Impfung eine neue Strategie zur Bekämpfung der ... · Impfung –eine neue Strategie zur...
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Impfung
– eine neue Strategie zur
Bekämpfung der
antimikrobiellen Resistenz (?)
Prof. Dr. med. Isabelle Bekeredjian-Ding
Abteilungsleiterin Mikrobiologie
Paul-Ehrlich-Institut
Österreichische Ärztekammer „Giftiger Dienstag“
Wien, den 31. 10. 2017
© Bekeredjian-Ding, PEI
Tissue
Engineering-
Arzneimittel
somatische
Zelltherapeutika/
Gentherapeutika
Human- und Veterinär-Impfstoffe
Blutprodukte(Blutstammzell-
transplantation,
transfusionsmed.
Produkte)
Rek.Gerinnungs-
faktoren/
Plasmaprodukte
klassische
Gewebe-
zubereitungen
Abstammung von
und Herstellung mit
Hilfe von Zellen oder
Lebewesen
Abstammung von
und Herstellung mit
Hilfe von Mikro-
organismen oder
Viren
Gentherapeutika:
DNA und Vektoren
Arzneimittel enthält
Zellen
oder
wird ausgehend von
lebendem Gewebe
hergestellt
monoklonale
Antikörper,
Sera, IVIGs
ImpfstoffeSeren
Biologische Arzneimittel
Allergene
(Testallergene,
Therapieallergene)
Pneumokokkenimpfung
Eine Erfolgsstory für die
Antibiotikaresistenz!
© Bekeredjian-Ding, PEI
© Bekeredjian-Ding, PEI
Kinder & Ältere
Post-Influenza Pneumonie
© Bekeredjian-Ding, PEI
*Pneumococcal polysaccharide vaccine; ** Pneumococcal polysaccharide conjugate vaccine; A Vaccine is no longer marketed in Germany1 CRM197 is a non-toxic mutant of diphtheria toxin2 TT = Tetanustoxoid; DT = Diphtheriatoxoid; D = Protein D, 42 kD lipoprotein from H. Influenzae3 Aluminumphosphate
All vaccines shown in the above table are distributed by Marketing authorization holders as wells as Parallel traders. For more information see
http://www.pei.de/EN/information/license-applicants/marketing-authorisation-human-use/procedures/parallel-importing/parallel-importing-node.html
Zugelassene Pneumokokkenimpfstoffe in der EU
Name MAH License Seroptypes / AG
content
Carrier Adjuvant Therapeutic
indications
Pneumovax
23*
SPMSD 3/2001 1,2,3,4,5,6B,7F,8,9N, 9V,
10A, 11A,12F, 14 15B,
17F,18C19F,19A, 20,
22F,23F, 33F (25 µg PS)
---- ---- ≥2y: Disease caused
by serotypes
Prevenar**A Pfizer 2/2001 6B (4µg PS);
4, 9V,14, 18C,19F, 23F (2
µg PS)
CRM1971 ALPO43
500µg/dose
2mo - 5y: Disease
caused by serotypes
incl. AOM, sepsis,
meningitis, pneu-
monia, bacteriaemia,
Prevenar 13** Pfizer 12/2009 6B (4,4 µg PS);
1,3,4,5,6A,7F,9V,14,
18C,19F,19A, 23F (2,2 µg
PS)
CRM197 ALPO4
125µg/dose
6w–17y: ID, AOM
Pneumonia;
≥18 y & Elderly:
ID, Pneumonia
Synflorix** GSK 3/2009 1, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 23F
(1µg PS);
4, 18C, 19F (3µg PS)
TT2
DT
D
ALPO4
500µg/dose
6w–17y: ID, AOM,
Pneumonia
23 Serotypen
7 Serotypen
13 Serotypen
10 Serotypen
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Kinder <5 Jahre:
non-PCV Serotypen
Alter (>65 Jahre)
Meningitis
Unempfindlichkeit
gg. Penicillin
Risikofaktoren für Sterblichkeit
Navarro-Torné et al. EID 2015
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Prävalenz der Serotypen nach Einführung der Impfung
Van der Linden et al. PloS ONE 2015
NRZ Aachen
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Prävalenz der AB-Resistenz
nach Einführung PCV Impfung
Imöhl et al. IJMM 2015 (NRZ Aachen)
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Prävalenz der AB-Resistenz
nach Einführung PCV Impfung
Imöhl et al. IJMM 2015 (NRZ Aachen)
Penicillin resistent
Makrolid resistent
B-Streptokokkenimpfung
Antibiotic Stewardship in der
Schwangerschaft?
