Ausgabe Nr. 08/2007 vom 06.8.2007

Inhaltsangabe Viracept – Update .............................2

Wie kam EMS in die Viracept-Tabletten hinein? ................................3

EMS und die Zulassungsbehörden ...4

Wie viel EMS kann Mensch ungünstigstenfalls aufgenommen haben? .................................................5

Weitere Studien...................................6

Die Patientenregister ..........................6 Register 1: .........................................6 Register 2: .........................................7

Wie weiter? ..........................................7

Kommentar ..........................................7

Abbott – Und sie bewegt sich doch?...........................................................8

Maraviroc vom CHMP der EMEA zur Zulassung empfohlen.......................8

Bivalente HPV-Vakzine vom CHMP der EMEA zur Zulassung empfohlen...........................................................8

Bericht vom XVI International HIV Drug Resistance Workshop, 12. – 16. Juni 2007, Barbados – Teil II......9

Mutationen außerhalb der V3-Schleife können die Resistenz gegen CCR5-Antagonisten fördern..........................9

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Wie gefährlich ist ein Therapieversagen unter CCR5-Antagonisten? ...................................10

Neue Methoden entdeckt verborgene Mutationen, die prädiktiv für ein Therapieversagen sind .....................12

Einreisebestimmungen und medizini-sche Behandlungsmöglichkeiten in an-deren Ländern

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Es gibt über 100 Länder mit Sonderrege-lungen für Menschen mit HIV. Die Deut-sche AIDS-Hilfe informiert im "Schnellfin-der“ über Einreise- und Aufenthaltsbe-stimmungen für Menschen mit HIV/AIDS. Der Schnellfinder enthält außerdem noch ein kleines Reise-ABC; er kann in deut-scher (Schnellfinder), englischer (Quick Reference) und seit Juli 2007 auch in französischer (Guide de Référence) Versi-on als pdf von der Webseite www.hiv-wechselwirkungen.de →Broschüren her-unter geladen oder als Printversion bei der Deutschen AIDS-Hilfe www.aidshilfe.de →Materialien bestellt werden.

Viracept – Update Stand: 22. Juli 2007

Am Rande der 5. IAS-Konferenz fand am 22. Juli 2007 in Sydney ein Treffen zwi-schen Repräsentanten von Roche und Aktivisten der „entwickelten“ Welt statt.

Einen Tag später hat ein ähnliches Tref-fen mit Aktivisten aus den Entwicklungs- bzw. Schwellenländern stattgefunden,

dessen Ergebnis dem Autor allerdings nicht bekannt ist. Ein weiteres Treffen mit Vertretern dieser Länder soll am 30. Au-gust in Genf stattfinden.

Roche stellte mit dem folgenden Dia die zeitliche Abfolge ihrer Aktivitäten dar:

Im Weiteren gab Roche einen Überblick über die Kenntnisse zu EMS (Ethylmethan Sulphonate (auch als Methansulfonsäure Ethylester bezeichnet) und stellten erneut dar, dass es zu dieser Substanz nur Daten aus Tierversuchen gibt. Diese Daten seien aber beispielsweise aufgrund der Admi-nistrationsroute (parenteral) und der Do-sierung bzw. der Dosisintervalle nicht auf Menschen übertragbar (siehe auch weiter unten).

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Wie kam EMS in die Viracept-Tabletten hinein? Im Rahmen des Produktionsprozesses der Wirksubstanz, wird zu einem bestimmten Zeitpunkt MSA (Methansulfonsäure) hin-zugefügt. Diese wurde bislang aus einem Tank hinzugefügt, der von Zeit zu Zeit mit Ethanol gereinigt wurde. Bei einem dieser Reinigungsprozesse ist es im Oktober 2006 aufgrund einer Unachtsamkeit eines Mitarbeiters von Roche (die anschließen-de weitere Reinigung bzw. Trocknung des

Tanks erfolgte nicht ordnungsgemäß) zu einem Verbleib von etwa zwei Litern Etha-nol im MSA-Tank gekommen. Anschlie-ßend wurde der Tank wieder mit MSA ge-füllt. Zur Vermeidung einer Überprodukti-on, wurde die Produktion von Nelfinavir nach drei Chargen für 77 Tage unterbro-chen. In dieser Zeit reagierte der Alkohol mit MSA zu EMS – eine bekannte Reakti-on, die aber viel Zeit benötigt.

Zwischenzeitlich ist der Produktionspro-zess umgestellt bzw. umgebaut worden, der fragliche Tank wurde entfernt und nunmehr wird MSA portionsweise dem Prozess hinzugefügt.

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Analysen der Reinsubstanz haben folgen-de Konzentrationen an EMS ergeben:

Zwischenzeitlich sind alle Rückhaltepro-ben (Reinsubstanz und Tabletten) seit der Markzulassung untersucht. Dabei hat sich folgendes Bild ergeben:

Seit der Markteinführung lag bei der Mehrheit der Partien hergestellter Rein-substanz die EMS-Konzentration unter 1 ppm1.

