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In wieweit ist das Pankreaskarzinom medikamentös behandelbar?

StudienlageRadiochemotherapie

L. Moser Klinik für Radioonkologie und Strahlentherapie Charité Campus Benjamin Franklin

1. Anstellungsverhältnis oder Führungsposition keine

2. Beratungstätigkeit keine

3. Aktienbesitz keiner

4. Honorare Vortragshonorar Fa. Sanofi-Aventis i.R. Therapie von HNO-Tumoren < 1000 €

5. Finanzierung wissenschaftlicher Untersuchungen Stellung von Gemcitabine in der EORTC-Studie 40013

6. Gutachtertätigkeit keine

7. Andere finanzielle Beziehungen keine

Offenlegung potentieller Interessenkonflikte

lokal fortgeschritteninoperabel (40%)

metastasiert (40%)

resektabel(20%)

Ausdehnung bei Erstdiagnose

resektabellokal fortgeschritteninoperabel

metastasiert

3-6 Monate0%

22 Monate22%6-11 Monate

0%

Medianes Überleben (Monate)5-Jahres ÜL

• neoadjuvante Radiochemotherapie

• alleinige Radiochemotherapie

• adjuvante Radiochemotherapie

Rolle der Strahlentherapie

Adjuvante Radiochemotherapie

Nach einer R0-Resektion bei Pankreaskarzinom gibt es außer-halb von Studien keine Indikation für die Durchführung einer adjuvanten RadiochemotherapieEmpfehlungsgrad: A, Evidenzstärke 1b, Konsens

Eine additive Radiochemotherapie beim Pankreaskarzinom nach R1-Resektion kann nicht generell empfohlen werden. In Einzelfällenkann sie eine individuell zu diskutierende Option darstellen. Idealerweise sollten diese Patienten in randomisierten, kontrollierten Studien behandelt werden.Empfehlungsgrad: D, Evidenzstärke 3, Konsens

VorführenderPräsentationsnotizenD: Expertenmeinung3: systematische Übersicht

Postoperative TumorprogressionRationale für einen möglichen Benefit der Radiochemotherapie

n lokal peritoneal hepatisch

Tepper et al. 1976 26 13 (50%) - -

Griffin et al. 1990 36 19 (53%) 11 (31%) 16 (44%)

Whittington et al. 1991 29 22 (85%) 6 (23%) 6 (23%)

Ozaki et al. 1992 14 12 (86%) 5 (36%) 11 (79%)

Westerdahl et al. 1993 74 64 (86%) - 68 (92%)

Positive Resektionsränder ≤ 38%

Inzidenz eines Progresses

VorführenderPräsentationsnotizenHepatogastroenterology. 1993 Aug;40(4):384-7.Recurrence of exocrine pancreatic cancer--local or hepatic?Westerdahl J, Andrén-Sandberg A, Ihse I.Patterns of failure after curative resection of pancreatic carcinoma.Griffin JF, Smalley SR, Jewell W, Paradelo JC, Reymond RD, Hassanein RE, Evans RG.Cancer. 1990 Jul 1;66(1):56-61.

Adjuvante RadiochemotherapieMetaanalysen

Fragestellung Überleben Studien

Stocken 2005

n = 875

adj. Chemo vs. Op,adj. Radiochemo vs. Op

kein Vorteil für die Radiochemotherapie, aber bei R1-Resektion

GITSG (Kalser 1985, 1987); Norway-Trial (Bakkevold 1993); EORTC (Klinkenbijl 1999); ESPAC-1 (Neoptolemos 2001, 2004)

Khanna 2006

n = 607

adj. Radiochemovs. Op

Radiochemotherapie mit 12%-Überlebensvorteil

GITSG (Kalser 1985, 1987); Norway-Trial (Bakkevold 1993); Yeo et al.(1997 non random.); EORTC (Klinkenbijl 1999); ESPAC-1 (Neoptolemos 2001, 2004)

Butturini 2008

n = 875

Einfluss des Resektionsrandes auf das Überleben

Standard: Chemotherapie, möglicher Vorteil der Radiochemotherapie bei R1-Resektion

Norway-Trial (Bakkevold 1993); EORTC (Klinkenbijl 1999); Japan-Trial (Takada 2002); ESPAC-1 (Neoptolemos 2001, 2004)