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Bekeredjian-Ding /AL1
Ziel: Protektion von Mutter und
Neugeborenem
Kokonstrategie im Rahmen von
Lieferengpässen
Pertussis
Respiratory syncytial virus
Group B-Streptococci
Zikavirus?
Indikationsimpfungen in der Schwangerschaft
Bekeredjian-Ding /AL1
B-Streptokokkeninfektionen in der Schwangerschaft
und bei Neugeborenen
Schrag et al. Vaccine 2015
• Verfrühte Wehentätigkeit und
Blasenruptur
• Chorioamnionitis
• Fetale und
Neugeborneneninfektionen
einschließlich Sepsis
• postpartum Endometritis
• postpartum Sepsis
• Postpartum Wundinfektionen
• Harnwegsinfektionen
• Endokarditis
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Antibiotika (Tetrazyklin)-Resistenz führt weltweit zur
Selektion von B-Streptokokken Stämmen
Da Cunha et al. Nat Comm 2015
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Antibiotikaresistenz bei B-Streptokokken
Bekeredjian-Ding /AL1
GBS Impfung
Seib et al. Clin Microbiol Infect 2012; 18 (Suppl. 5): 109–116
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Impfung von Schwangeren
Sobanjo-Ter Meulen et al. Vaccine 2015
Einsparung der intrapartum Antibiotikaprophylaxe (IAP)?
Vermeidung der Selektion durch IAP (Relevanz?)
MRE-besiedelte Mütter: jede Selektion durch Antibiotika muss
vermieden werden!
Neue und alte Indikationen
Antibiotikaresistenz bei spezifischen
Infektionserkrankungen & One Health
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(Multi-)resistente Problemkeime
MDR Erreger Quelle Alternative Therapien
Fakultativ pathogene
Kommensale
(MRSA, VRE, MRGN)
Import, AB-Therapie,
Transmission im
Krankenhaus, Tiere
Phagen, Impfung
mAb prophylaktisch
und therapeutisch
C. difficile AB-Therapie? Stuhltransplantation,
synthetische
Mikrobiome, mAb
Impfung
Enteritiserreger
(z.B. EHEC,
Salmonellen,
Campylobacter)
Tiere (Zoonosen)
Import
Phagen
Impfung
(Tier? / Mensch?)
XDR-Tuberkulose Import Impfung?
Immunstimulantien?
Geschlechtserkran-
kungen (Gonorrhö)
Import Impfung?
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Aktivimmunisierung
Vakzinantigene: Oberflächenstrukturen, z.B. Kapselantigene,
Lipopolysaccharide und Glykoproteine
Potentielle Zielantigene: Resistenz-vermittelnde Strukturen?
Stamm-spezifische Konzepte?
Ganzkeimvakzine?
Passivimmunisierung
Schutz durch Antikörpergabe
Therapeutische Antikörper
Targeting der Erreger bzw. Virulenzfaktoren mit/ohne
Antibiotikum
In Kombinationstherapie oder kovalent gebunden
Impfstoffprophylaxe als Alternative zu Antiinfektiva
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Impfung gegen MRE?
Die ultima ratio?
