S. Kolbe-BuschInstitut für Medizinische Mikrobiologie und Krankenhaushygiene

Infektionsprävention bei Tuberkulose

DGHM Modul VKöln-Merheim

14.11.2012

Epidemiologie - weltweit

The World Health Organization (WHO) Global Tuberculosis Report 2012

Die Probleme…

Ein Drittel der Weltbevölkerung ist infiziert.

5-10% der infizierten Erwachsenen entwickeln weltweit im Laufe ihres Lebens eine behandlungsbedürftige Tuberkulose.

Hohe Krankheitslast weltweit

2011: 8.700.000 neue Tbc-Fälle (Rückgang)13% HIV-Koinfektion1.400.000 Tbc-Tote

aus : global Tb report 2012 (WHO)

MDR-Tuberkulose60.000 neue Fälle gemeldet in 20113,7% der Erstfälle, 20% der Reinfektionen

4,7% der Tb-Fälle weltweit,ca. 310.000; >40.000 Tote

8/100.000

Lösungsstrategien…

WHO-STOP-TB-strategy: Ziele zur Tuberkulosekontrolle bis 2015: Das Vorkommen der Tuberkulose soll um 50% im

Vergleich zu dem Niveau von 1990 reduziert werden. Bis 2050: Pro Jahr soll es weniger als einen neuen Fall bezogen

auf 1 Mio Einwohner geben. (heute 128/100.000)

„International Standards for Tuberculosis Care“ (ISTC) der WHO“European Standards for TB Care” (ESTC) der ECDC / ERS

The 18 High-Priority Countries are: Armenia, Azerbaijan, Belarus, Bulgaria, Estonia, Georgia, Kazakhstan, Kyrgyzstan, Latvia, Lithuania, Moldova, Romania, Russia, Tajikistan, Turkey, Turkmenistan, Ukraine and Uzbekistan.aus: ECDC Surveillance report 2012

TB-Prävention

Diagnostische Standards –rasche Fallfindung

Therapeutische Standards –erregergerechte Therapie

Public Health Standards –räumliche Isolierung,Umgebungsuntersuchungen

Erwartungen an den Aktionsplan in Europa

Tuberkulose in Deutschland

Survstat@RKI

Tuberkulose bei Kindern

Survstat@RKI

Regionale Unterschiede

Survstat RKI

Tuberkulose in Großstädten

Risikofaktor Anzahl der Erkrankten %Herkunft aus einem Hochprävalenzland(>40/100.000 Einwohner) 285 (55,3)Medizinische Risiken:Diabetes mellitus, immunsupp. Therapie,Malignom, Niereninsuffizienz, Silikose 79 (15,3)Alkoholkrankheit 72 (14,0)TB-Vorerkrankung 68 (13,2)HIV-Infektion 41 (8,0)i. v. Drogengebrauch 33 (6,4)Ohne festen Wohnsitz 28 (5,4)

Epidemiologische Bulletin 12/2012: Tuberkulose in Großstädten: Untersuchung von Risikofaktoren am Beispiel Frankfurt am Main (2006-2010)

Erhöhtes Erkrankungsrisiko

•HIV-Infektion mit positivem TST (RR 50-110)•Organtransplantation mit immunsuppressiver Therapie (RR 20 - 74)•Silikose (RR 30)•chronisches Nierenversagen (RR 10 - 25)•Therapie mit TNF-α-Inhibitoren (RR 2-17)•Kortikoidtherapie (>4 Wochen; >15mg Prednisolonäquivalent) (RR 5)•Diabetes mellitus (RR 2 - 4)•Gastrektomie (RR 3)•Starker Alkoholkonsum (RR 3)•Rauchen (RR 3)

•Kinder < 12 Monaten (RR 30-40)•Kinder < 5 Jahren (RR 2-5)

(Fall-)DefinitionenErkrankungen, die durch Bakterien des M. tuberculosis-Komplex verursacht werden

Klinisches Bild:a) Indikation zur Durchführung einer vollständigen Antituberkulotika-Therapieb) Nach dem Tod werden Befunde bekannt, die eine Indikation zur Durchführung einer solchen Therapie ergeben hätten

