Jahrestagung der DGHO, Berlin, Oktober 2010

Toxizitätsmanagement in der Hämatologie/internistischen Onkologie

Interaktionspotenzial neuer Wirkstoffe in derHämatologie / Onkologie

Prof. Dr. Bernd MühlbauerInstitut für Pharmakologie, Bremen

Unterschätzte Toxi-zität von Small Molecules....

.....Beispiele fürüberraschend viele

Fallberichte in der Literatur

DOSIS

WIRKUNG

KONZENTRATIONPharmakokinetik

Pharmakodynamik

AbsorptionDistribution

MetabolismusElimination

Die 3 Routinebegriffe der Pharmakokinetik

AUC : Area under the curvet1/2 : EliminationshalbwertszeitCmax : Maximale Plasmakonzentration

Cmax (i.v.)

tmax t1/2 t1/2 t1/2 t1/2 t1/2

Cmax (oral)i.v.

Verzögerte Resorption

oral oder i.m.

Variabilität der Absorption in der Onkologie

• Vorausgegangene OP, Radiatio oder Chemotherapie• Nausea und / oder Vomitus• Patienten-Compliance• Diät• Genetische Variabilität intestinaler AM-Metaboli-

sierungs- und Transport-Systeme• Begleitmedikationen

Variabilität der Distribution in der Onkologie

• Körperfettmasse• Unphysiol. Flüssigkeitsansammlungen (z.B. Pleura) • Hypoalbuminämie• Begleitmedikationen

Variabilität der Metabolisierung in der Onkologie

• Hepatische Dysfunktion (Metastasen, AM-Toxizität)• Hepatischer Blutfluß (v.a. altersbezogen) • Genetische Variabilität intestinaler AM-Metabolisie-

rungs- und Transport-Systeme• Begleitmedikationen

Variabilität der Exkretion in der Onkologie

• Hepatische Dysfunktion (Metastasen, AM-Toxizität) • Niereninsuffizienz• Urin - pH• Genetische Variabilität intestinaler AM-Metabolisierung• Begleitmedikation (NSAID/ platin)

Die Zahl der Interaktionspartner potenziert die Interaktionsgefahr

4.5 Wechselwirkungen von Sunitimib mit anderen Arzneimitteln

... gleichzeitige Gabe mit dem starken CYP3A4-Hemmer Ketoconazol erhöhte bei gesunden Probanden nach Einmalgabe die gemeinsame Cmax von Sunitinib und seinem primären Metaboliten um 49% und die AUC um 51%. Die Gabe zusammen mit anderen starken CYP3A4- Hemmern (z. B. Ritonavir, Itraconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Grapefruitsaft) kann die Konzentrationen von Sunitinib möglicherweise erhöhen. Diese Kombination muss daher vermieden oder eine alternative Komedikation mit geringem Potenzial für CYP3A4-Hemmung erwogen werden. Ist das nicht möglich, kann es erforderlich sein, die Dosis von Sunitimib unter Kontrolle der Verträglichkeit bis zu einem Minimum von 37,5mg täglich zu verringern.

Fachinformation Sutent 10/2010

4.5 Wechselwirkungen von Sunitimib mit anderen Arzneimitteln

...gleichzeitige Gabe mit dem CYP3A4-Induktor Rifampicin führte bei gesunden Probanden nach einer Einmalgabe zu einer 23%igen bzw. 46%igen Verringerung der gemeinsamen Cmax bzw. AUC von Sunitinib und seinem primären Metaboliten. Die Gabe mit anderen stark wirksamen CYP3A4-Induktoren (z. B. Dexamethason, Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin, Phenobarbital oder pflanzliche Zubereitungen von Johanniskraut) kann die Konzentrationen von Sunitinib verringern. Die Kombination mit CYP3A4-Induktoren muss daher vermieden oder eine alternative Komedikation mit keinem oder nur geringem Potenzial für eine CYP3A4-Induktion erwogen werden. Ist dies nicht möglich, kann es erforderlich sein, die Dosierung von Sunitinib unter sorgfältiger Kontrolle der Verträglichkeit in 12,5- mg-Schritten bis zu 87,5mg pro Tag zu erhöhen.