Adjuvante Radiochemotherapieanschließende Studien

Studie Fragestellung Gesamt-überleben

5-Jahres-ÜL

Regine et al. 2008RTOG 97-04

n = 451

random. adj. Radiochemo (5-FU) + seq. Gemcitabine vs. 5-FU

20.5 vs. 16.9 Monatep = 0.09

31% vs. 22%(3-J.-ÜL)p = 0.09

Miller et al. 2009Mayo Clin.

n = 472

retrosp. adj. Radiochemo (n = 246)vs. Op (n = 180)

(T1-3N1-1M0, R0)

25.2 vs. 19.2 Monatep < 0.001

28% vs. 17%p = 0.001

Hsu et al. 2010Mayo u. J. Hopkins

n = 1092

retrosp. adj. Radiochemo (n = 583)vs. Op (n = 509)

21.1 vs. 15.5 Monatep < 0.001

22.3% vs. 16,1%p < 0.001

VorführenderPräsentationsnotizenMiller et al. 2009 Mayo Clinic Rochester (1975-2005)Hsu et al. 2010 Annals of Surgical Oncology 17:981-990 John Hopkins Hospital Baltimore und Mayo Clinic Rochester

Adjuvante RadiochemotherapieÜbersicht randomisierter Studien

Gutt et al. 2009 NatClinPrac

EORTC- Studie 40013-22012European Organization for Research and Treatment of Cancer

Gemcitabine allein: 3 weeks dosing (Monday D1, D8, D15) + 1 week rest / cycle) of gemcitabine 1000 mg/m2 - 30 min InfusionGemcitabine kombiniert : 300 mg/m2 - 30 min Infusion – 4 hours before RT, once a week (D 57 after first cycle, 64, 71, 78, 85, 92)


Pankreaskopfkarzinom

R0-Resektion

4 Zyklen Gemcitabine

2 Zyklen Gemcitabinegefolgt von einer

Radiochemotherapie mit Gemcitabine

Adjuvante (Radio)Chemotherapie

VorführenderPräsentationsnotizenAdenokarzinom des Pankreaskopfes nach Pankreatikoduodenektomie (R0-Resektion)Dokumentierte histologische Untersuchung der Schnittränder einschließlich der retroperitonealen Grenzen. Die Evaluation muss während der Operation und mit gefrorenen Proben erfolgen.Ausführliche Dokumentation der Anzahl der entfernten Lymphknoten (< 10 Lymphknoten verglichen mit 10 Lymphknoten), entsprechend den Kriterien der UICC 1997.Ausreichende Leber- und Nierenfunktion (Bilirubin < 1,5x der Norm, ASAT/ALAT < 3,0x der Norm, Kreatinin < 1,2 mg/dl)Ausreichende Antikonzeption bei fertilen Patientinnen/Patienten. Schwangere und stillende Frauen sind von der Studienteilnahme ausgeschlossen.Hb > 9 g/dl oder 5,6 mmol/l, Thrombozyten > 150000/mm3, Leukozyten > 3500/mm3Computertomographie des Abdomen (mit Kontrastmittel) unmittelbar nach Operation und/oder eine präoperative Spiral-CT, die zum Zeitpunkt der Randomisierung nicht älter als 8 Wochen ist.Kein periampullärer KrebsAlter 18 JahreECOG/WHO PS 2Vollständige Erholung nach der Operationinnerhalb von 8 Wochen...



Adjuvante (Radio)Chemotherapie

Van Laethem et al 2009 ASCO abstr. 4527

Rekrutierung n = med. follow-up °IV-NW. med. DFS med. OS Lokalrezidiv

Gemcitabine 4527.1 Monate

0% 11 Monate 24 Monate 24%

Radiochemotherapie mit Gemcitabine 45 4.4% 12 Monate 24 Monate 11%

p = 0.6 p = 0.16

Lokal fortgeschrittene Pankreaskarzinome

Keine Operation

Med. ÜL (Monate) Lokalrezidive (%) Metastasierung (%) Toxizität (%)

RCT CT RCT CT RCT CT RCT CT

ECOG 4202 11 9.2 23 41 23 14 32386 Häm14 GI

GERCORHuguet 2007 15 11.7 Chemotherapie 3 Monate, dann Randomisierung

Wilkowski 20099.69.37.3

RT + 5-FURT + Gem + CisRT + Gem + Cis und seq. Gem + Cis

VorführenderPräsentationsnotizenGemcitabine danach adjuvant (nach Oettle)

