InfektionskrankheitenInfektionskrankheiten und AntiinfektivaEine Einführung für Naturwissenschaftler

Teil 1: Bakterien und AntibiotikaAntibiotika

Prof Dr J KleinProf. Dr. J. KleinPharmakologisches Institut

für Naturwissenschaftler (FB 14)

Ab 541 bis ca. 750:Ab 541 bis ca. 750: Justinianische Pest“

Tod von 50 60% der europäischenTod von 50-60% der europäischen Bevölkerung

1347 1351 P t id iApokalyptischer

Reiter 1347-1351 Pestepidemie („Schwarzer Tod“) tötet 25

Reiter

( )Mio. Menschen in Europa

Große Epidemien mit lthi t i h B d twelthistorischer Bedeutung

Yersinia pestisWien 1679, Berlin 1710 (Charité)1987-2001 ca. 35.000 Fälle, meist AfrikaQuarantäne („40 Tage“; wie Cholera u. hämorrhag. Fieber)

Übertragung durch Nager und FlöheÜbertragung durch Nager und FlöheNach Inkubationszeit (2-6 Tage): Kopfschmerzen, Schüttelfrost, Pestbeulen (eiternde Lymphknoten), Letalität >30%Sepsis und Generalisierung: Endotoxin verursacht intravasaleKoagulation (septische Pest), Kapillarblutungen (Purpura) bis zur Nekrose/Gangrän, Pneumonie („Lungenpest“), Letalitätzur Nekrose/Gangrän, Pneumonie („Lungenpest ), Letalität (unbehandelt) 100% nach 3-5 TagenTherapie heute: Aminoglykoside (2. Wahl Doxycyclin, Ciprofloxacin Chloramphenicol) möglichst frühzeitig geben

Pest der schwarze Tod

Ciprofloxacin, Chloramphenicol), möglichst frühzeitig geben (binnen 15 Stunden) !

Pest – der schwarze Tod

WHO Liste der tödlichen InfektionenWHO-Liste der tödlichen Infektionen

Infektionserkrankungen und ihre e o se a u ge u d eweltgeschichtliche Bedeutung

Geschichte der antiinfektiven Therapien(ohne Impfungen → 2. Vorlesung)

Desinfektion (z.B. Semmelweis, Lister)Lister)Salvarsan 1906 (Ehrlich & Hata)( )Penicilline 1923 (Fleming; Florey & Ch i )Chain) Sulfonamide 1936 (Domagk)Sulfonamide 1936 (Domagk)Chloramphenicol, Streptomycin 1949

Paul Ehrlich´s PrinzipPaul Ehrlich s Prinzip der selektiven Toxizität

Antibiotika sind Substanzen, die in th ti h K t titherapeutischen Konzentrationen

selektiv den Mikroorganismus gschädigen, ohne auf den

Wirtsorganismus toxisch zu wirkenWirtsorganismus toxisch zu wirken.

Einleitung:Die drei Teilnehmer der Behandlung von InfektionenDie drei Teilnehmer der Behandlung von Infektionen

Bakterienzelle: Aufbau und MerkmaleBakterienzelle: Aufbau und MerkmaleMikroorganismen, einzellige Prokaryonten, 200-2000 nm groß

grampositiv 15-35 µmgramnegativ 5-9 µmZellwand

ZellmemranNucleotid (Kernäquivalent)

Ribosom

Nucleotid (Kernäquivalent)

Cytoplasma

Mesosom (Mitochondrien Äquivalent)Mesosom (Mitochondrien-Äquivalent)

Nucleotid (Kernäquivalent)Nucleotid (Kernäquivalent)

Gram- Gram+

Unterscheidung M h d B kt iMensch und Bakterium

Mensch BakteriumTyp Eukaryont ProkaryontTyp y y

Zellkern Vorhanden Fehlt

Chromosomen mehrere Ringförmig PlasmideChromosomen mehrere Ringförmig, Plasmide

Spindelapparat Vorhanden Fehlt

Zellorganellen Vorhanden FehlenZellorganellen Vorhanden Fehlen

Ribosomen 80 S (60+40) 70 S (50+30)

