Informationen über neu zugelassene Arzneimittel –

zuverlässige Quellen

Prof. Dr. Ursula Gundert-Remy, AkdÄ

Es besteht kein Interessenskonflikt

Struktur des Vortrags

●

Quellen für Informationen von neuen Arzneimitteln

●

Zugänglichkeit und Unabhängigkeit der Informationen

-

Primäre Quellen: Originalveröffentlichung und Probleme

mit verzerrter Information

-

Sekundäre Quellen

-

Tertiäre Quellen

●

Informationen der AkdÄ

zu neuen Arzneimitteln

Informationsquellen über neue Arzneimittel

•

Primäre Quelle (1) –

ausführliches Studienprotokoll,

ausführlicher Studienbericht sowie Rohdaten

•

Primäre Quelle (2) –

Originalveröffentlichung

•

Sekundäre Quelle –

Zusammenfassende Darstellung

von Informationen über ein neues Arzneimittel basierend

auf primärer Quelle

•

Tertiäre Quelle –

Zusammenfassende Darstellung von

Informationen über ein neues Arzneimittel basierend auf

sekundären Quellen

Informationsquellen über neue Arzneimittel

- Behördliche Informationen

•

Europäischer behördlicher Bewertungsbericht (EPAR =

European public

assessment report)

•

Informationen der Food and Drug Agency (FDA)

•

Fachinformation

Primäre Quelle (1) –

ausführliches Studienprotokoll,

ausführlicher Studienbericht sowie Rohdaten

Unterlagen, die mit dem Antrag auf Zulassung eingereicht werden.

hochgradig unabhängige und verlässliche Information,

Studien nach GCP durchgeführt

Möglichkeit der eigenen Datenanalyse

Ideale Informationsquelle Derzeit nicht zugänglich

Zugänglichkeit und Unabhängigkeit der Informationen

Primäre Quelle (2) –

Originalveröffentlichung

Unabhängigkeit nicht zweifelsfrei vorhanden, sondern

häufig Interessenskonflikte, die zu Verzerrungen bei der Auswahl

der mitgeteilten Endpunkte und der Interpretation der Ergebnisse

führen können. Nachanalyse beschränkt möglich.

Zugänglich.

Zugänglichkeit und Unabhängigkeit der Informationen

1. Beispiel für eine verzerrte Darstellung

Text im Methodenteil

Urinary-outflow obstruction was measured with a urinary

flow-meter. In normal men, the maximal urinary flow

exceeded 15 ml per second and their mean urinary flow

was more than 6.9 ml per second. ……..

Veröffentlichung einer Studie im New

Engl. Journal of Medicine

Placebo 1 mg 5 mg

Ausgangswert (ml/sec)/VK

5.6±2.1/37.5

5.3±2.2/41.5

5.6 ±2.1/37.5

12 Monate (ml/sec)/VK

5.8±2.3/39.7

6.1±2.4/39.3

6.4±2.7/42.2

mittlerer Unterschied (ml/sec)

0.2 0.8 0.8

Unterschied zu Placebo (ml/sec)/ % des Ausgangswerts

0.6/11.3%

0.6/10.7%

Ergebnisse (mittlere Harnflussraten) basierend auf der Publikation im NEJM

Normaler Wert: 6.9 ml/sec

Beispiel für eine verzerrte Darstellung

Methodenteil Veröffentlichung …..Fortsetzung

…….Measurements of maximal and mean urinary-flow rates

were used in the analyses only if at least 150 ml were

excreted. Approximately 9 percent of the urinary-flow

measurements were excluded on this criterion.

Protokoll in den Zulassungsunterlagen

Im Protokoll kein derartiger Hinweis auf das Kriterium für

den Ausschluss von Messungen.

2. Beispiel für eine verzerrte Darstellung

Darstellung einer Studie im NEJM

As compared with the use of placebo, administration of xxx

was associated with a higher mean (±

SEM) ejection

fraction on the 10th hospital day (53.2 ±

2.0 vs. 46.4 ± 2.0 percent, p less than 0.02),……

In den Zulassungsunterlagen: Ejektionsfraktion

wurde

täglich gemessen von Tag 1 bis Tag 10. Am Tag 7 war

das Ergebnis statistisch signifikant. An den Tagen 2, 3, 4,

5, 6 sowie 8, 9 und 10 war das Ergebnis nicht signifikant.

Selective Publication of Antidepressant Trials and Its

Influence on Apparent Efficacy

Table 1. Overall Publication Status of FDA-Registered Antidepressant Studies.

