Individualisierte pharmakologische Stimmungsstabilisation ... · Medizinische Universität...

Medizinische Universität Innsbruck

Individualisierte pharmakologische

Stimmungsstabilisation!

Hotel Adler‘s Innsbruck 10.03.2015


Was ist ein Stimmungsstabilisierer?


Struktur einiger Antiepileptika und Lithium

Lamotrigin

Valproinsäure

Carbamazepin

Lithium


N O O N

N

N

N S

N

N

N

CH3

N

S

N

N

CH3

N CH3

N

O

H

O N

Cl

Cl

N

O

Cl

N

N

S N

H

F

Clozapin

Olanzapin

Quetiapin

Risperidon Ziprasidon

Aripiprazol

O H O

Struktur einiger Antipsychotika

Cl

CH3

N

N

N

N

Cl

CH3

http://www.biopsychiatry.com/structures/index.html


klassische SST auf Rezeptoren Ebene

• Lithium: Liganden(Botenstoff)-mediierte Ionenkanäle (Na+)

• Glutamatsystem

– Carbamazepin und Valproat sind Antagonisten am NMDA-Rezeptor

(Ligandengesteuerte Ionen-Kanäle)

– Carbamazepin blockiert den Glutamat Transporter

– Lamotrigin inhibiert die Sekretion von Glutamat.

• GABA System

– Carbamazepin und Valproat sind Agonisten an GABA-A-

Rezeptoren (Liganden-aktivierte Ionenkanäle)

– ABER:

– Tiagabin und Gabapentin Antikonvulsiva mit dem gleichen

Wirkmechanismus sind in der Stimmungsstabilisation nicht wirksam

– Vigabatrin, an anderer GABA -Agonist induzierte Psychosen und

affektive Schwankungen bei Epilepsiepatienten.


Rezeptorprofile von AP im Vergleich

Modifiziert nach: Bymaster FP, et al. Neuropsychopharmacology. 1996;14(2):87-96. Schotte A, et al. Psychopharmacology (Berl). 1996;124(1-2):57-73. Lawler, C, et al. Neuropsychopharmacology. 1999;20(6):612-27. Corbett, R, et al. CNS Drug Reviews. 1997;3(2):120-47.

D1

D4

D2

5-HT2A

5-HT2C

5-HT1A

5-HT6

1

2

M

H1

Olanzapin Clozapin

Risperidon

Quetiapin

Ziprasidon Haloperidol Aripiprazol


Klinische Definition: Was ist ein

Stimmungsstabilisator?

• Erste Erwähnung des Begriffs „moodstabilizer“: Litchfield Arch Pediatr 1960).

• Engere Definition: Verhindert Rezidive beider Auslenkungen? (Goodwin und Jamison 1990).

• Engste Definition: Akute und Langzeitwirkung? Calabrese und Rapport (J Clin Psychiatry 1999)

• Breitere Definition: Verhindert Rezidive einer Polarität ohne die andere Polarität zu beeinträchtigen. Sachs (J Clin Psychopharmacol 1996) / Bowden (Neuropsychopharmacol 1998)

• SST von unten und von oben (Ketter und Calabrese 2002)


Antimanische Wirksamkeit

Antidepressive Wirksamkeit

Lithium / Quilonorm

Valproat / Depakine CR

Asenapin / Sychrest

Olanzapin / Zyprexa

Risperidon / Risperdal

Quetiapin / Seroquel

Aripiprazol / Abilify

Ziprasidon / Zeldox

EKT

Polarität der Wirksamkeit bei

akuten Monotherapien

Quetiapin / Seroquel

Antidepressiva (keine TZA oder SNRI bei RC-und gemischten Episoden)

EKT

Hausmann in Fleischhacker, Hinterhuber Lehrbuch der Psychiatrie Springer 2012


“TYP A” Stimmungsstabilisatoren

“TYP B” Stimmungsstabilisatoren

(Lithium)

Quetiapin

Lamotrigin

Valproat

EKT

Lithium

Quetiapin

Aripiprazol

Olanzapin

Risperidon Depot

(Valproat)

Polarität der phasenprophylaktischen

Wirksamkeit von Monotherapien

Hausmann in Fleischhacker, Hinterhuber Lehrbuch der Psychiatrie Springer 2012


Was ist mit individualisierter

Stimmungsstabilisation gemeint?