Neoadjuvante Radiochemotherapie

Mögliche Rationale:

• Präoperative Tumorregression – downstaging/downsizing

• Höhere Rate an Resektionen – damit bessere Prognose

• Frühe systemische Therapie (bis 25% erhalten nicht die geplante adjuvante Therapie)

• Verhinderung einer unnötigen Laparotomie bei aggressiven Tumoren

• Keine Bestrahlung der operativen Anastomose

• Reduktion intraoperativer Tumorzellverschleppung


Snady et al. 2000 Cancer 89:314-327

• Überlebensvorteil der kombinierten Radiochemotherapie im Vergleich mit der Resektion als initiale Therapie bei Patienten mit regionalem Pankreas-Karzinom. An outcomes trial.

• n = 159• nicht resektable Tumoren wurden

neoadjuvant behandelt (RT-FSP)• resektable wurden operiert und

adjuvant behandelt

VorführenderPräsentationsnotizenOver 8 years 159 patients presenting with nonmetastatic pancreatic adenocarcinoma were administered RT-FSP or underwent surgery for resection. Group 1, comprised of 68 patients initially treated with RT-FSP, had a 0% mortality rate within 30 days of entry. In 20 of 30 patients undergoing surgery after RT-FSP, tumors were downstaged and resected. Group 2, comprised of 91 patients who initially underwent successful resection, had a 5% mortality rate within 30 days of entry. Postoperatively, 63 of these patients received chemotherapy with or without RT. The median survival for Group 1 was 23.6 months compared with 14.0 months for Group 2 (P = 0.006) despite more advanced disease cases in Group 1.5-FU, Cisplatin, Straptozocin (?)


Referenz Jahr n = Regime ResektionsRate (%)Med. OS(Monate)

Breslin 2001 132 EBRT + 5-FU, or Tax or Gem - 21

Magnin 2003 32 EBRT + 5-FU + CDDP 59 -

Aristu 2003 47 EBRT + 5-FU ± PAC + CDDP 19 23

Sasson 2003 116 EBRT + 5-FU/MMC or Gem - 18

White 2005 193 EBRT + 5-FU or Gem 36 23

Mornex 2006 41 EBRT + 5-FU + CDDP 63 9

Talamonti 2006 20 EBRT + Gem 85 26

Evans 2008 86 EBRT + Gem 74 23

Heinrich 2008 28 EBRT + CDDP 80 27

Phase II - Studien

Neoadjuvante RadiochemotherapieSystematisches Review und Metaanalyse

Gillen et al. 2010 PLoS Medicine Vol 7, Issue 4

Gruppe Anzahl Studien (%) Patienten pro Studie (Median)

alle Patienten (n = 4394) 111 31

Gruppe 1 – primär resektabler Tumor 35 (31.5%) 32

Gruppe 2 - primär nicht resektabler Tumor 57 (51.4%) 27

Gruppe 3 - beides oder nicht definiert 19 (17.1%) 38

VorführenderPräsentationsnotizenEinschluss retrospektiver und prospektiver Studien mit neoadj. RT, RCTX oder CTX50 Studien 5-FU haltig, 40 Gemcitabine, auch als Kombination mit naderen (MMC, Platin..) 30 unterschiedlich104 von 111 Studien mit neoadj. Radiotherapie, 107 von 111 mit neoadj. Chemo



Komplette Remission: 3.9% (CI 3% - 4.9%)



Komplette Remission: 3.9% (CI 3% - 4.9%)

Partielle Remission: 29.1% (CI 24.5% - 34%)

stable disease: 43.9% (CI 37.9% - 50%)

Tumorprogress: 20.8% (CI 17.3% - 24.6%)



Gruppe exploriert/allereseziert/alle

reseziert/exploriert

R0/reseziert

alle Patienten (n = 4394) 69.5% 50.7% 77.9% 79.6%

Gruppe 1 – primär resektabler Tumor 88.1% 73.6% 85.7% 82.1%

Gruppe 2 - primär nicht resektabler Tumor 46.9% 33.2% 69.9% 79.2%

Exploration und Resektion



Medianes Überleben Überlebensrate resezierter Patienten

Gruppe reseziert nicht reseziert 1 Jahr 2 Jahre

alle Patienten (n = 4394) 22.4 Monate 9.5 Monate 78.9% 49.2%

Gruppe 1 – primär resektabler Tumor 23.3 Monate 8.4 Monate 77.9% 47.4%

Gruppe 2 - primär nicht resektabler Tumor 20.5 Monate 10.2 Monate 79.8% 50.1%

Überleben

Gillen et al. 2010 PLoS Medicine Vol 7, Issue 4Morganti et al. 2010 Ann Surg Oncol 17:194-205