Labordiagnostisch direkter Erregernachweis:M. tuberculosis, M. africanum, M. bovis ssp. bovis, M. bovis ssp. caprae, M. microti, M. canettiiKultureller Nachweis bzw. durch PCR bestätigter Nachweis säurefester Stäbchen

TB-Prävention

Diagnostische Standards –rasche Fallfindung

Therapeutische Standards –erregergerechte Therapie

Public Health Standards –räumliche Isolierung,Umgebungsuntersuchungen

Untersuchungsgang

adäquates Untersuchungsmaterial

Mikroskopisches Präparat Flüssig-/FestkulturM.tuberculosis PCR

positiv negativ

GenoType® PCRMTBDRplus/sl

positiv negativ

Phänotypische Sensibilitätsprüfung

positiv negativ

GeneXpert ®

MTB/RIF

Spezies-Differenzierung

Nachweis von Resistenzgenen

DD Atypische Mykobakteriose

Diagnostik der Tuberkulose

Diagnostik einer ansteckungsfähigen Lungentuberkulose aus adäquatem Untersuchungsmaterial:Mikroskopische Untersuchung eines nach Ziehl-Neelsen gefärbten Präparates bzw. FluoreszenzmikroskopieNachweisgrenze 103-104Bakterien/mlKulturelle Anzüchtung und EmpfindlichkeitsprüfungNukleinsäureamplifikation (PCR) M. tuberculosis-Komplex

Bei mikroskopisch positiven Proben:GeneXpert-System TB/RIF mit molekularbiologischer ResistenztestungGenoType® MTBDRplus/sl: Rifampicin, Isoniazid, Ethambutol, Amikacin, Capreomycin, Fluorchinolone

Diagnostik der Tuberkulose

GeneXpert MTB/RIF

Boehme C Rapid Molecular Detection of Tuberculosis and Rifampicin Resistance N Engl J Med 2010,363:11

Testing is carried out on the MTB/RIF test platform(GeneXpert, Cepheid), which integrates sampleprocessing and PCR in a disposable plastic cartridgecontaining all reagents required for bacterial lysis, nucleic acid extraction, amplification,and amplicon detection. The only manual step is the addition of a bactericidal buffer to sputum before transferring a defined volume to the cartridge.The MTB/RIF cartridge is then inserted into the GeneXpert device, which provides result within 2 hours.

Time to result, 1 hour 45 minutes

TB-Prävention

Diagnostische Standards –rasche Fallfindung

Diagnostische Standards –rasche Fallfindung

Therapeutische Standards –erregergerechte Therapie

Public Health Standards –räumliche Isolierung,Umgebungsuntersuchungen

WHO-Definition der Resistenztypen

Einfachresistenz oder Monoresistenz (SDR)in-vitro Resistenz von Mtb gegenüber einem der Erstrang-Medikamente (Isoniazid, Rifampicin, Pyrazinamid, Ethambutol, Streptomycin)

Polyresistenz (PDR)in-vitro Resistenz von Mtb gegenüber mindestens zwei Erstrang-Medikamenten, jedoch nicht gleichzeitig Isoniazid und Rifampicin

Multiresistenz (MDR)in-vitro Resistenz von Mtb gegenüber mindestens Isoniazid und Rifampicin

Extensive Resistenz (XDR)in-vitro Resistenz von Mtb gegenüber mindestens Isoniazid und Rifampicinplus einem Fluorochinolon plus einem der injizierbaren MedikamenteAmikacin, Capreomycin oder Kanamycin.

Unter TDR (total drug resistance) verstehen manche Experteneine Situation, in der die bekannten Erst- und Zweitrang-Medikamentein der in-vitro Resistenztestung nicht mehr wirksam sind

anamnestischer Resistenzverdacht

Patient wurde mehr als 4 Wochen vorbehandelt mit Antituberkulotika

Patient stammt aus einem Herkunftsland mit erhöhter Prävalenz resistenter M. tuberculosis-Stämme

Patient hatte seinen Aufenthaltsort in einem Land mit erhöhter Prävalenz resistenter M. tuberculosis-Stämme

Patient hatte (relevanten) Kontakt zu einem Indexpatienten mit einem resistenten M. tuberculosis-Stamm