Die folgenden höchsten EMS-Konzentrationen wurden in der Reinsub-stanz gesehen im:

• Zeitraum 1998 – 2003: 25 ppm • Zeitraum 2004 – März 2007: 132

ppm • Zeitraum März 2007 – heute: 2.300

ppm

In den Viracept-Tabletten selbst, sinkt die EMS-Konzentration im Laufe des weiteren

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1 Ppm=parts per million (Teile pro Million)

Produktionsprozesses um etwa 60 % ab. Die höchste in den Tabletten gemessene EMS-Konzentration stammt aus März 2007 und betrug 960 ppm.

EMS und die Zulassungsbehörden Bis 2001 gab es seitens der EMEA keiner-lei Richtlinien (Grenzwerte) für EMS in Medikamenten. Zu diesem Zeitpunkt wur-den pharmazeutische Hersteller aufgefor-dert, die EMS-Konzentration zu messen und anzugeben. Zu diesem Zeitpunkt lag die EMS-Konzentration von Viracept in-nerhalb der Spezifikationen der 2001 von der EMEA festgelegten maximalen Kon-zentration von < 1 ppm.

Bis März 2007 war die Testung der Tablet-ten auf EMS nicht Bestandteil des Produk-tionsprozesses – zwischenzeitlich schon.

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Wie viel EMS kann Mensch ungünstigstenfalls aufgenommen haben?

Die von Roche berechnete maximale EMS-Dosis, die durch die Einnahme ver-unreinigter Viracept-Tabletten aufgenom-men worden sein kann, beträgt 0,06 mg/kg Körpergewicht/Tag.

Zum Vergleich: die in den Tierversuchen eingesetzte (einmalige) Dosis, bei der es zu Schädigungen am Erbgut kam, betrug 40 mg/kg/Tag. (Die LD50 liegt bei Ratten bei 350 mg/kg und bei Mäusen bei 435 mg/kg.)

Es liegen nur zwei Studien an Ratte vor, bei denen EMS über einen Zeitraum zwi-schen zwei und zwölf Wochen oral aufge-nommen wurde (im Trinkwasser). Hierbei zeigten sich hauptsächlich Brustkrebs, aber auch Turmoren des Mesenchyms der Niere und des Uterus.

Aufgrund der Verabreichung von EMS über das Trinkwasser war es aber in bei-den Studien nicht möglich, genaue Anga-ben über die Menge des aufgenommenen EMS zu machen und somit was es auch nicht möglich, eines Dosis zu berechnen, unterhab der keine Wirkung von EMS mehr festgestellt werden kann.

Die Berechnung über die Exposition beim Menschen basiert auf:

• der maximalen Verunreinigung von 960 ppm EMS der betroffenen Vi-racept-Tabletten

• der maximalen Dauer der Einnah-me dieser verunreinigten Tabletten von drei Monaten und

• der maximalen kalkulierten tägli-chen Dosis von EMS von 2,8 mg, die umgerechnet auf ein ange-nommenes Körpergewicht von 50 kg und einer täglichen Dosis von 2,92 g Nelfinavir eine EMS-Dosis von 0,06 mg/kg ergibt.

Zum Vergleich berechnete Roche die ge-ringste Dosis, die in den beiden bereits erwähnten Rattenstudien noch Tumore verursacht hat mit 40 mg/kg Körperge-wicht/Tag. (Was nicht sonderlich seriös ist, wenn man die weiter oben gemachte Ein-schränkung bezüglich der Aussagekraft der Ratten-Studien berücksichtigt.)

Nach Angaben von Roche gibt es bei EMS keine lineare Dosis/Wirkungs-Beziehung. EMS scheint erst oberhalb eines bestimm-ten Schwellenwertes Wirkung zu zeigen. Als Grund hierfür wurde die Effektivität der zellulären DNA-Reparaturmechanismen angegeben.

Das Risiko einer Schädigung Ungeborener berechnete Roche mit unter 0,005 % und stellte dem das generelle Risiko von Miss-bildung beim Menschen von 2,5 – 3 % gegenüber.

Für den Autor ist diese Rechnerei aller-dings etwas wolkig. Sie enthielt eine Grundannahme (--> hypothetisches Inzi-denzlevel von 0,1 % bei einer Exposition von 3mg/kg basierend auf einer linearen Extrapolation der Do-sis/Wirkungsbeziehung für embyrotoxi-sche Effekte), die im Rahmen des Treffens nicht ordentlich diskutiert werden konnte.

Weitere Studien

In folgendem Dia stellte Roche ihre Pla-nung für Tierversuche dar:

Diese Studien wurden und werden mit der EMEA abgesprochen.