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Schutzmaßnahmen bei Krankenhauserregern
Infektionen
Ausbrüche
Dauerhafte Kolonisation
Risikopatienten für Krankenhausinfektionen
Zeit bis notwendige
Handlung
Tage
Wochen
- Monate
Stunden
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Besonderheiten
Konventioneller Impfstoff
Säuglinge/Kinder
Kein vorheriger Kontakt:
Priming einer nicht existenten
Immunantwort
Epidemiologie bekannt und
kalkulierbar
Impfkalender
Neue Impfstoffindikation
Ältere Patienten mit
chronischen Grundleiden
Dauerhafte Exposition durch
Kolonisation: Präformierte
Immunantwort
Epidemiologie und Zeitpunkt
nicht vorhersagbar
Impfung on-demand?
Indikationsimpfung bei
Risikopatienten?
Impfkonzepte gegen nosokomiale Erreger
Toxinneutralisation versus
Dekolonisiation
- lessons learned -
© Bekeredjian-Ding, PEI
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Gram positive Erreger
Staphylococcus aureus
(MRSA)
Kolonisation von
Haut/Schleimhaut
Enterokokken (VRE)
Darmflora
Staphylococcus
epidermidis (MRSE)
Hautkommensale
C. difficile
Gram negative Erreger
Acinetobacter baumanii
Hautkommensale
Klebsiella spp.
Darmflora
Pseudomonas aeruginosa
Kolonisation von Wunden,
Respirations- und GI-Trakt
Enterobacter spp.
Darmflora
Wachstum in Infusionlösungen
Krankenhausinfektionen & Ausbrüche
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Osteomyelitis
Harnwegsinfektion
toxic shock
syndrome
Staphylococcal
scalded skin syndrome
Erysipel
Pneumonie Endocarditis
Eiter, Karbunkel,
FurunculoseSinusitis
ArthritisEnteritis
Sepsis
Impetigo
Implantat -
infektionen
Staphylococcus aureusnasale
Kolonisation
(20-60% der
Erwachsenen)
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Impfziele und Vakzinantigene
1. Verbesserung der Opsonophagozytose:
Kapselpolysaccharide, Adhesionsfaktoren, Zellwandmoleküle
2. Neutralisierung von Toxinen
klinische Studien zeigten jedoch keine Schutzwirkung!
StaphVAX (Nabi Biopharmaceuticals)
Polysaccharid-Konjugatvakzine,
Wirksamkeit zunächst bei Dialysepatienten, in einer größeren Phase III
Studie konnte der Vorteil gegenüber Placebo aber nicht gezeigt werden
V710 (Merck)
Vakzinantigen: iron surface determinant B (IsdB)
Erhöhte Sterblichkeit bei geimpften Patienten (Kardiochirurgie)
Impfstoffentwicklung gg. Staphylococcus aureus
(MRSA) (I)
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Staphylococcus aureus (MRSA) (II)
Erreger Wirkme-
chanismus
Impfstoffkandidaten Spezifische
Hürden
S. aureus
Pneumonie,
Sepsis, Wund-
infektionen,
Osteomyelitis
Opsono-
phagozytose
Kapselpolysaccharid-
Konjugatimpfstoff*
(1) Phase 3: keine
klinische Evidenz
für Wirksamkeit
Adhäsionsfaktoren
(IsdB)*
(2) Phase 3: negativer
Effekt auf
Überleben
Ganzzellvakzine** (3) Stammvariabilität
PBP2a (Methicillin-R)**
- DNA und
rekombinante Vakzine
(4) nur MRSA;
Kreuzreaktivität
mit Wildtyp-PBP?