Samme behandling til alle pasienter

…so unterschiedlich sind wir!


….und der EBM entsprechend…müßten wir so

sein


RCT Mittelwerte

YMRS=Young Mania Rating Scale

0 7 14 21 28 35 42

0.0

10.0

20.0

30.0

40.0

Tage

Mit

tle

re Y

MR

S G

esa

mt-

Sco

re


RCT zeigen Mittelwerte...keine individuellen Werte

Tage

0 7 14 21 28 35 42

0.0

10.0

20.0

30.0

40.0

YMRS=Young Mania Rating Scale

Mit

tle

re Y

MR

S G

esa

mt-

Sco

re


Die Entscheidungsfindung in der Medizin ist

komplex: Guidelines

Evidenz

Werte

Erfahrung


> 60 % der Psychiater benutzen Guidelines 1

Die ideale Guideline: 95% der Patienten werden erfasst

Der ideale Behandlungsalgorithmus: 60 % der Patienten

werden erfasst 95%

60 %

1. Perlis, 2006


Individualisierte Stimmungsstabilisation. Was ist

damit gemeint?

• Genetik / Genotypisierung

• Beschreibende Psychiatrie. Individuelle akute

Psychopathologie und individueller Verlauf

• Pharmakotherapie für spezielle Gruppen


Genetische Typisierung


Eine Möglichkeit des individuellen Zugangs:

Personalisierte Medizin der nächsten Jahre

Gentest als Entscheidungshilfe für die Therapie


Exakte Erfassung der

Psychopathologie


UP vs BP

Erste

Symptome Erste (hypo)-

manische Episode

Erste psychiatrische

Diagnose

Definitive

Diagnose: Bipolare

Störung

10 20 30 40 50 Jahre

Depression

Manie

Lish et al. J Affect Disord 1994


Unterschiede zwischen uni- und bipolarer Störung

•Unterschiede im Verlauf

– Früherer Beginn bei BP

– prämorbide hyper- oder zyclothymie

Persönlichkeit

– Höhere Frequenz an depressiven Episoden

bei BP

– Höhere Frequenz an psychotischen

Symptomen bei BP

– Mehr Zeit mit Symptomen bei BP

– Akuter Beginn und abruptes Ende der

Symptome a

– Postpartaler Beginn b

– Säsonales Muster der Depression

– Therapieresistenz

– Erhöhte Anzahl an Verwandten mit affektiven

Störungen c

aBowden CL. Psychiatr Serv. 2001;52(1):51-55. bKadrmas A et al. Br J Psychiatry. 1979;135:551-554. cSwann AC. Bipolar Disorder, New York, NY: M Dekker, 1997. dAkiskal HS. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 1995; 34(6):754-763. eBrockington IF et al. Br J Psychiatry. 1982;141:558-562. fHartmann E. Arch Gen Psychiatry. 1968;18(3):280-286. gAbrams R, Taylor MA. Am J Psychiatry. 1980;137(9):1084-1087. hBeigel A, Murphy DL. Arch Gen Psychiatry. 1971;14(3):215-220. iJanowsky DS et al. Bipolar Disord. 1999;1(2):98-108.

Unterschiede der Symptome

• Stimmungsinstabilität d

• PsychomotorischeI Inhibition e

• Hypersomnief

• Weniger Insomnie

• Weniger Gewichtsverlust g

• Psychometrische Daten:

• Extraversion , novelty seeking i

• Komorbiditäten Substanzabhängigkeit Migräne Psychiatrische Komorbiditäten (Angst etc.)


Korrelation zwischen Therapieresistenz bei UPD

und späterer Entwicklung zu BP

Li et al. Br J Psychiatry 2012

DTT = Difficult To Treat Gruppe ITT = Intermediate difficult To Treat Gruppe = Pat. mit einem AD-Wechsel ETT-1 = Easy To Treat Gruppe = Pat. mit keinem AD ETT-2 = Easy to Treat Gruppe = Pat mit stabiler AD Medikation

Kohorte 2000: n = 1485 Kohorte 2007: n = 2459

ETT-1: Diag. Wechselraten: 6,8-8,9 % ETT-2: Diag. Wechselraten: 8,6-8,8 %

25 %

10%


Progression von uni- zu bipolar

• Patienten (n=406) mit “major depression”