Die Patientenregister

Roche hat das eigene Nebenwirkungsre-gister und das der WHO nach Neoplasien durchforstet, aber keine Hinweise auf Tu-more gefunden, die in einem Zusammen-hang mit der Einnahme von Viracept ste-hen könnten.

Zwischen der EMEA und Roche wurde die Einrichtung von zwei Patientenregistern vereinbart.

Register 1:Dieses Register schließt alle Patienten ein, die möglicherweise Viracept einge-nommen haben, welches mit Reinsub-stanz hergestellt worden ist, die mit einer Konzentration von über 1.000 ppm EMS verunreinigt war.

Das betrifft Patienten aus den folgenden Ländern: Botswana, Burkina Faso, Kame-run, Ägypten, Frankreich, Deutschland, Iran, Italien, Kenia, Mali, Mexico, Mozam-bique, Nigeria, Portugal, Südafrika, Spa-nien, Taiwan, Uganda, Ukraine und Groß-britannien und bezieht sich auf Verschrei-bungen zwischen März 2007 und dem 30. Juni 2007.

Dieses Register fokussiert die Raten bös-artiger Tumore.

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Register 2: Dieses Register schließt alle Frauen ein, die Viracept während einer Schwanger-schaft eingenommen haben, Kinder, die im Mutterleib mit Viracept in Kontakt ge-kommen sind und Kinder unter 18 Jahren, die mit Viracept behandelt worden sind. Es wird angenommen, dass diese Population möglicherweise vulnerabler ist.

Das betrifft Patient(inn)en aus allen Län-dern, in denen Viracept von Roche seit 1998 vertrieben wird.

Dieses Register fokussiert den Ausgang der Schwangerschaften und beobachtet die Kinder auf bösartige Tumore.

Derzeit gibt es – über diese kurze Zu-sammenfassungen hinaus – keine Einig-keit mit den Zulassungsbehörden über die Details des Protokolldesigns und der Um-setzung.

Wie in Sydney aus der EMEA naheste-henden Kreisen zu hören war, scheint Ro-che nicht sehr willig zu sein, die Kosten der Register zu übernehmen. Angeblich habe Roche in der entsprechende Sitzung auf die Tränendrüse gedrückt und die schlechte wirtschaftliche Lage des Unter-nehmens bemüht, um einen Vorschlag zu machen, den sie den Aktivisten gegenüber wiederholt haben:

Roche will sich mit den Registern eher auf ein Register von Registern konzentrieren – soll heißen: auf bereits bestehende Da-tenbanken in den jeweiligen Ländern zugreifen und im eigenen Register sozu-sagen nur eine Referenz auf die jeweilige Datenbank führen.

Von Datenschutzproblemen einmal ganz abgesehen (und das wird in der Zukunft sicherlich noch zu beobachten sein, ange-sichts der Tatsache, dass in mehren euro-päischen Ländern Patienten Post von Ro-

che bekommen haben – Roche also ir-gendwie an die Adressen gekommen zu sein scheint), scheint dem Autor das nur in zentralistischen Systemen zu funktionie-ren. In Deutschland wäre ein solcher An-satz ein Ding der Unmöglichkeit.

Wie weiter?

Laut Roche ist das der Verunreinigung zugrunde liegende Problem gelöst und eigentlich könnte und wollte man Viracept sofort wieder zur Verfügung stellen. Leider war die EMEA – so ein Roche-Vertreter – nicht zu überzeugen, die ruhende Markzu-lassung wieder in Kraft zu setzen. Wie Roche auf der Sitzung am 23. Juli „unauf-fällig“ in die Diskussion einfließen ließ, habe die EMEA auf entsprechende Bitten hin geantwortet, man habe bislang weder von Patienten noch von Ärzten Mitteilun-gen erhalten, dass Viracept unbedingt benötigt würde. Roche forderte die anwe-senden Aktivisten unverblümt auf, der EMEA doch bitte entsprechende Schrei-ben zu schicken. Ferner würden parallel die Gespräche mit Pfizer laufen.

Kommentar

TRT-5 und Act up Paris haben in der Sit-zung Roche aufgefordert, ihre Daten und Unterlagen einem neutralen, externen Gutachter zur Verfügung zu stellen – eine altbekannte, und leider immer wieder ver-geblich erhobene Forderung. Sie wird in der Regel immer dann erhoben, wenn die Aktivistenseite der Industrieseite bezüglich der Darstellung von Zahlen, Daten und Fakten bzw. bei deren Bewertungen nicht traut. Hier sollte Roche sehr hellhörig sein: zerstörtes Vertrauen ist sicherlich in keiner Weise förderlich für den Absatz. Die bishe-rige Kommunikationsstrategie von Roche scheint nicht nur in Deutschland auf er-hebliches Unverständnis zu stoßen – es waren sich alle einig, dass Roche bereits im Juni/Juli hätte wesentlich transparenter kommunizieren müssen.