Opsono-
phagozytose
+ Toxin-
neutralisatio
n
Kombinationsimpf-
stoffe*** aus Toxinen,
Kapselpolysacchariden,
Oberflächenproteinen
(5) Einsatz von neuen
Adjuvantien
* Phase 3; Klinische Entwicklung abgebrochen (14);
** Frühe Entwicklungsstadien
*** Präklinik, Phase 1 oder 2;
Bekeredjian-Ding AVP, in Druck
© Bekeredjian-Ding, PEI
Erforderlich
Definition des immunologischen „Korrelat der Protektion“
Entwicklung aussagekräftiger präklinischer Modelle
Neuentwicklungen
Phase 2
SA3Ag (Pfizer): CP5 + 8 konjugiert mit CRM197 und clumping
factor A (ClfA).
SA4Ag (Pfizer): zusätzliches Antigen Mangantransporter;
Phase 1
GSK2392103A (GSK): -Toxin, Clumping factor A, CP5 + CP8 mit
Tetanus Toxoid konjugiert + AS03B); Phase 1
Präklinik
4C-Staph (GSK (Novartis)) 4-valent (inkl. hemolysin A)
Frühe Entwicklungsphase
DNA Vakzinierung gegen PBP2a
Impfstoffentwicklung gg. Staphylococcus aureus
(MRSA) (III)
© Bekeredjian-Ding, PEIMedscape
Medscape
© Bekeredjian-Ding, PEI
Strategien für die Aktivimmunisierung
a. Toxinneutralisierung durch inaktivierte Impfstoffe
Klassische Toxoidimpfstoffe
Phase III: formalin-inaktivierte TcdA und TcdB (Sanofi Pasteur )
Phase II: rekombinantes Toxin (Pfizer)
rekombinante Toxin Domänen und Fragmente
Phase II: Zell-bindende UE von TcdA and TcdB in the VLA84 (IC84)
DNA Vakzinierung (experimentell)
b. Kolonisationsresistenz
Zelloberflächenmoleküle und Polysaccharide, Ganzzellvakzine
Clostridium difficile (I)
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Impfstoffentwicklungen gegen C. difficile (II)
Erreger und
Erkrankung
Ziel Impfstoff-
kandidaten
Spezifische Hürden
C. difficile
Toxin-ver-
mittelte
Pseudo-
membra-
nöse Entero-
colitis
Toxin-
neutralisation
durch
Antikörper*
Bakterielle
Toxine: Toxin A
(TcdA), Toxin B
(TcdB)
(1) Drittes Toxin (CDT oder
binary toxin) nicht
erfasst
(2) Natürlich vorkommende
tolerogene Immunität
(3) Sicherheit und
Wirksamkeit müssen in
immunsupprimierten
Patienten nach-
gewiesen werden
(4) Zeitfenster zwischen
Immunisierung und
Erkrankung kurz
Prävention der
intestinalen
Besiedlung**
Bakterielle
Oberflächen-
strukturen,
einschließlich
Polysaccharide
Lebende,
genetisch
modifizierte
Mikro-
organismen* Toxin-basierte Impfstoffentwicklungen in klein. Studien der Phasen 2 und 3.
** Frühe Entwicklungsstadien; noch keine klinischen Daten.
Bekeredjian-Ding AVP, in Druck
© Bekeredjian-Ding, PEI
Praktische Hürden
(gilt auch für mAb Therapien)
(1) Eradikation/Prävention der Besiedlung: Definition des
immunologischen Korrelats der Protektion steht noch aus
(2) Adjuvantienzugabe notwendig, um tolerogene immunantwort
gegen C. difficile im Darm zu überwinden
(3) Eine Impfdosis reicht nicht aus (Wiederholte Impfung notwendig)
(4) Präzise Labordiagnostik: Klinischer Verdacht nicht ausreichend
Diagnose muss im Labor gestellt werden (Ausschluß der
Studienteilnehmer bei Fehldiagnose)
Andere Darminfektionen müssen ausgeschlossen werden
Clostridium difficile (III)
© Bekeredjian-Ding, PEI
Acinetobacter
baumanii
Haut
Klebsiella spp.