Publication Status No. of Studies (%) No. of Patients in Studies (%)

Published results agree with FDAdecision

40 (54) 7,272 (58)

Published results conflict with FDAdecision (published as positive)

11 (15) 1,843 (15)

Results not published 23 (31) 3,449 (27)

Total 74 (100) 12,564 (100)

Erick H. Turner, M.D., Annette M. Matthews, M.D., Eftihia Linardatos, B.S.,Robert A. Tell, L.C.S.W., and Robert Rosenthal, Ph.D. N Engl J Med 2008;358:252-60.

Beispiel für Beeinflussung der Bewertung im

Zulassungsverfahren durch gebiaste Publikation

� The application was received by the EMEA on 7 March 2008.

� During the meeting on 16-19 March 2009, the CHMP, in the light of the

overall data submitted and the scientific discussion within the

Committee, issued a negative opinion by majority votes for granting a

conditional Marketing Authorisation to Cayston

on 19 March 2009.

Cayston® = Aztreonam zur Inhalation bei Patienten mit

Cystischer Fibrose, zugelassen September 2009

Pharm. Unternehmer Gilead Inc.

Cayston

Re-examination procedure

� During a meeting of the CHMP Scientific Advisory Group on Anti- infectives

(SAG-Antiinfectives) on 16 June 2009, experts were

convened to address questions raised by the CHMP. During this

meeting the applicant presented an oral explanation. A report of

this

meeting was forwarded to the CHMP.

� During the meeting on 22-25 June 2009, the CHMP, in the light of the

overall data submitted and the scientific discussion within the

Committee, issued a final positive Opinion by majority votes for

granting a conditional Marketing Authorisation to Cayston

on 25 June

2009.

Efficacy and Safety of Inhaled Aztreonam Lysine for Airway

Pseudomonas in Cystic Fibrosis; CHEST May 2009 135 1223-1232

George Z. Retsch-Bogart, MD*, Alexandra L. Quittner,PhD, Ronald L.

Gibson, MD, Christopher M. Oermann, MD, Karen S. McCoy, MD, A.

Bruce Montgomery, MD and Peter J. Cooper, MBChB†

Dr. Retsch-Bogart received clinical research support as a site investigator

conducting clinical trials from Corus Pharma

(purchased by Gilead Sciences, Inc), Gilead Sciences, Inspire

Pharmaceuticals, Genentech, Pathogenesis Corp, Boehringer-Ingelheim, and Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics, Inc. Dr. Quittner

was a consultant and served on an advisory board for

Corus Pharma

and Gilead Sciences. Dr. Montgomery is employed by Gilead Sciences and prior to this by its predecessor company, Corus Pharma, Inc. He is patent author on Aztreonam

Lysine, and Gilead Sciences is patent holder. He holds equity interest in Gilead Sciences. Dr. Gibson received clinical research

support as a site investigator conducting clinical trials from Corus

Pharma, Gilead Sciences, Inspire Pharmaceuticals, and Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics. He served on an advisory board for Genentech. Dr. McCoy received clinical research support

as a site investigator conducting clinical trials from Corus Pharma, Gilead Sciences, Inspire Pharmaceuticals, and Genentech. Dr. Oermann

received clinical research support as a site

investigator conducting clinical trials from Corus Pharma

and Gilead Sciences. Dr. Cooper received clinical research support as a site investigator for clinical trials sponsored by Corus Pharma

and Gilead Sciences.

Dr. Retsch-Bogart received clinical research support as a site investigator conducting clinical trials

from Corus Pharma (purchased by Gilead Sciences, Inc), Gilead Sciences, Inspire

Pharmaceuticals, Genentech, Pathogenesis Corp, Boehringer-Ingelheim, and Cystic Fibrosis

Foundation Therapeutics, Inc. Dr. Quittner was a consultant and served on an advisory board for

Corus Pharma and Gilead Sciences. Dr. Montgomery is employed by Gilead Sciences and prior

to this by its predecessor company, Corus Pharma, Inc. He is patent author on Aztreonam Lysine,

and Gilead Sciences is patent holder. He holds equity interest in Gilead Sciences. Dr. Gibson

received clinical research support as a site investigator conducting clinical trials from Corus

Pharma, Gilead Sciences, Inspire Pharmaceuticals, and Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics.

He served on an advisory board for Genentech. Dr. McCoy received clinical research support as a

site investigator conducting clinical trials from Corus Pharma, Gilead Sciences, Inspire

Pharmaceuticals, and Genentech. Dr. Oermann received clinical research support as a site

investigator conducting clinical trials from Corus Pharma and Gilead Sciences. Dr. Cooper

received clinical research support as a site investigator for clinical trials sponsored by Corus

Pharma and Gilead Sciences.