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Roche sollte eigentlich bewusst sein (und ist auch in Sydney erneut sehr deutlich geworden), dass Aktivisten in den Indust-rienationen ein hohes Interesse daran ha-ben, zu erfahren, was Roche im Zusam-menhang mit den Folgen des Viracept-Rückrufs mit den betroffenen Ent-wicklungs- bzw. Schwellenländern verein-bart. Aber auch hier gibt es keine Transpa-renz.

Bleibt die Frage, was die EMEA dazu be-wogen hat, die Marktzulassung nicht wie-der in Kraft zu setzen. Es wäre sicherlich von Interesse, diese Argumente zu erfah-ren. Solange die nicht bekannt sind, wird der Autor keinesfalls Brandbriefe an die EMEA schicken.

Abbott – Und sie bewegt sich doch? Am 22. Juli hat – auf Initiative und mode-riert von der Internationalen AIDS-Gesellschaft – vor Beginn der IAS-Konferenz in Sydney ein Treffen zwischen Act up Paris, des Thai Network of People living with HIV/AIDS und Abbott stattge-funden.

Leider verlief das Gespräch, was die von Abbott verursachte Krise lösen sollte, na-hezu ergebnislos.

Zwar sicherte Jean-Yves Pavée (CEO, Abbott) zu, die Klage gegen Act up Paris zurückzunehmen, bezüglich der Erpres-sung von Thailand, gab es allerdings keine Bewegung (Was die IAS dazu bewog, ei-ner Sprecherin des Thai Networks die Ge-legenheit zu geben, ihr Anliegen im Ple-num vorzutragen.).

Unabhängig von diesen Vorgängen, hat Abbott dennoch zugesichert, die pädiatri-sche Formulierung der Kaletra-Tablette in Thailand zu Zulassung einzureichen. Wo-mit zumindest eine Hintertür für die An-wendung von Kaletra-Tabletten bei Er-wachsenen geschaffen wäre, denn man müsste als Erwachsener nur die doppelte Menge der pädiatrischen Formulierung nehmen.

Die Verhandlungen zwischen Abbott und der thailändischen Regierung dauerten an und bis Ende der Konferenz gab es kurz-zeitig zwar immer wieder Gerüchte man habe sich geeinigt, jedoch war von keiner Seite eine offizielle Stellungnahme zu er-halten.

Für die IAS war ihr Engagement in dieser Sache keine rein humanitäre Angelegen-heit – immerhin kauft Abbott seit mehreren Konferenzen der IAS keine Standfläche in der Industrieausstellung mehr, was sich – bezüglich der Einnahmen – offensichtlich bemerkbar macht.

Maraviroc vom CHMP der EMEA zur Zulassung empfohlen Zukünftiger Handelsname: Celsentri Auf der Sitzung vom 16. – 29. Juli 2007 hat das Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) der European Medicines Agency (EMEA) die Zulassung des ersten CCR5-Antagonisten (Maravi-roc; zukünftiger Handelsname: Celsentri) für die Behandlung von vortherapierten erwachsenen HIV-Patienten mit aus-schließlich CCR5-tropen Virusstämmen empfohlen. Der Hersteller Pfizer rechnet in den nächsten Monaten mit der Zulassung.

Bivalente HPV-Vakzine vom CHMP der EMEA zur Zulassung empfohlen Zukünftiger Handelsname Cervarix

Auf derselben Sitzung hat das CHMP e-benfalls die bivalente HPV-Vakzine der Firma GlaxoSmithKline zur Zulassung empfohlen. Dieser Impfstoff schützt – an-ders als der bereits zugelassene – nur vor den beiden HPV-Stämme 16 und 18. Mit anderen Worten: der Impfstoff reduziert das Risiko eines HPV-induzierten Gebär-mutterhalskrebes, schützt jedoch nicht vor Feigwarzen.

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Bericht vom XVI International HIV Drug Resistance Workshop, 12. – 16. Juni 2007, Barbados – Teil II

Mutationen außerhalb der V3-Schleife können die Resistenz gegen CCR5-Antagonisten fördern

Mutationen an der Region des HIV-Hüllproteins die an Korezeptoren bindet, jedoch außerhalb der V3-Schleife liegen, können HIV scheinbar gegen CCR5-Antagonisten resistent werden lassen – so die Ergebnis einer Studie von Monogram Biosciences in Zellkulturen [ ]2 .

Bislang konzentriert sich die Resistenzfor-schung bei CCR5-Antagonisten weitest-gehend auf Mutationen an der V3-Schleife. Um die Auswirkungen potentiel-ler Mutationen außerhalb der V3-Schleife zu untersuchen, analysierten Wissen-schaftler von Monogram Viren, die resis-tent gegen den CCR5-Antagonisten SCH-C (experimenteller CCR5-Antagonist von ScheringPlough, der jedoch nicht mehr weiterentwickelt wird) sind, jedoch keine größeren Mutationen an der V3-Schleife aufweisen.