Neoadjuvante RadiochemotherapieSystematische Reviews und Metaanalyse

Medianes Überleben Überlebensrate

Gruppe reseziert nicht reseziert 1 Jahr 2 Jahre

alle Patienten (n = 4394) 22.4 Monate 9.5 Monate 78.9% 49.2%

Gruppe 1 – primär resektabler Tumor 23.3 Monate 8.4 Monate 77.9% 47.4%

Gruppe 2 - primär nicht resektabler Tumor 20.5 Monate 10.2 Monate 79.8% 50.1%

Zusammenfassung:

• Überlebensraten durch eine neoadjuvante Therapie von Patienten mit initial als operabel eingeschätzten Tumoren entspricht den Raten der adjuvanten Therapie operierter Patienten

• 1/3 aller primär als nicht resektabel gewerteten Tumoren können nach einer neoadjuvanten Radiochemotherapie reseziert werden und haben eine Prognose die den initial als resektabel gewerteten Patienten entspricht (med. ÜL: 20.5 - 23.6 Monate)

• Patienten mit lokal nicht resektablen Tumoren sollten in neoadjuvanten Therapieprotokollen behandelt werden

VorführenderPräsentationsnotizenMorganti hat 13 Studien mit primär nicht resektablen Tm. untersucht (510 Patienten), beginnend mit Studien ab dem Jahr 2000 (moderner Radiotherapie)

Chauffert et al. 2008 Ann Oncol 19:1592-1599

InduktionstherapiePhase III – Studie:

Induktionsradiochemotherapie vs. Gemcitabine allein

Lokal fortgeschrittenes inoperables Pankreaskarzinom

Radiochemotherapie ED 2 Gy, GD 60 Gy + 5-FU 300 mg/m2/d + Cisplatin 20 mg/m2/d d1-5, 1. und 5. Woche

vs.

Gemcitabine 1000 mg/m2 wöchentlich über 7 Wochen

In beiden Armen Erhaltungschemotherapie mit Gemcitabine 1000 mg/m2wöchentlich in 3 von 4 Wochen


Chauffert et al. 2008 Ann Oncol 19:1592-1599

InduktionstherapiePhase III – Studie:

Induktionsradiochemotherapie vs. Gemcitabine allein

Gruppe Gesamt-überleben1-Jahres-Überleben

Radiochemo 8.6 Monate 32%

Chemo 13 Monate 53%

p = 0.003



prospektiv-randomisierte Multicenterstudie (AIO, ARO, CAO)

VorführenderPräsentationsnotizen6/2003 begonnen; 1/2008 57 von 254 Patienten eingeschlossenPrim. Studienziel: mediane ÜberlebenszeitSek: Ro-Rate, Tox., T,-Remission, histopatholog. Regressionsgrading, Gesamtüberleben


prospektiv-randomisierte Multicenterstudie (AIO, ARO, CAO)

VorführenderPräsentationsnotizenGemcitabine danach adjuvant (nach Oettle)

Zusammenfassung

�In wieweit ist das Pankreaskarzinom �medikamentös behandelbar?�� Studienlage� Radiochemotherapie�� L. Moser Klinik für Radioonkologie und Strahlentherapie � Charité Campus Benjamin FranklinFoliennummer 2Foliennummer 3Foliennummer 4Foliennummer 5Foliennummer 6Foliennummer 7Foliennummer 8Foliennummer 9EORTC- Studie 40013-22012�European Organization for Research and Treatment of CancerEORTC- Studie 40013-22012�European Organization for Research and Treatment of CancerFoliennummer 12Foliennummer 13Foliennummer 14Foliennummer 15Foliennummer 16Foliennummer 17Foliennummer 18Foliennummer 19Foliennummer 20Foliennummer 21Foliennummer 22Foliennummer 23Foliennummer 24Foliennummer 25Foliennummer 26

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