Z ll b St i K i St iZellmembran Sterine Keine Sterine

Zellwand Fehlt Vorhanden

Zellatmung Mitochondrien (Enzyme)

Zellmembran (Funktion)

Ei t il d B kt iEinteilung der Bakterienpathogen / nicht pathogenpathogen / nicht pathogen

Störung des Gleichgewichts physiologischer FloraTranslokation in anderes Kompartiment des OrganismusVerminderte körpereigene AbwehrVerminderte körpereigene Abwehr

aerob / anaerobgram-positiv / gram-negativKokken / Stäbchen / Atypische Erreger

Gram + Gram-Aerob Staphylokokken

StreptokokkenE. coliPseudomonasp

Enterokokken ProteusHaemophilusNeisserien

Anaerob Clostridien Bacteroides

B kt i flBakterienflorades Menschendes Menschen

Aus Hahn-Kaufmann-Schulz-Suerbaum, Medizinische Mikrobiologie und InfektiologieMedizinische Mikrobiologie und Infektiologie, Springer, 6. Auflage 2008

I f kti Ei t ittInfektionen: Eintrittswege

Wunden (Hautflora)At (L ftk i )Atemwege (Luftkeime)Magen-Darm-Trakt (Keime inMagen Darm Trakt (Keime in Nahrung)Harnwegsinfekte (Darmflora)

Grampos. Kokken; weit verbreitet, häufig in p gNase, AnalregionÜberlebenskünstler (Magen, Staub)Krankheitsbilder:

Eitrige Abszesse (Fibrinkapsel), Furunkel, GerstenkornGerstenkornLebensmittelvergiftungen (Enterotoxine; selbstlimitierend)W di f kti t OP S i / E dWundinfektionen post OP, Sepsis/ Endo-karditis, Osteomyelitis

„Toxic shock syndrome“„Scalded skin syndrome“

MRSA - Methicillin-resistente Staph. aureus(PBP-Mutationen meist Hospitalismuskeime)

St h l k kk (S )

(PBP Mutationen, meist Hospitalismuskeime)S. epidermidis: häufiger Befall von Kathetern, Stunts, Implantaten (Biofilm)

Staphylokokken (S. aureus)

St t k kkStreptokokkenGrampositive Kokken; wachsen in Reihentypische Bewohner der Schleimhaut; EitererregerT i bild ( B S l i ) S kiToxinbildner (z.B. Streptolysin); StreptokinaseKrankheitsbilder:

Atemwegsinfektionen: Tonsillitis (Angina lacunaris)Atemwegsinfektionen: Tonsillitis (Angina lacunaris), Pharyngitis, Scharlach (S. pyogenes); u.U. Sepsis (Kindbettfieber)

fInfektionen der Haut: Erysipel, Impetigo(selten) Nekrotisierende FasziitisSekundäre Erkrankungen durch Immunantwort:Sekundäre Erkrankungen durch Immunantwort: Glomerulonephritis, rheumat. Fieber

Pneumonien u.a.: Neisseria meningitidisPneumonien u.a.: Pneumokokken = S. pneumoniaeS t R ll b i

Neisseria meningitidis= Meningokokken

Unbehandelt 85% Letalität (ICP etc)S. mutans: Rolle bei

Karies, EndokarditisEnterokokken (E

Letalität (ICP etc)Neisseriagonorrhoreae = Enterokokken (E.

faecalis), Infektionen der Harnwege

C h AG i k

gGonokokken

Tripper, >10.000 Fälle/J.Ceph., AG unwirksam

VRE = Vancomycin-resistente Stämme

Fälle/J.Credé-Prophylaxe (Silbernitrat) – heute ErythromycinErythromycin

Vakzinen gegen Pneumo- und M i k kkMeningokokken

Streptokokken und ihre Verwandte

Infektionen durch EnterokokkenPneumokokken

Gonokokken(„Tripper“)