Sie verwendeten klassischer serielle Pas-sage-Experimente um bei steigender SCH-C-Konzentration in HIV-infizierten peripheren mononukleären Blutzellen und in PM-1 Zellen Mutationen zu selektieren, die nicht in der V3-Schleife angesiedelt sind.

Virale Varianten, die mit Hilfe dieser Pas-sage-Experimente generiert worden sind, wiesen – im Vergleich zu den ursprüngli-chen HIV-Stämmen, die der Ausgangs-punkt der Passageversuche waren – alle eine verminderte Suszeptibilität gegenüber

2 Huang W, Wojcik L, Toma J, et al. Mutations in the coreceptor binding region of the HIV-1 envelope confer resistance to the CCR5 inhibitor SCH-C (SCH 351125). Antiviral Therapy. 2007;12:S134. Abstract 121

SCH-C auf. Die „gezüchteten“ hochgradig resistenten Viren wiesen 15 bis 18 Mutati-onen in der gp120 Region von env auf und zwei bis drei Mutationen in der gp41-Region. Im Bereich der V3-Schleife gab es nur geringfügige oder überhaupt keine Veränderungen.

Monogram baute darüber hinaus eine Se-rie von Hüll-Chimären, in die verschiedene Mutationen eingebaut worden waren um die Auswirkungen von Mutationen der V3-Schleife mit Mutationen außerhalb der V3-Schleife vergleichen zu können. Diese Experimente legen nahe, dass Mutationen in der V3-Schleife und den Regionen, die V3 flankieren, keine wesentliche Rolle bei der Resistenz gegen SCH-C spielen. Im Gegensatz dazu scheinen Mutationen an der C4-Region des gp120 (Bindungsregi-on für Korezeptoren) eine erheblich größe-re Auswirkung auf die Suszeptibilität von HIV gegenüber CCR5-Antagonisten zu haben – insbesondere, wenn solche Muta-tionen zusammen mit anderen Mutationen im gp120 und gp41 auftreten. Scheinbar müssen multiple Mutationen außerhalb von V3 auftreten, bevor HIV gegen SCH-C hochgradig resistent wird.

Mutationen sowohl in der V3- als auch der C4-Region reduzierten die Infektiosität des Virus. Zusätzliche Änderungen an V1 und V2 stellten die Infektiosität jedoch wieder her.

Monogram ist der Überzeugung, dass ihre Ergebnisse nahelegen, dass HIV-1 Wege verwenden kann um eine Resistenz gegen CCR5-Antagonisten zu entwickeln, die jenseits von Veränderungen an V3 liegen. Jedoch hat eine andere auf diesem Work-shop präsentierte Studie an vier Patienten mit Maraviroc-Therapieversagen gezeigt, dass Mutationen an der V3-Schleife allei-ne normalerweise notwendig und hinrei-chend sind, um HIV gegen diese Substanz resistent werden zu lassen [ ]3 .

3 Mori J, Mosley M, Lewis M, et al. Characterization of maraviroc resistance in patients failing treatment with CCR5-tropic virus in MOTIVATE 1 and MOTIVATE 2.

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Schlussendlich – so Daniel Kuritzkes (Brigham and Women's Hospital, Boston) – werden Forscher nur dann in der Lage sein, festzustellen, welches Maß an Ab-sinken der Suszeptibilität von HIV gegen CCR5-Antagonisten eine hochgradige Resistenz gegen diese Substanzen be-deutet, wenn es entsprechende Korrelati-onen mit dem klinischen Ansprechen in einer großen Patientenzahl gibt. Jedoch stützten die Ergebnisse von Monogram ein ständig wiederkehrendes Thema dieses Resistenz-Workshops: Resistenzen gegen CCR5-Antagonisten sehen wesentlich komplexer und indirekter aus, als Resis-tenzen gegen andere antiretrovirale Sub-stanzen.

Wie gefährlich ist ein Therapieversagen unter CCR5-Antagonisten? Ist das Versagen unter einem CCR5-Antagonisten enthaltenden Therapieregim riskanter, als ein Versagen unter früheren Therapieregimen, bei denen erstmals neue Substanzklassen verwendet wur-den?

Diese Frage war sicherlich die am heißes-ten und kontroversesten diskutierte Frage des Resistenz-Workshops. Etliche hoch-rangige klinische Forscher, Grundlagen-forscher und Experten der Industrie waren geteilter Meinung. Der Industrie Naheste-hende argumentierten, dass bei den CCR5-Antagonisten ein höheres Maß an-gelegt wird, wenn es um die Auswirkungen eines Therapieversagens geht, als bei allen anderen antiretroviralen Substanzen. Dahingegen argumentierten universitäre Forscher, das sei auch gerechtfertig, weil sich die CCRT5-Antagonisten in einer sehr wesentlichen Art und Weise von NRTI, NNRTI und PI unterscheiden.