TB-Prävention

Diagnostische Standards –rasche Fallfindung

Diagnostische Standards –rasche Fallfindung

Therapeutische Standards –erregergerechte Therapie

Therapeutische Standards –erregergerechte Therapie

Public Health Standards –räumliche Isolierung,Umgebungsuntersuchungen

Übertragungsweg

aerogene Mensch-zu-Mensch-Übertragungca. 80% der gemeldeten Fälle: offene Lungentuberkulose

Aerosole,Tröpfchenkerne< 5µmEintrittspforte: Alveolen

Infektionsrisiko•Menge und Virulenz der aerolisierten vermehrungsfähigen Erreger•Dauer und Art des Kontaktes•Verwendung von Schutzmaßnahmen

Infektionsrisiko•Menge und Virulenz der aerolisierten vermehrungsfähigen Erreger•Dauer und Art des Kontaktes•Verwendung von Schutzmaßnahmen

Infektionsrisiko - Patient

Hohes Risikomikroskopischoffene LungentuberkuloseKaverne(n)starker Husten

Geringes Risikokulturell offene Lungentuberkulosekeine Kavernenwenig Husten

Tröpfchen: bis zu 1 Meter

Aerogene IsolierungBei Nachweis oder Verdacht auf eine Infektion mit einem epidemiologisch relevantem Erreger, der aerogen übertragbar ist (Tuberkulose, Masern, Varizellen):

•Unterbringung im Einzelzimmer (mit Luftunterdruck und 6-12-fachem Luftwechsel pro Stunde oder Frischluft-Lüftung nach draußen - Schleuse)•Türe des Isolierzimmers muss geschlossen bleiben•Personal (falls nicht immun): Atemschutzmaske (FFP2) bei Betreten des Isolierzimmers•Patient verlässt das Zimmer nur in Ausnahmen und mit Mund-Nasen-Schutz

Räumliche Isolierung bei TBHäusliche Isolierung möglich bei entsprechenden räumlichen und

organisatorischen Voraussetzungen

Im Krankenhaus: Isolierung bei Verdachtsfällen / bei Ausschluss während der Dauer der Abklärung

Kohortenisolierung nur im Ausnahmefall bei bereits begonnener Therapie und gleichem Resistenzmuster (Superinfektion!)

Kohortenisolierung bei Erkrankten mit dem gleichen Indexfall möglich, wo eine Infektionskette als bewiesen gilt

KEINE Kohorte aus Verdachtsfällen und behandelten Fällen

KEINE Kohorte, bevor das Resistogramm vorliegt

KEINE Kohorte aus anbehandeltem TB-Fall und HIV-Infiziertem

Umgebungsuntersuchungen bei Tb

35-40% frisch übertragen,

15% exogene Reinfektion

Fallfindungsrate 1-2%

Durchführung der Umgebungsuntersuchung

Neue Empfehlungen für die Umgebungsuntersuchungen bei Tuberkulose

Pneumologie 2011; 65(6): 359-378

Tuberkulose-Hauttest

Mendel-Mantoux: gereinigtes Tuberkulinreagenz wird in genau definierter Menge streng intracutan injiziertPPD RT23 SSI – 0,1ml (2U)Nach 72h Ablesen der Hautreaktion: Induration durch zellvermittelte allergische Reaktion vom verzögerten Typ

Sensitivität ca. 70%, Spezifität ca. 66%

IGRA

Interferon-γ-release assay (IGRA) – Bluttest T-SpoT®.Tb und QuantiFERON-TB Gold-In-Tube®

IGRA versus TST

IGRA TST

Keine Reaktion auf BCG-Impfung

Kreuzreaktion mit BCG

Keine Reaktion auf NTM außer M. kansasii, M marinum

Kreuzreaktion mit NTM

Einmalige Vorstellung des Patienten

Zweimalige Vorstellung des Patienten

Kein Booster-Phänomen, keine Starkreaktion

Booster-Phänomen, Starkreaktionen möglich

Synthetische Peptide(ESAT-6, CFP-10, ±TB7.7)

Tuberkulinreagens, PPD

unterscheidet nicht zwischen aktiver TB und LTBI,Positiv 2-8 Wochen nach Exposition

unterscheidet nicht zwischen aktiver TB und LTBIPositiv 2-8 Wochen nach Exposition