Kokken ind ierte Erkrank ngenKokken-induzierte Erkrankungen

A fb d Z ll dAufbau der Zellwand

Lipopolysaccharide Schleimkapsel β-Lactamasen

Lipid APorin

äußere Membran

ZellwandMureinschicht

PeriplasmaMureinschicht

Zellmembran

Gram- Gram+

M i hi ht IMureinschicht Inetzartiges Biopolymer aus Peptidoglykanen

Peptidoglykan-

netzartiges Biopolymer aus Peptidoglykanen

p g yKetten-Synthese innerhalb der ZelleAuswärtstrans-port über C55-Carrier-Lipid d h didurch die Membran

Glycin-InterpeptidbrückeN-Acetylmuraminsäure Glycin InterpeptidbrückeAS des Tetrapeptids

N AcetylmuraminsäureN-AcetylglucosaminGrundstruktur des Mureins von Staphylococcus aureus

M i hi ht IIMureinschicht IILängsvernetzung: Polysaccharid-Stänge:Längsvernetzung: Polysaccharid-Stänge:

N-Acetylglucosamin N-Acetylmuraminsäure1,4-β-glykosidisch

M i hi ht IIMureinschicht IIQuervernetzung: Oligopeptid KettenQuervernetzung: Oligopeptid-KettenInterpeptidbrücke

L-Ala D-Glu D-AlaL-LysN-Ac-Mur D-Ala

Gly GlyGly Gly Gly

V k ü f übVerknüpfung überTranspeptidierung

L-Ala D-Glu D-AlaL-LysN-Ac-Mur

Gly GlyGly Gly Gly

P i illi Wi k h iPenicilline Wirkmechanismus

Strukturähnlichkeit:

Penicillin D-Alanyl-D-Alanin

Eingriff in die Transpeptidierungsreaktion:

Suizidsubstrat

Eingriff in die Transpeptidierungsreaktion:Irreversible Bindung an die Aminosäure Serin des Enzyms TranspeptidaseVernetzung bleibt aus instabile Zellwand Bakterium platzt

P i illi St bPenicilline Stammbaum

BenzylpenicillinLängere Wirkung Benzylpenicillin-

Salze mit org. Basen

gewonnen aus Penicillium notatum

Orale Gabe Phenoxymethyl-Penicillin, Propicillin

Oxacillin, Dicloxacillin,Flucloxacillin

6-Amino-penicillansäure

Penicillinase-stabil

AmoxicillinB i illi

Wirksam gegen Enterokokken

Bessere Resorption

Ampicillinaus Penicillium chryogenium

BacampicillinBessere Resorption

Wirksam gegen Pseudomonaden, Mezlocillin,Enterobakterien, Enterokokken Piperacillin

A tibi tik kli i h Wi k k itAntibiotika: klinische Wirksamkeit

Clostridien sind sporenbildende obligate AnaerobierBe ohner des Erdbodens Infektionen hä fig d rch erschm t teBewohner des Erdbodens, Infektionen häufig durch verschmutzte Wunden

Cl tetani: Erreger des Wundstarrkrampfs (Tetanustoxin)Cl. tetani: Erreger des Wundstarrkrampfs (Tetanustoxin)Trismus, Risus sardonicus, OpisthotonusBehandlung: Ruhe, Antitoxin + Antibiose

Cl botulinum: Erreger des BotulismusCl. botulinum: Erreger des BotulismusEigentlich keine Infektion, sondern Vergiftung mit

Botulinustoxin, 100 Nanogramm (!) sind tödlich. Kochen zerstört Toxin !Kochen zerstört Toxin !

Schlaffe Lähmung, beginnt an Augen und Kopf, dann RumpfCl. perfringens: Erreger des Gasbrands

Myonekrose manchmal in Stunden tödlich Behandlung: chirurgischMyonekrose, manchmal in Stunden tödlich. Behandlung: chirurgisch (Amputation) + Pen. G

Cl. difficile: Erreger der pseudomembranösen ColitisBehandlung mit Metronidazol oder Vancomycin

I f kti (V ift ) d h Cl t idi

Behandlung mit Metronidazol oder Vancomycin

Infektionen (Vergiftungen) durch Clostridien

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