Fachinformation Sutent 10/2010

Pharmakogenetik

Grundlagen

# 30 % aller Enzyme weisen genetisch bedingte Poly-morphismen auf

# Genmutationen können strukturelle Änderung vonEnzymen oder Rezeptoren bedingen

# Häufigkeit der genetischen Varianten variiert in ver-schiedenen ethnischen Populationen

Mögliche Konsequenzen der Mutationen

# Veränderungen des AM-Metabolismus

# Veränderungen der AM-Rezeptor-Interaktion und soder Pharmakodynamik

Substanzen Effekt

Phase I - Enzyme

CYP2D6Poor Metabolizer Codein

NeuroleptikaNifedipinImipramin

Analget. Wirksamkeit ∴SpätdyskinesieGingiva-HyperplasiePlasmakonzentrationen

AM-Interaktionen Beta-BlockerPropafenonChinidin

Enzymhemmung- " -- " -

DPD-DefizienzDihydropyrimidin-Dehydrogenase

5-Fluoro-Uracil Neurotoxizität

Phase II -Enzyme

Langs. AcetyliererN-Acetyltransferase 2

IsoniazidHydralazinSulfonamide

NeuropathieLupusSensibilität

TPMT-DefizienzThiopurinmethyltransferase

Azathioprin KM-Depression

Das therapeutische Fenster

Therapieeffekt Toxische Effekte

T

Das therapeutische Fenster

Therapieeffekt Toxische Effekte

T

Methoden zur Dosisindividualisierung in der Onkologie

• Berechnung anhand spezifischer Pharmakokinetik-Infoz.B. GFR-Orientierung der Platin-Dosis

• Berechnung anhand TDMz.B. Testdosis von Busulfan

• Abschätzung aufgrund GenotypisierungZukunftsmusik, bisher nicht praktikabel

• Abschätzung aufgrund Phänotyp (AM-Tests)

Small Molecules....

.... kleine Strolche ?

www.cyranos.ch/ogmaja1.jpg

N-[2-(Diethylamino)ethyl]-5-[(Z)- (5-fluor-1,2-dihydro-2-oxo-3H- indol-3-yliden)- methyl] -2,4- dimethyl-1H-pyrrol-3-carboxamid

4-{4-[3-(4-Chlor-3- trifluor-methyl - phenyl) ureido]phenoxy}pyridin-2- carbonsäuremethylamid

N-(3-Ethinylphenyl)-6,7-bis-(2-methoxyethoxy)chinazolin-4-amin

4-[(4-Methylpiperazin-1- yl)methyl]- N-[4-methyl- 3-[(4-pyridin- 3- ylpyrimidin-2-yl)amino] phenyl]benzamid

N-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-7- methoxy-6-[3-(morpholin-4- yl)propoxy]chinazolin-4- amin

Chemisch definierte Xenobiotika

N-[2-(Diethylamino)ethyl]-5-[(Z)- (5-fluor-1,2-dihydro-2-oxo-3H- indol-3-yliden)- methyl] -2,4- dimethyl-1H-pyrrol-3-carboxamid

4-{4-[3-(4-Chlor-3- trifluor-methyl - phenyl) ureido]phenoxy}pyridin-2- carbonsäuremethylamid

N-(3-Ethinylphenyl)-6,7-bis-(2-methoxyethoxy)chinazolin-4-amin

4-[(4-Methylpiperazin-1- yl)methyl]- N-[4-methyl- 3-[(4-pyridin- 3- ylpyrimidin-2-yl)amino] phenyl]benzamid

N-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-7- methoxy-6-[3-(morpholin-4- yl)propoxy]chinazolin-4- amin Sorafenib

Gefitinib

ErlotinibImatinib

Sunitinib

= Tyrosinkinase-Inhibitoren

....Tyrosinkinase-Inhibitoren zeigen Nebenwirkungsprofile,

die sich von denen klassischer zytostatischer Substanzen

deutlich unterscheiden und oft nicht vorhersagbar sind.

Problematisch in der klinischen Testung von

Tyrosinkinase-Inhibitoren ist die molekulare Heterogenität

vieler maligner Erkrankungen, wodurch Tyrosinkinase-

Inhibitoren oft nur in einer bestimmten, molekular

definierten Untergruppe von Patienten wirksam sind.

Hoher Dosisbedarf aufgrund genetisch bedingter geringer Therapieeffizienz

Hohes Risiko toxischer Effekte aufgrund

genetisch bedingter geringer Elimination

Theorie eines pharmakogenetischen Super-GAU der "Small Molecules"

T

Konsequenzen für zukünftige Studien und Therapie

• Mehr Pharmakokinetik in Phase II und III

• Individiualisierung der Dosierung• Alter• Organschädigumg• Körperdimensionen• Begleitmedikation• Genetische Variabilität

• Flächendeckendes TDM in der Routine, zumindest anfänglich nach Zulassung