• Follow up: 20 Jahre (1959/1963-1985)

• Diagnostischer Wechsel von

– unipolarer Depression zu

• Bipolar I bei 1 % der Patienten / Jahr

• Bipolar II bei 0,5 % der Patienten / Jahr

• Risikofaktoren für Bipolar I

• Männlich; früher Beginn

• Risikofaktoren für Bipolar II

• Weiblich, später Beginn, Pos. Familiengeschichte für Manie

Angst et al. J Affect Disord 2005


Diagnostischer Wechsel über die Lebensspanne

DE (UP) to BP (n=309)

complete censored

Years since onset of first episode

Cu

mu

lativ

e p

rop

ort

ion

su

rviv

ing

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

0 10 20 30 40 50

Angst 2005


Hohe Raten an Therapiewechsel!

EMBLEM Studie : 54% der Patienten mit Behandlung der akuten Manie hatten ≥1 Medikamenten-Wechsel am Ende der 12ten Studien-Woche

0

10

20

30

40

kein

e W

irksa

mke

it

unve

rträg

l.

Pat

ient

en-E

ntsc

h.

Kom

plianz

And

. Urs

ache

n

Pati

ente

n (

%)

Ursachen für Medikamenten-Switch

Reed et al. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2009;33:715–721

European Mania in Bipolar Longitudinal Evaluation of Medication (EMBLEM)

N= 3684


Viktorin et al. Am J Psychiatry 2014

Erhöhtes Switch-Risiko bei AD Monotherapie vs.

AD + SST

Schwedisches National Register: n = 3240 BIP Patienten

ohne AD Therapie im Vorjahr.

2 Gruppen: AD Mono (35%) und AD plus SST

Zeiträume 0-3 Monate und 3-9 Monate

2,8

3

0,7

9

0,6

3

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

AD Mono AD + SST (0-3 Mo) AD + SST (3-9 Mo)

Hazard ratio

Rückgang des Switch Risikos

vom 3.-9. Monat

Kein erhöhtes Switch Risiko

vom 0.-3. Monat

deutlich erhöhtes Switch Risiko

vom 0.-3. Monat


Post et al. J Clin Psychiatry 2003;64:680-690.

In einem Zeitraum

von einem Jahr bei

258 ambulanten

Patienten mit

bipolarer Störung

verabreicht

Gesamtzahl der Medikamente

10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0

0,8%

6,6%

17,1%

20,9% 18.2%

12,0% 12,0%

6,6%

3,1%

0,8%

1,9%

Anzah

l P

atien

ten

%

20

10

0

Mediane Anzahl von Medikamenten bei BP

Patienten


Der Polaritätsindex


Prädominante Polarität

• Patienten mit manische vs. Depressiver Prädominanz

wurden zum ersten mal in einer klinischen Studie durch

Quitkin et a. (1986) untersucht.

• Die erste großangelegte Studie war die STEP-BD

Untersuchung (Perlis et al. 1995).

• Das Konzept der prädominanten Polarität wurde

operationalisiert und validiert durch Colom et al. (2006).


DPP

MPP

UPP

Colom F et al, J Affect Disord, 2006; 93: 13-17




• Definition: mindestens doppelt so viele Episoden eines

Pols im Vergleich zum anderen Pol.

• 50 bis 60% der Patienten in Amerika und Europa zeigen

eine depressive und 40% eine manische Polarität

(Tohen et al. 2009).


Alternativen zu LI, CBZ, VPA

Ein hypothetischer neuer Specifier: Prädominante

Polarität

• Depressive Polarität – 60% der BP Pat.

– mehr BP II

– Öfters depressive Index Episoden

– Öfters seasonales Muster

– Öfters SMV

– Bessere phasenprophylaktische Response auf Lamotrigin

• Manische Polarität – 40% der bipolaren Pat.

– mehr BP I

– Öfters manische Index Episode

– Jünger und früherer Beginn

– Öfters Substanz Missbrauch

– Öfters psychotische Sx

– Kognitive Sx

– Bessere

phasenprophylaktische

Response auf nAP

Colom F et al. Affect Disord. 2006


Number Needed To Treat (NNT)

• Beispiel für NNT für Response

• z.B. Verum Response Rate = 50%;

Plazebo Response Rate = 25%

100

Verum Resp. Rate - Plz Response Rate NNT =

100

(50- 25)

100

25 = 4 = =

Martinez-Aran et al. Bipolar Disord 2008

Ketter et al. Acta Psychiatr Scand 2011


Ketter TA (ed). Clinical Manual of Bipolar Disorder, Am Psychiat Pub, Inc., Washington, DC (In Press).