Antiviral Therapy. 2007;12:S12. Abstract 10 – siehe auch Juli Ausgabe des HIV.Report

Die Debatte heizte sich auf, als John Mel-lors (University of Pittsburgh) die CCR5-Antagonistenentwickler für ihre sorgfältig Arbeit bei der Beschreibung lobte, wie HIV sich verändert um der Kontrolle dieser neuen Medikamentenklasse zu entkom-men. Er plädierte jedoch für mehr For-schung, um definieren zu können, wie oft es zu der Entwicklung einer Resistenz gegen CCR5-Antagonisten kommt und welches Ausmaß dieser Resistenz Patien-ten – durch das Auftreten von CXCR4-tropen Viren – dem Risiko einer beschleu-nigten Krankheitsprogression aussetzt. Zahlreiche Forschungsarbeiten zeigen, dass das Wachsen von CXCR4-tropen Viruspopulationen einem schnelleren Ver-lust der Helferzellen vorausgeht (wobei bis heute nicht klar ist, was die Ursache und was die Wirkung des beschleunigten CD4-Xzellverlustes ist).

Mike Westby von Pfizer, Entwickler von Maraviroc, erwiderte, dass es nur dann Antworten auf die Fragen von Mellors gä-be, wenn die Forschung sich von der bis-her beobachteten untersuchten relativ kleinen Patientenpopulation auf größere Populationen ausweiten könne und in der Lage sei, Korrelationen zwischen Resis-tenz und Ansprechen zu untersuchen.

Chris Petropoulos von Monogram, die das derzeit hauptsächlich eingesetzte Assay entwickelt haben und herstellen, was den Korezeptor-Tropismus von HIV-Stämmen identifiziert, versuchte, die Hypothese, wonach CCR5-Antagonisten nach ande-ren Kriterien beurteilt werden müssen, als andere – einmal neu gewesene – anti-retrovirale Substanzklassen in einen Kon-text zu stellen. Nach so vielen Jahren, meine er, wissen wir immer noch nicht genau, wie viele M184V-Mutationen in einer Population genug sind, um eine hochgradige Resistenz gegen 3TC in der Population auszulösen und wie viele K103Ns in einer Population genug sind, um den Einsatz von Efavirenz in dieser Population sinnlos werden zu lassen. Wir werden – so warnte Petropoulos – für mindestens die nächsten Jahre auch bei

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den CCR5-Antagonisten keine entspre-chenden Antworten haben.

Und in der Tat haben verschiedene, auf diesem Reristenz-Workshop vorgestellte Studien, gezeigt, das HIV mehrere ver-schiedene Routen wählen kann, um eine Resistenz zu entwickeln [1, 2, ]4 . Faktisch korrelieren Mutationen nicht immer mit einer Veränderung der viralen Suszeptibili-tät für CCR5-Antagonisten [2].

Mellor insistierte jedoch, dass Resistenz gegen RTI oder PI grundsätzlich verschie-den von der Resistenz gegen CCR5-Antagonisten sei. Der Grund – so Mellors – sei, dass bislang kein einziges For-schungsergebnis nahelegen würde, dass die Entwicklung einer M184V oder einer K103N den natürlichen Verlauf der HIV-Infektion beeinflussen kann. Eine Resis-tenz gegen CCR5-Antagonisten kann al-lerdings bedeuten, dass CXCR4-Viren die Oberhand gewinnen und CXCR4-Viren nur in einem fortgeschrittenen Stadium der HIV-Infektion auftauchen. Wie neueste Forschungsergebnisse nahelegen, stellen Viruspopulationen, die beide Korezeptoren verwenden, eine größere Bedrohung für die CD4-Zellen dar, als Viruspopulationen, die ausschließlich CXCR4 oder CCR5 verwenden [ ]5 – was Tom Melby von Tri-meris zu der Frage verleitete: „Braucht es zwei zum Chaos?“ [ ]6

4 Huang W, Wojcik L, Toma J, et al. Mutations in the coreceptor binding region of the HIV-1 envelope confer resistance to the CCR5 inhibitor SCH-C (SCH 351125). Antiviral Therapy. 2007;12:S134. Abstract 121

5 Wilkin TJ, Su Z, Kuritzkes DR, et al. HIV type 1 chemokine coreceptor use among antiretroviral-experienced patients screened for a clinical trial of a CCR5 inhibitor: AIDS Clinical Trial Group A5211. Clin Infect Dis. 2007;44:591-595

6 Melby T. HIV coreceptor use in heavily treatment-experienced patients: does it take two to tangle? Clin Infect Dis. 2007;44:596-598