IGRA QFT-GIT T-Spot.TB TST

diagnostische Sensitivität

84(81-87)% 88(85-90)% 70(67-72)%

diagnostische Spezifität

99(98-100)% 86(81-90)% Keine Angabe

Diel R, Loddenkemper R, Nienhaus A . Evidence-Based Comparison of Commercial Interferon-γ Release Assaysfor Detecting Active TB: A Metaanalysis. Chest 2010;137(4)952-68

KINDER QFT-GIT T-Spot.TB TST

diagnostische Sensitivität

79(70-89)% 74(59-90)% 82(72-93)%

diagnostische Spezifität

95(93-97)% 96(93-100)% 83(74-92)%

Chiappini E. Interferon-gamma release assays for the diagnosis of Mycobacterium tuberculosis infection in children: a systematic review and meta-analysis. Int J Immunopathol Pharmacol 2012;25(3):557-64.

Progression der LTBIRate of Progression to active Tuberculosis for those Quantiferon-TBGold-in tube assay positive or positive by the Tuberculin Skin Test at various Induration cutoffs among 903 untreated contact persons

Kohortenstudie: Kontakt zu mikroskopisch offener TB, 2-5 Jahre follow-up

Untreated contacts

Progressed to active TB

TB progression rate %

QFT pos 147 (Prävalenz 16%) 19 12.9

QFT neg 756 0 0

Progression der LTBIRate of Progression to active Tuberculosis for those Quantiferon-TBGold-in tube assay positive or positive by the Tuberculin Skin Test at various Induration cutoffs among 903 untreated contact persons

* Two TST-negative but QFT-positive contact persons received preventive chemotherapy.

Diel R. Am J Respir Crit Care Med 2011;183(1):88-95. Negative and positive predictive value of a whole-blood interferon-γ release assay for developing active tuberculosis: an update.

Kohortenstudie: Kontakt zu mikroskopisch offener TB, 2-5 J follow-up

Untreated contacts

Progressed to active TB

TB progression rate %

QFT pos 147 19 12.9

QFT neg 756 0 0

TST 0-5 mm 348* 2 0.6

TST > 5 mm 555 17 3.1

TST > 10 mm 207 10 4.8

TST > 15 mm 63 2 3.2

Tbc im Krankenhaus

Untersuchung von Beschäftigten im Gesundheitswesen

• Angebotsuntersuchung bei Exposition gem. BioStoffV / Verordnung zur Arbeitsmedizinischen Vorsorgeuntersuchung (ArbMedVV)

• Regelmäßige Untersuchung bei Tätigkeiten auf Tb-Stationen, in pulmonologischen Fachkliniken, im Tb-Labor• Anzeige einer frischen LTBI bei der Berufsgenossenschaft / Träger der Unfallversicherung• Durchführung eines IGRA, auch wenn keine postexpositionelle Chemoprävention geplant ist• Untersuchung erfolgt gem. §28 IfSG durch das örtlich zuständige Gesundheitsamt, falls die Angebotsuntersuchung des Betriebsarztes nicht wahrgenommen wird• ca. 10% der Exponierten im Gesundheitswesen haben einen positiven IGRA

Tbc im Krankenhaus

Untersuchung von Mitpatienten

• Aufenthalt im selben Zimmer > 8 Stunden / > 40 Stunden ist als Kontakt definiert•Voraussetzung für Identifikation der Mitpatienten: Dokumentation der Zimmerbelegung!

Tuberkulose und das IfSGHäusliche versus stationäre (>70%) räumliche Isolation zur Diagnostik und Initialtherapie

Anordnung einer Absonderung

Richterlicher Beschluss der Absonderung bei (Behandlungs-)Unwilligen in einer dafür geeigneten Einrichtung (Bad Lippspringe / Parsberg)

Abbruch der Therapie bei einem behandlungsbedürftigen Patienten

Mangelnde Therapiecompliance

Duldung einer Untersuchung als Kontaktperson

§ 28-30 IfSG

§30 IfSG – OV

§30 IfSG

§6(2) IfSG

unerwünscht, aber nicht gesetzeswidrig,

§29 IfSG

§ 25,26 IfSG

Aufhebung der Isolierung

Konstellation I bei Diagnosestellung / vor Therapiebeginn mikroskopisch Nachweis säurefester Stäbchen:Vorliegen von 3 Sputum-Befunden ohne Nachweis säurefester Stäbchen und sensibler ErregerAdäquate d.h. Erreger-gerechte und überwachte Therapie Klinisches Ansprechen auf die Therapieggf. radiologisches Ansprechen auf die TherapiePatient ist kooperativ