Number Needed to Treat (NNT)

NNT Klin. Vorteil Klinische Implikationen

1 100% Bisher nicht erreicht

2 50%

3 33%

Zugelassene Medikamente in der

Therapie der bipolaren Störung

4 25%

5 20%

6 17%

7 14%

8 13%

9 11%

10 10% Alternativen

15 7%

≥ 20 ≤ 5% Hilfe unwahrscheinlich


Der Polaritätsindex

• Der Polaritätsindex = PI

• PI = Verhältnis zwischen phasenprophylaktischer

antimanischer und antidepressiver Wirksamkeit

NNT (Prävention depressiver Episoden)

• PI =

NNT (Prävention manischer Episoden)

PI = 1 ausgewogenen Balance zwischen Prävention depressiver

und manischer Episoden

PI ˃ 1 stärkere antimanische prophylaktische Wirksamkeit

PI ˂ 1 stärkere antidepressive prophylaktische Wirksamkeit Popovic et al. Eur Neuropsychopharmacol 2014


Voraussage der Polarität des Rezidivs bei

Plazebo-Patienten

.

Meistens – mania begets mania, depression begets depression

kürzlich manisch

oder hypoman 30% 40% 1.3 : 1

Index Episode

Relapse in die Mania Relapse in die Depression

Calabrese JR, et al. Biol Psychiatry 2004;56:957–963

kürzlich depressiv 39% 16% 3.4 : 1


PI von Medikamenten in der Phasenprophylaxe

der BPE

Carvalho et al. Int J Neuropsychopharmacol 2015

PI ˃ 1 stärkere antimanische prophylaktische Wirksamkeit PI ˂ 1 stärkere antidepressive prophylaktische Wirksamkeit


Quetiapin

Risperidon

Olanzapin Aripiprazol

Lithium

Lamotrigin

Ziprasidon

Vieta 2009

0.1 1 10

wirksamer in der Prävention manischer Rezidive

Gleich gut wirksam in der Prävention manischer wie depressiver Rezidive

wirksamer in der Prävention depressiver Rezidive

Langzeitwirksamkeit nach PI


Affektive Instabilität

Gemischte Episode


Patterns of Illness Among 258 SFBN Patients Treated and Followed Prospectively for One Year

A

B

C

D

E

F

G

H

I

J

K

L

Group I: > ¾ year ill 26%

Group II: Episodically Ill 40%

Group III: Minimally Impaired 33%

Ill first 1/3 year, well second 2/3

Hypomanias only

Mild depressions only

Virtually well

Depression + full-blown mania

Depression + hypomania

Depression + no mania

Manias predominate

Plus Ultradian

Depression predominates

Mania predominates

Chronic depression

Die vielen

Gesichter der

bipolaren

Störung


Bipolare Erkrankung –

Zyklothymie – Temperament:

Ein Kontinuum?

Emil Kraepelin (1856-1926)

Beschrieb „Grundzustände“ als

subaffektive Manifestationen des

„zykloiden Irreseins“

„die milden und mildesten Formen

gehen über in spezifische

Persönlichkeitszüge“.


Was ist eine gemischte Episode?

• Kraepelin 1921 (Kombinationen von Stimmung,

kognitiver und psychomotorischer Symptomatik)

– Depression mit überstürzenden Gedanken

– Agitierte Depression

– Depressiv-ängstliche Manie

– Verhaltene Manie

– Manischer Stupor

• Konzept der gemischten Episoden von Kurt Schneider

und Karl Jaspers abgelehnt.

• Revival in den 70 igern

• Eingang ins DSM 4 und ICD 10


Der Ursprung der beschreibenden Psychiatrie

Kraepelin E., 1923. Psychiatrie. 8. Auflage, Barth: Leipzig.


Wir glauben nicht mehr an

manisch-depressive

„Mischzustände“.