Zugänglichkeit und Unabhängigkeit der Informationen Behördliche Informationen

Europäischer behördlicher Bewertungsbericht (EPAR =

European public

assessment report)

•

unabhängige und verlässliche Information, auch Qualität und

präklinische

Daten werden berichtet

• zugänglich über Internet

• keine Kosten

Probleme: ist mit dem pharmazeutischen Unternehmer

abzustimmen (Vollständigkeit der Qualitätsdaten?),

unterschiedlich in der Tiefe von Detail und Diskussion

Zugänglichkeit und Unabhängigkeit der Informationen Behördliche Informationen

Bewertunsbericht der FDA

•

unabhängige und verlässliche Information zugänglich über

Internet

• keine Kosten

Probleme: unterschiedlich in der Tiefe von Detail und

Diskussion

Zugänglichkeit und Unabhängigkeit der Informationen Behördliche Informationen

Fachinformation

• behördlich kontrollierte Information

• zugänglich über Internetdatenbank

• keine Kosten

Problem: wenig Details zu den Prüfungen, teilweise

irreführende Wiedergabe (z.B. werden die Ergebnisse des

sekundären Endpunkts mitgeteilt und nicht des primären

Endpunkts, wenn dieser kein signifikantes Ergebnis lieferte),

offensichtlich ungenügende behördliche Kontrolle seitens der

EMA

Beispiele unabhängiger Informationen in deutscher Sprache

●

Arzneimittelbrief, zugänglich gegen Kosten

●

Arzneimitteltelegramm, zugänglich gegen Kosten

Zugänglichkeit und Unabhängigkeit der Informationen Sekundäre Quelle

Beispiele unabhängiger Informationen in deutscher Sprache

●

Arzneimittelverordnungen in der Praxis (AkdÄ) gegen Kosten

●

Wirkstoff aktuell (KBV unter Beteiligung AkdÄ) kostenfrei

●

pharma-kritik (Schweiz: Kosten)

Zugänglichkeit und Unabhängigkeit der Informationen Tertiäre Quelle

Arzneiverordnung in der Praxis

Therapieempfehlungen

Arzneiverordnungen, 22. Auflage

Wirkstoff aktuell

Neue Arzneimittel

Informationen der Arzneimittelkommission

zu neuen Arzneimitteln

AVP: Praktische Informationen

Zeitschrift: Tertiärinformation

Einzelhefte und Sammelband Evidenzbasierter

Therapieleitlinien - Sekundärinformationen

Informationen der Arzneimittelkommission

zu neuen Arzneimitteln: AVP

Informationen der Arzneimittelkommission zu neuen

Arzneimitteln: Arzneiverordnungen, 2009- Tertiärinformation

Besprechung eines Arzneimittels in

vergleichender Darstellung in einem

Anwendungsgebiet für die KBV –

Sekundär/Tertiärinformation

Informationen der Arzneimittel-

kommission zu neuen Arzneimitteln

Unser ZielDen Ärzten zeitnah nach Zulassung vor Verbreitung im

Markt Informationen zu neuen Wirkstoffen/Indikationen

zur Verfügung zu stellen

Informationen der Arzneimittelkommission

AkdÄ-Projekt: Neue Arzneimittel

Serie: Neue Arzneimittel – Daten ausschließlich aus dem

EPAR

Zusammenfassung – Informationen zu neuen Arzneimitteln

1.

Information aus Veröffentlichungen (Primärquelle)

können verzerrt sein. Beispiele von positiv verzerrten

Veröffentlichungen wurden vorgestellt.

2.

Informationen aus sekundären und tertiären Quellen, die

häufig auf Publikationen basieren, sind daher ebenfalls

möglicherweise verzerrt.

3.

Der EPAR ist als behördliche Information zuverlässig,

erlaubt aber wegen fehlender Rohdaten keine eigenen

Datenanalysen.

4.

Auf dem EPAR aufbauende Informationen wie Neue

Arzneimittel durch die AkdÄ

sind verlässlich.

Die Ideale Informationsquelle ist derzeit nicht zugänglich

ausführliches Studienprotokoll,

ausführlicher Studienbericht sowie Rohdaten

Unterlagen, die mit dem Antrag auf Zulassung

eingereicht werden.

hochgradig unabhängige und verlässliche Information,

Möglichkeit der eigenen Datenanalyse

Gleiche Forderung wurde erhoben in Canada

•

Wright J (2007) Progressive drug

licencing: an

opportunity

to achieve

transparency

and

accountability

CMAJ 176, 1848-49

Stellungnahme der Arzneimittelkommission der

deutschen Ärzteschaft zur Transparenzpolitik

der EMA vom 22.09.2009

Forderung des fachöffentlichen Zugangs zu

den klinischen Zulassungsunterlagen und

Primärdaten

Prof. Dr. Ursula Gundert-Remy, AkdÄ

Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit