Zeitlang zur Stabilisierung fortgeführt werden. Andernfalls sollte dieImmuntherapie nur in begründeten Einzelfällen weitergeführt oder umgestellt werden.

Rasmussen-Enzephalitis

Die Hemisphärektomie in einer ihrer modernen Varianten ist hocheffektiv zur Beseitigung der pharmakoresistentenAnfälle bei Rasmussen-Enzephalitis (Bien u. Schramm 2009). Kein anderes Verfahren ist vergleichbar wirksam. EineLangzeitimmuntherapie kann den Gewebs- und Funktionsverlust verlangsamen oder stoppen, offenbar aber nicht dieAnfälle kontrollieren (Bien et al. 2004). Eine „erfolgreiche“ Immuntherapie bei Patienten mit noch erhaltener Funktionder betroffenen Hemisphäre, aber belastender Epilepsie kann zu einem Pyrrhussieg führen: Man bremst denFunktionsverlust, nicht aber die Epilepsie, sodass die Betroffenen nicht ohne Funktionsbeeinträchtigunghemisphärektomiert, aber auch nicht auf konservativem Wege anfallsfrei werden können (Bien u. Schramm 2009).

Für das therapeutische Vorgehen siehe das Flussdiagramm in ▶ Abb. 32.5 (Bien et al. 2005).

Abb. 32.5 Therapeutisches Vorgehen bei Rasmussen-Enzephalitis.

Pharmakotherapie

Die folgenden Immuntherapien werden vorgeschlagen, um die Hemisphärenzerstörung aufzuhalten (Granata et al.2003, Bien u. Schramm 2009):

Tacrolimus (Bien et al. 2004)i. v. Immunglobuline (Hart et al. 1994)orale Langzeitsteroide (Bahi-Buisson et al. 2007)Plasmapherese/Immunadsorption (Antozzi et al. 1998)

Für Details siehe ▶ Tab. 32.5.

Weitere, spezielle Therapieformen

Bei sehr umschriebener Epilepsia partialis continua kommt eine Botulinum-Toxin-Behandlung in Betracht (Lozsadi et

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al. 2004, Browner et al. 2006). Wenn eine Hemisphärektomie nicht in Frage kommt, kann in Einzelfällen dieVagusnervstimulation die Anfallssituation bessern (Grujic et al. 2011).

Neurosarkoidose

Angesichts der anerkannten Morbidität und Mortalität der Neurosarkoidose empfehlen die meisten Autoren eine früheund aggressive Therapie. Aber es gibt zurzeit keine kontrollierte Studien als Grundlage von Therapieleitlinien (Hoitsmaet al. 2004).

Pharmakotherapie

Als Therapeutikum erster Wahl gelten orale Langzeit-Kortikosteroide in einer initialen Dosis von 1 mg/kg KG und Tagp. o. (▶ Tab. 32.5). In schweren Fällen können i. v. Steroide auch zu Beginn hochdosiert (Stoßtherapie) appliziertwerden. Bei ungenügender Wirkung oder raschem Rezidiv bei Dosisreduktion bzw. hoher notwendigerErhaltungsdosis werden verschiedene zytotoxische Immunsuppressiva empfohlen (Methotrexat, Azathioprin,Ciclosporin, Cyclophosphamid). Die größten Erfahrungen bestehen mit Methotrexat und Azathioprin. Einzelfällewurden auch erfolgreich mit Mycophenolatmofetil, Hydrochloroquin, TNF-α-Blockern (Infliximab) und monoklonalemAnti-CD20-Antikörpern (Rituximab) behandelt. Eine Langzeitbeobachtung legt nahe, dass bei schwerenneurologischen Symptomen der frühe Einsatz von Immunsuppressiva die Prognose verbessert (Scott et al. 2007).

Weitere, spezielle Therapieformen

Bei gegenüber den oben erwähnten immunsuppressiven Therapien therapieresistenten Einzelfällen oder beiintolerablen Nebenwirkungen wurde ein Entzündungsrückgang unter Strahlentherapie beobachtet (Menninger et al.2003). Hierbei kommt, je nach Entzündungslokalisation, sowohl die stereotaktische lokale Radiochirurgie(Sundaresan u. Jayamohan 2008) wie auch eine Low-Dose-Ganzhirnbestrahlung mit 20–25 Gy zur Anwendung (Brunset al. 2004). Bei Hydrozephalus ist die Shuntdrainage angezeigt. Zur Beurteilung der Therapieeffizienz dienen dieKlinik, das MRT und der Liquorbefund.

Versorgungskoordination

Autoantikörper-definierte Erkrankungen

Wegen der Schwere der Symptomatik und des differenzialdiagnostischen Aufwands ist mindestens initial bei allenhier abgehandelten Erkrankungen eine stationäre Untersuchung und Behandlungseinleitung erforderlich.

Rasmussen-Enzephalitis

Die initiale Diagnostik bedarf der Ausstattung eines stationären spezialisierten Settings. Für Verlaufsuntersuchungengilt dies, wenn die nachfolgenden Untersuchungen komplexere Untersuchungsprogramme erfordern oder aufgrundeiner hohen Anfallsfrequenz ein ambulantes Management nicht möglich ist.

Neurosarkoidose

Wegen der oft unspezifischen Klinik, der Schwere der Symptome und des differenzialdiagnostischen Aufwands, der –wenn immer möglich – eine Biopsie einschließen sollte, ist mindestens initial eine stationäre Untersuchung undBehandlungseinleitung erforderlich.

Redaktionskomitee

PD Dr. Stephan Rüegg, Abteilung für Klinische Neurophysiologie, Neurologische Klinik, Universitätsspital BaselUniv.-Prof. Dr. Erich Schmutzhard, Medizinische Universitätsklinik für Neurologie, InnsbruckProf. Dr. Matthias Sturzenegger, Inselspital, Neurologische Klinik, Universitätsspital Bern

Federführend: Prof. Dr. Christian Bien, Epilepsie-Zentrum Bielefeld-Bethel, Krankenhaus Mara, Maraweg 21, 33617BielefeldE-Mail: christian.bien@mara.de

Entw icklungsstufe der Leitl inie: S1

Interessenkonflikte

Es bestehen keine für einzelne Mitglieder der Autorengruppe oder die ganze Leitliniengruppe bedeutsameInteressenkonflikte.

Finanzierung der Leitlinie

keine

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Methodik der Leitlinienentwicklung

Zusammensetzung der Leitl iniengruppe, Beteiligung von Interessengruppen

s. Redaktionskomitee

Recherche und Auswahl der wissenschaftl ichen Belege

Es lagen keine bestehenden Leitlinien oder andere wichtige Quellen mit Leitliniencharakter (z.B. internationaleKonsensusstatements, IQWiG-Berichte) vor, ebensowenig wurden andere Quellen systematisch aufbereiteter Evidenz(Systematic Reviews, Metaanalysen, HTA-Berichte) empfohlen.

Verfahren zur Konsensfindung

Die Autoren haben sich überwiegend durch E-Mail-Korrespondenz während aller Schritte der LL-Erstellungverständigt. Hinzu kamen direkte persönliche Besprechungen nach Bedarfslage.

Literatur

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