Kurt Schneider 1887-1967


Diagnostische Kriterien der bipolaren Störung F31 nach

ICD 10

Nosologie Diagnostische Kriterien

Depressive Episode

mit psychotischen

Symptomen (F31.5)

Der Patient ist gegenwärtig depressiv und erfüllt die Kriterien für eine leichte,

mittelgradige (F32.0) oder schwergradige Episode (F32.1) und hat mindestens eine

hypomanische, manische oder gemischte Episode in der Anamnese. Eine depressive

Episode mit psychotischen Symptomen wird automatisch als schwergradig klassifiziert.

Gemischte Episode (F31.6)

Die gegenwärtige Episode ist entweder durch eine Mischung oder schnellen Wechsel

(innerhalb weniger Stunden) von hypomanischen, manischen und depressiven

Symptomen charakterisiert. Der Patient hat mindestens eine hypomanische, manische

oder gemischte Episode in der Anamnese.

Rapid Cycling (F31.81)

Der Patient erleidet mindestens 4 Episoden pro Jahr. Manchmal ist der

Stimmungswechsel so rasch wechselnd, so dass ein Unterschied zur gemischten

Episode unmöglich ist.


Kontroverse um gemischte Depression im DSM 5

Ausschluß von: Reizbarkeit Psychomotorische Agitation Ablenkbarkeit

Wird kontroversiell diskutiert, da gesteigerte Stimmung sowie Grandiosität nur selten bei unipolar agitierter Depression vorkommen und andererseits Reizbarkeit, psychmotorische Agitation und Ablenkbarkeit die bei gemischter Depression oft vorkommen weggefallen sind. Maj World Psychiatry 2012

Gemischte Depression stellt im DSM V eine Specifyer dar der sowohl bei unipolarer Depression als auch bei bipolarer Störung eingesetzt werden kann


Klinische Charakteristika gemischter Episoden

• Stimmungsschwankungen oft schwer1,2

• Sind begleitet von Angst und Agitation 7

• Comorbide Substanzabhängigkeiten1,3

• Suizidgedanken und Versuche 4,5

• Psychose1 Zeigen öfters stimmungsinkongruente psychotische Symptome 9

• Weniger häufig Remission/ Hohes Rezidivrisiko 1,6

• Haben eine schlechtere Prognose als reine Manien 8

• Schlechteres Ansprechen auf manche Medikamente6

1. Akiskal HS et al, J Affect Disord, 2000; 59(suppl 1): S5-S30 2. DSM-IV-TR, American Psychiatric Association, 2000 3. Swann AC et al, Arch Gen Psychiatry, 1997; 54(1): 37-42 4. Shah NN et al, Psychiatr Q, 2004; 75(2): 183-196 5. Goldberg JF et al, J Affect Disord, 1999; 56(1): 75-81 6. Prien RF et al, J Affect Disord, 1988; 15(1): 9-15 7: Swann et al. 1993 8. Kraepelin 1899 9. dell’Osso et al. 1993


Subsyndromale Symptome

►Über 2/3 aktuell depressiver bipolarer Patienten weisen

auch, subsyndromale manische/hypomanische

Symptome auf. 1

►Daten von derzeit eingeschlossenen 1000 Patienten aus

dem NIMH STEP-BD Programm suggerieren, eine

potentielle Gefährdung zum Switch bei akut bipolar

depressiven Patienten, welche zusätzlich

subsyndromale oder syndromale manische Symptome

aufweisen. 2

1) Bauer et al. Br J Psychiatry 2005; 187:88

2) Goldberg et al. Neuropsychopharmacol 2004;29:144


Manische Symptome kommen oft bei Depression vor

Goldberg JF et al, Am J Psychiatry. 2009; 166(2): 173-181.

STEP-BD = Systematic Treatment Enhancement Programme of Bipolar Disorder

0

10

20

30

40

0 1 2 3 4 5 6 7

% o

f P

ati

en

ts

Number of DSM-IV Manic Symptoms

Die Anzahl von manischen Symptomen nach DSM 4 während einer bipolaren depressiven Indexepisode bei STEP-BD (N=1380) Bipolar I (n=401)

Bipolar II (n=979)

Manische Symptome werden bei leichterer Ausprägung als die vorherrschenden depressiven Symptome gern übersehen

Keine Manie

(31%) Subsyndromal manisch

(54%)

Voll ausgeprägte gemischte Episode

(15%)