Konstellation IIBei Diagnosestellung kein Nachweis säurefester Stäbchenaber Isolierung auf Basis individueller Entscheidung:Bei (V.a.) Resistenzen: ggf. negatives Kulturergebnis abwartensonstige Kriterien wie unter Fallkonstellation I

Aufhebung der Isolierung

Bei Ausschluss einer ansteckungsfähigen Lungentuberkulosez.B. aufgrund einer differentialdiagnostischen (radiologischen) Erwägung

Diagnostik aus adäquatem Material: mit negativem Ergebnis• drei morgendliche Sputumproben, ggf. nach Provokation• bei Kindern Magensaft• Bronchio-alveoläre Lavage (BAL)

UND

Keine Indikation / keine Entscheidung zur Einleitung einer antituberkulotischen 4-fach-Therapie

IGRA positiv oder negativ

aus: Widmer AF & Frei R. Manual of Clinical Microbiology, American Society of Clinical Microbiology 2011

Flächendesinfektion / Aufbereitung von Medizinprodukten

STOP-TB

Deutsches Zentralkomittee zur Bekämpfung der Tuberkulose in Deutschland (DZK): am 21. November 1895 in Berlin gegründet

24.03.2013

Literatur (DZK)Castell S. Infektionsprävention bei Tuberkulose in der Praxis. Krankenh.hyg.up2date 2012; 07: 79-94

Castell, S., Bauer T. Neues aus dem Deutschen Zentralkomitee zur Bekämpfung der Tuberkulose (DZK).RKI Epi Bull 2012, 12:78

Castell, S., Bauer, T., Diel, R., Hedrich, A., Magdorf, K., Rüsch-Gerdes, S., Schaberg, T.: International Standards of Tuberculosis Care (ISTC) - Kommentierung aus deutscher Sicht. Pneumologie 2012; 66: 240-249

Schaberg T., Bauer T., Castell S., Dahlhoff K., Detjen A., Diel R., Greinert U., Hauer B., Lange C., Magdorf K., Loddenkemper R.: Empfehlungen zur Therapie, Chemoprävention und Chemoprophylaxe der Tuberkulose im Erwachsenen- und Kindesalter, Pneumologie 2012; 66: 133-171

Ziegler R.; Just H-M.; Castell S.; Diel R.; Gastmeier P.; Haas W.; Hauer B.; Loytved G.; Mielke M.; Moser I.; Nienhaus A.; Richter E.; Rüden H.; Rüsch-Gerdes S.; Schaberg T.; Wischnewski N.; Loddenkemper R.: Infektionsprävention bei Tuberkulose -Empfehlungen des DZK . Pneumologie 2012; 66: 269-282

Hauer B, Brodhun B, Loddenkemper R. Die Bedeutung der Tuberkulose - Aktuelle Trends und Entwicklungen. In: Tuberkulose als Berufskrankheit. Ein Leitfaden zur Begutachtung und Vorsorge. 3. Auflage (Hrsg.: Albert Nienhaus, Stephan Brandenburg, Helmut Teschler), ecomed Medizin, Landsberg (2012)

Hauer B, Loddenkemper R, Castell S. Prävention der berufsbedingten Tuberkulose. In: Tuberkulose als Berufskrankheit. Ein Leitfaden zur Begutachtung und Vorsorge. 3. Auflage (Hrsg.: Albert Nienhaus, Stephan Brandenburg, Helmut Teschler), ecomed Medizin, Landsberg (2012)

Schablon A, Diel R, Diner G, Anske U, Pankow W, Ringshausen FC, Nienhaus A. Specificity of a whole blood IGRA in German nursing students. BMC Infect Dis. 2011; 11: 245

Loddenkemper R. Blutuntersuchungen lösen den Tuberkulin-Hauttest allmählich ab. Deutsches Ärzteblatt 2011; 108: A2398

Characteristics of patients with tuberculosis (TB), by cluster, Wisconsin, 2003.

Malakmadze N et al. Clin Infect Dis. 2005;40:366-373