Darmflora
Pseudomonas
aeruginosa
Wunden,
Respirations-
und GI-Trakt
© Bekeredjian-Ding, PEI
Frühe Entwicklungsstadien/Forschung
Mausmodelle für Pneumonie und Sepsis
Intranasale und intramuskuläre Applikation
Vakzinantigene
K1 Kapselpolysaccharid
Zellwandmoleküle: OmpA, Omp22, OmpW, FilF, Ata
Synthetische Oligosaccharide (Poly-N-acetyl--(1,6)-glucosamine)
Outer membrane vesicles (OMV)
Ganzzellvakzine
Spezifische Hürden
immunologische “Korrelate der Protection” nicht bekannt
Epidemiologie unvorhersehbar (Problem für klinische Studien)
Acineobacter baumanii
© Bekeredjian-Ding, PEI
Erste Generation
Polysaccharid-Konjugatvakzine: 24-valenter Impfstoff in klinischer Testung;
Spezifisches Problem: hohe Diversität der Serotypen gepaart mitgroßen regionalenUnterschieden
Zweite Generation (frühe Entwicklungsstadien)
Konservierteimmunogene Proteine(OMP)
OmpA and OmpK36-basierte DNA Vakzine
Outer membrane vesicles (OMV)
Alternativen (in klinischer Prüfung)
Immunovac (or VP4): multi-KomponentenVakzine ausAntigenkomplexen von K. pneumoniae, S. aureus, P. vulgaris und E. coli
Klebsiella pneumoniae
© Bekeredjian-Ding, PEI
Klebsiella pneumoniae
Erreger Ziel Impfstoff-
kandidaten
Spezifische
Hürden
K. pneumoniae
Pneumonie,
Sepsis
Opsono-
phagozytose
Polysaccharid-
Konjugatvakzine*
(1) hohe Diversität
der Serotypen
(2) große regionale
Unterschiede
im Vorkommen
der Serotypen
Opsono-
phagozytose
+ T-Zell Immunität
konservierte
immunogene
Proteine (OMP)**
(1) unklare
intraspezies-
Variabilität
(2) Unklare Rolle
der T-
Zellimmunität
outer membrane
vesicles (OMV)**
* 24-valenter Impfstoff war in klinischer Testung; Entwicklung abgebrochen.
** Frühe Entwicklungsstadien; keine klinischen Daten.Bekeredjian-Ding AVP, in Druck
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Pseudomonas aeruginosa
Erreger Zielgruppe I Impfstoff-
kandidaten
Spezische
Hürden
P. aeruginosa
Pneumonie,
Sepsis
Patienten mit
Zystischer
Fibrose
Flagellen* (1) Hohe Variabilität
der flagellaren
Subtypen
Lipopolysaccharid
(LPS)**
O-Polysaccharid-
detoxifiziertes
Exotoxin A
Konjugat**
(2) Hohe Variabilität
der LPS-Spezies
Ganzzellvakzine** (3) LPS- und
Stamm-
heterogenität* Phase 3; Klinische Entwicklung abgebrochen;
** Phase 1 (Immunogenitätsstudien); Entwicklung abgebrochen;
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Pseudomonas aeruginosa
Erreger Zielgruppe II Impfstoff-
kandidaten
Spezische
Hürden
P. aeruginosa
Pneumonie,
Sepsis
Beatmungs-
pneumonie
(Intensivstations-
patienten)
Verbrennungs-
patienten
Äußere
Membranproteine
(outer membrane
proteins)***
(1) Impfung muss
10-14 Tage vor
Infektion erfolgen
(2) informed consent
muss vor
Studien-
einschluss
erfolgen
*** Phase 3 klinische Testung (3);
Bekeredjian-Ding AVP, in Druck
Besonderheiten der Patientenrekrutierung und
des Studiendesign
Frühzeitig planen und neue Wege gehen
© Bekeredjian-Ding, PEI
© Bekeredjian-Ding, PEI
Patientenrekrutierung und Studiendesign I
Schritt Problemstellung Lösungsansätze
Probanden-
rekrutierung
Beatmete Patienten sind nicht
einwilligungsfähig, aber informed
consent muss vor Studieneinschluss
erfolgen
im Vorfeld Aufklärung von
Angehörigen und
Risikopatienten, früherer
Studieneinschluss
Auswahl
Studienzentren
Unerwartet niedrige Rate an
Infektionen (hit rate) in einem oder
mehreren klinischen Studienzentren;
dadurch unzureichende statistische
Power der Studien
Auswahl der klinischen
Studienzentren anhand der
lokalen Epidemiologie, z.B.