Depression während der Manie: Simultanratings

Kotin & Goodwin 1972

Tage


Raten gemischter Episoden in Studien

0

20

40

60

80

Autoren

16

65

31 25

36 44

67

46 45 40

14

37 40

Winokur 1969 Kotin & Goodwin 1972 Himmelhoch 1976

Akiskal &Puzantian 1979 Nunn 1979 Secunda 1985

Prien 1988 Post 1989 Dell'Osso 1991

McElroy 1995 Cassidy 1998 Akiskal 1998

Dilsaver 1999

Akiskal et al. J Affect Disord 2000

%


Wochen der Behandlung der jeweiligen Phase 0 10 20 30 40 50

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Depressiv

Mischzustände/ Rapid Cycling Manisch

Kupfer et al.; Acta Neuropsychiatrica 2000;12:110-114

Herausforderung Mischzustand: Zeitdauer bis zur Remission


Gemischte Episoden prognostizieren Fortbestand

und/oder Wiederauftreten der Symptome

N=155.

Keller et al. JAMA. 1986;255:3138-3142.

7%

22%

32%

0

5

10

15

20

25

30

35

Index Episode

Reine Depression Reine Manie Gemischt

%

nach

1 J

ah

r w

eit

erh

in k

ran

k


RCT und gemischte Episoden

Die meisten RCT schließen rein manische und keine

gemischte Episoden ein.

Patienten mit gemischten Symptomen sind oft eine

kleine Untergruppe des Gesamtsamples

Phasenprophylaktische Studien sind rar und Studien in

der “gemischten bipolaren Depression” fehlen gänzlich

Kruger S et al, Bipolar Disord, 2005; 7: 205-215


Studien mit gemischten Episoden

– Lithium • Kleine Anzahl an Patienten • Scheint bei akuten Mischzuständen nicht wirksam zu sein. 1

– Valproat

• Beneficial in the acute treatment of mixed states based on a post-hoc analysis of one RCT. 1

– Risperidon • One double-blind placebo-controlled study examining mixed mood as a subset • Only YMRS used, no depression rating scale used2

– Ziprasidon • Retrospective analysis of three mania studies, pooled analysis: ZIP > PLC (Keck et al.,

2003; Patkar et al., 2012; Stahl et al., 2010)

– Quetiapin • One double-blind placebo-controlled study in 30 adolescents, manic or mixed • DVP+QUE or DVP monotherapy • No significance between groups on CDRS.3

– Aripiprazol • Post-hoc analysis of RCTs show similar effects of aripiprazole for mixed state as for

pure mania.4

– Asenapin • Post-hoc analysis of RCTs show similar effects of asenapine for mixed state as for pure

mania.5

1. Swann AC, et al. J Clin Psychiatry. 1995;56 Suppl 3:6-10

2. Sachs GS, et al. Am J Psychiatry 2002;159:1146-1154.

3. DelBello MP, et al. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2002;41:1216-23.

4. Suppes T,et al. J Affect Disord. 2008;107:145-54

5. Data presented at „Changing faces“ meeting, london, January 30-31,2012

.


Guideline Empfehlungen für die akute Therapie der gemischten Episode

• Nur 3/7 Guidelines geben Empfehlungen zur Therapie der gemischten Depression ab.

• VPA; CBZ werden öfter empfohlen als Li ( Ausnahme:CANMAT für gemischte Depression + QTP)

• Neuere AP, ranking : OLZ> ARP>QTP>ZIP>ASE.

• Klassische NL sollten nicht verwendet werden

• Clozapin und ECT reserviert für TR gemischte Episoden Grunze & Azorin W J Biol Psychiatry 2014


Evidenz von Mono- und Augmentationstherapien bei gemischten

Episoden (akut und Langzeit)

• Beste Evidenz bei akuter Monotherapie:

VAL,CBZ,ARP,ASE,OLZ,ZIP und PLP (Wirksamkeit nur auf

manische Symptome)

• Evidenz für akute Augmentationstherapie: OLZ + Li oder VAL Grunze & Azorin W J Biol Psychiatry 2014


Danke

Individualisierte pharmakologische Stimmungsstabilisation ... · Medizinische Universität...

Documents

Transcript of Individualisierte pharmakologische Stimmungsstabilisation ... · Medizinische Universität...