Obwohl Michael Greenberg (Trimeris) und John Coffin (National Cancer Institute) ihr Gewicht gegen den Vorschlag von John Mellors, wonach CCR5-Antagonisten strenger beurteilt werden müssen, in die Waagschale warfen, schlug sich Robert Shafer (Stanford University) auf Mellors Seite. Wenn Ärzte bislang eine neue Me-dikamentenklasse richtig eingesetzt haben (also mit anderen, noch wirksamen Sub-stanzen zusammen), konnten sie davon ausgehen, dass die neue Substanz auch wirkt – so Shafer. Das könnte sich aber bei den CCR5-Antagonisten als falsch herausstellen, weil sie möglicherweise eine Tür öffnen und vorher bereits –unterhalb der Nachweisgrenze – vorhan-denen CXCR4-Stämmen das durchwach-sen ermöglichen. Wenn dann ein auf CCR5-Antagonisten basierendes Thera-pieregime versagt, besteht ein hohes Risi-ko, dass die anderen Substanzen in der Kombination ebenfalls versagen. Dennoch – so Shafer – stellen die CCR5-Antagonisten eine wirksame neue Sub-stanzklasse dar und sollen bei geeigneten Patienten eingesetzt werden.

Coffin merkte an, dass die Pathogenität von CXCR4-Stämmen immer noch nicht klar ist. Er vermutete, dass wenn CXCR4-Stämme nur 1 % der Viruspopulation ausmachen würden, CCR5-Antagonisten wirken würden. Anne-Mieke Vandamme (Rega Institute) schlug vor, wenn bei ei-nem Patienten CCR5-Antagonisten einge-setzt werden sollen und er Spuren von CXCR4-Viren zeigen würde, sollten die Behandler die CCR5-Antagonisten als Substanzen mit einer niedrigen geneti-schen Barriere betrachten. Was Mellors kommentierte, keine Barriere sei wohl der geeignetere Weg, es zu denken.

Daniel Kuritzkes meinte, dass klinischen Studien mit CCR5-Antagonisten bislang eine Sache klar gemacht haben: Die meis-ten Therapieversagen schließen ein Durchwachsen der CXCR4-Population ein, weil offensichtlich minore CXCR4-Spezies – möglicherweise in einem so geringen Ausmaß, dass sie nie von einem Assay entdeckt werden wird – verborgen in Ge-weben / Zellen vorhanden ist, bevor der

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Patient überhaupt einen CCR5-Antagonisten eingenommen hat. Kuritzkes erklärte, er sorge sich weniger um die Vi-rulenz von CXCR4-Viren, sondern viel-mehr darum, was mit den anderen Medi-kamenten in einem Therapieregime ge-schieht, wenn der CCR5-Antagonist ver-sagt. Laufende Studien zu CCR5-Antagonisten, drängte Kuritzkes, sollten genau beobachten wie sich HIV entwickelt um diesem restlichen Medikamentendruck zu entkommen, wenn in einem Salvage-Regime der CCR5-Antagonist versagt.

Victoria Johnson (University of Alabama) bot eine Lösung für dieses Dilemma an, der sicherlich alle zustimmen konnten: Der sicherlich günstigste Partner für CCR5-Antagonisten in einem Therapieregime ist ein CXCR4-Antagonist. Allerdings liegen die X4-Inhibitoren im Vergleich zu den R5-Inhibitoren in der Entwicklung deutlich wei-ter hinten.

Neue Methoden entdeckt verborgene Mutationen, die prädiktiv für ein Therapieversagen sind Ultra Deep Sequencing ist eine neue Me-thode der Resistenztestung, die Virusvari-anten nachweisen kann, die nur 1 % der viralen Gesamtpopulation ausmachen. (Die derzeitige „Nachweisgrenze“ der ge-notypischen Resistenztests liegt bei unge-fähr 20 %.)

Mit Hilfe dieses Verfahren haben Wissen-schaftler niederfrequent vorkommende NNRTI-Mutationen in antiretroviral vorher nicht behandelten Patienten der FIRST-Studie nachweisen können. Diese Mutati-onen waren prädiktiv für ein Therapiever-sagen, wenn ein NNRTI Bestandteil der ersten ART dieser Patienten war [ ]7 .

7 Simen BB, Huppler Hullsiek K, Novak RM, et al. Prevalence of low abundant drug-resistant variants by ultra-deep sequencing in chronically HIV-infected antiretroviral (ARV)-naive patients and the impact on

In der FIRST-Studie wurden zwischen 1999 und 2001 1.397 antiretroviral nicht vorbehandelte Patienten randomisiert, zusätzlich zu zwei NRTI entweder einen PI, einen NNRTI oder die Kombination aus einem PI + einem NNRTI einzunehmen [ ]8 . Nach einer medianen Beobachtungszeit von fünf Jahren, war die Krankheitspro-gression im PI- bzw. dem NNRTI-Arm gleich – wobei allerdings Patienten, bei denen die NNRTI-Therapie unter Ausprä-gung von Resistenzen versagte, ein grö-ßeres Risiko für AIDS und Tod hatten. Die Studienpopulation hatte bei Studienbeginn eine mediane Viruslast von 143.844 RNA-Kopien/ml und eine mediane CD4-Zellzahl von 163 Zellen/µl.