jährlicher Antibiotika-
resistenzbericht
Diagnostik Sichere Unterscheidung von
Kolonisierung und Infektion
• Präzisionsdiagnostik, zum
Ausschluss von Ko-
Infektionen
• invasive Diagnostik und
Materialgewinnung (z.B.
bronchoalveoläre Lavage)
Bekeredjian-Ding AVP, in Druck
© Bekeredjian-Ding, PEI
Patientenrekrutierung und Studiendesign II
Schritt Problemstellung Lösungsansätze
Studiendesign Zeitfenster zwischen
Impfung und Erkrankung zu
klein, um ausreichende
Immunität zu gewährleisten
Frühzeitige Identifizierung
und Einschluss von
Risikopatienten; längere
Vorlaufzeiten
Epidemiologie
unvorhersehbar:
Zeitpunkt der Erkrankung fällt
nicht notwendigerweise in
den Zeitraum der klinischen
Studie
Epidemiologische Studien
und Big Data Analysen zur
Identifizierung von
Risikopatienten für den
Einschluss in Pathogen-
spezifische Studien
Bekeredjian-Ding AVP, in Druck
© Bekeredjian-Ding, PEI
Patientenrekrutierung und Studiendesign IIISchritt Problemstellung Lösungsansätze
Studiendesign II Epidemiologie
unvorhersehbar (Forts.):
Zeitpunkt der Erkrankung fällt
nicht notwendigerweise in
den Zeitraum der klinischen
Studie
Bei bekanntem Korrelat der
Protektion:
Surrogatparameter für
Immunogenität ermöglichen
unter Umständen die
Wirksamkeit auch ohne
klinischen Endpunkt
abzuschätzen oder von
einem Patientenkollektiv auf
das andere zu extrapolieren
Zu weite Definition der
klinischen Endpunkte, z.B.
Beatmungspneumonie oder
Sterblichkeit ohne
Erregerbezug
Präzisierung des klini-
schen Endpunkts mit Bezug
auf den Erreger; präzise und
schnelle Diagnostik für
Indikationsstellung und
Koinfektionen; ggf. Rückgriff
auf / Erstellung verlässlicher
FallbeschreibungenBekeredjian-Ding AVP, in Druck
© Bekeredjian-Ding, PEI
„To do“ für Zulassung & Studiendesign
Einsatz neuer Adjuvantien (Immunoseneszenz, Wirtsadaptation)
Entwicklung aussagekräftiger präklinischer Modelle
Identifikation der immunologischen „Korrelate der Protektion“
bietet die Möglichkeit die Immunogenität zu messen
ggf. die Wirksamkeit auch ohne klinischen Endpunkt abzuschätzen
ggf. von einem Patientenkollektiv auf das andere zu extrapolieren
Definition der (spezifischen) klinischen Endpunkte
(z.B. Pseudomonas-Pneumonie)
Schnelle und sehr präzise Begleitdiagnostik
(Indikationsstellung/Koinfektionen)
Genaue Kenntnis der Epidemiologie erforderlich für Auswahl der
Studienzentren
Hers
tellu
ng
Stu
die
ndesig
n
Danke für Ihre
Aufmerksamkeit!