Michael Kozal (Yale University) präsentier-te eine Substudie der FIRST-Studie. Sie schloss 258 Studienteilnehmer ein, bei denen vor Studienbeginn ein genotypi-scher Resistenztest durchgeführt worden war. Vor Therapiebeginn entnommenen Proben wurden nun erneut mit dem neuen Ultra Deep-Verfahren untersucht. Beide Techniken suchten nach 62 Mutationen, die in der IAS-USA-Datenbank gelistet werden und nach 144 Mutationen, die in der Stanford-Datenbank gelistet werden. Kozal vermutete aufgrund des fortgeschrit-tenen Krankheitsstadiums der Studienteil-nehmer, dass sich ein großer Teil von ih-nen bis Mitte der 1990er Jahre angesteckt haben dürfte.

virological outcomes. Antiviral Therapy. 2007;12:S149. Abstract 134

8 MacArthur R, Novak RM, Peng G, et al. A comparison of three highly active antiretroviral treatment strategies consisting of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, protease inhibitors, or both in the presence of nucleoside reverse transcriptase inhibitors as initial therapy (CPCRA 058 FIRST Study): a long-term randomised trial. Lancet. 2006;368:2125-2135

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Die Standard-Resistenztests ergaben eine Rate an primären IAS-USA-Mutationen von etwa 12 % – wohingegen das Ultra Deep-Verfahren eine Raten von 20,9 % ergab (p = 0,0001).

Die Raten für die Stanford-Mutationen waren entsprechend 13,2 % vs. 28,3 % (p < 0,0001). Weitere Analysen, die sich je-doch auf die Stanford-Mutationen be-schränkte, ergaben:

Standard-Genotyp Ultra Deep Genotyp p

NRTI-Mutationen 5,8 % 14,3 % < 0,0001

PI-Mutationen 2,3 % 4,7 % < 0,0001

NNRTI-Mutationen 6,6 % 14,3 % 0,03

Bei den meisten der mit Hilfe der Ultra Deep-Technologie entdeckten Mutationen handelte es sich um Spezies, deren Anteil an der Gesamtpopulation bei unter 20 % (der Nachweisgrenze des Standard-Genotypverfahrens) lag.

Von den 258 Teilnehmern dieser Substu-die der FIRST-Studie nahmen 84 (33 %) einen NNRTI plus zwei NRTI als erstes Therapieregime ein. Von diesen 84 hatten alle elf, bei denen Ultra Deep primäre NNRTI-Muationen festgestellt hatte, ein virologisches Therapieversagen (definiert als VL > 1.000 Kopien/ml nach vier Mona-ten Therapie). Das Standard-Resistenttestverfahren entdeckte nur bei zwei dieser elf Patienten NNRTI-Mutationen.

Studienteilnehmer, bei denen das Ultra Deep-Verfahren primäre NNRTI-Mutationen entdeckte, hatten ein mehr als dreifach höheres Risiko für ein virologi-sches Therapieversagen, als Studienteil-nehmer ohne NNRTI-Mutationen (Hazard-Ratio [HR 3,38, 95 % Konfidenzintervall [CI] 1,34 – 8,43; p = 0,009 für die IAS-USA-Muationen; HR 3,49; CI 1,65 – 7,36; p < 0,001 für die Stanford-Mutationen)

Die errechnete Rate virologischen Thera-pieversagens zum Zeitpunkt 12 Monate betrug für Teilnehmer mit primären NNRTI-Mutationen, die vom Ultra Deep-Verfahren festgestellt worden waren 72,7 % – im Vergleich zu 28,0 % für Teilneh-mer, bei denen Ultra-Deep keine primären NNRTI-Mutationen festgestellt hatte (p = 0,006). Die errechnete Rate virologischen Therapieversagens zum Zeitpunkt Monat 12 betrug bei im Ultra-Deep entdeckte primäre NRTI-Mutationen 59,1 % – im Vergleich zu 24,8 %, wenn im Ultra-Deep keine primären NRTI-Mutationen festge-stellt werden konnten (p = 0,004).

Die anwesenden Kliniker und Resistenz-experten waren sich mit Kozal einig. HIV-Behandler benötigen sensitivere Resis-tenztestverfahren. John Mellors meinte: „Minore Mutanten müssen aus dem Ver-borgenen getrieben werden.“ Es sollte allerdings niemand erwarten, dass er Ult-ra-Deep in naher Zukunft einsetzen kann. Roche hat die Firma aufgekauft, die das Verfahren entwickelt hat. Ein Vertreter von Roche meine auf dem Workshop, dass es noch viel zeit und Arbeit brauchen würden, um das Verfahren finanziell erschwinglich zu machen. Derzeit kostet ein Test etwa 5.000 USD.

Quelle: www.natap.org; Mark Mascolini

hivreport August 2007

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