Intravitreale Therapie bei Makulaödem nach retinalem ...Kerstin... · eine intravitreale Injektion...

Intravitreale Therapie bei Makulaödem nach

retinalem Venenverschluss

Der Medizinischen Fakultät

der Friedrich-Alexander-Universität

Erlangen-Nürnberg

zur

Erlangung des Doktorgrades Dr. med.

vorgelegt von

Kerstin Steyskal

aus Erlangen

Als Dissertation genehmigt von der

Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität

Erlangen-Nürnberg

Vorsitzender des Promotionsorgans: Prof. Dr. Dr. h.c. J. Schüttler

Gutachter: Prof. Dr. A. Bergua

Gutachter: Prof. Dr. F. Kruse

Tag der mündlichen Prüfung: 13. Januar 2015

meiner Familie

Inhaltsverzeichnis

1 Zusammenfassung ...................................................................................... 1

1.1 Hintergrund und Ziele ............................................................................ 1

1.2 Material und Methodik............................................................................ 1

1.3 Ergebnisse und Beobachtungen ............................................................ 2

1.4 Praktische Schlussfolgerung .................................................................. 2

2 Summary ..................................................................................................... 4

2.1 Background and aims ............................................................................ 4

2.2 Methods ................................................................................................. 4

2.3 Results and observations ....................................................................... 4

2.4 Conclusions ........................................................................................... 5

3 Einleitung ..................................................................................................... 6

3.1 Epidemiologie ........................................................................................ 6

3.2 Pathogenese .......................................................................................... 7

3.3 Klinische Manifestation und Diagnostik.................................................. 8

3.4 Therapie ............................................................................................... 10

3.4.1 Medikamentöse Therapie .............................................................. 10

3.4.1.1 Kortikosteroide ............................................................................. 11

3.4.1.2 VEGF-Inhibitoren ......................................................................... 11

3.4.1.3 Off-Label-Behandlung .................................................................. 12

3.4.1.4 Vorgehen intravitrealer Injektion .................................................. 12

3.4.1.5 Aufbereitung der Medikamente .................................................... 13

3.4.2 Verlaufsbeobachtung .................................................................... 13

4 Zielsetzung der vorliegenden Studie .......................................................... 13

5 Hauptteil..................................................................................................... 14

5.1 Material ................................................................................................ 14

5.1.1 Patientenkollektiv .......................................................................... 14

5.1.2 Untersuchungsmethoden .............................................................. 14

5.1.3 Variabilität der gesammelten Daten .............................................. 15

5.1.4 Ein- und Ausschlusskriterien ......................................................... 16

5.2 Gruppenbeschreibung ......................................................................... 16

5.2.1 Monotherapie ................................................................................ 18

5.2.1.1 Bevacizumab (Avastin®) .............................................................. 18

5.2.1.2 Ranibizumab (Lucentis®) ............................................................. 20

5.2.1.3 Triamcinolonacetonid (Volon®A) .................................................. 22

5.2.1.4 Dexamethason (Ozurdex®) .......................................................... 23

5.2.2 Kombinationstherapie .................................................................... 24

5.2.2.1 Ranibizumab nach Bevacizumab, bzw. Bevacizumab nach

Ranibizumab ............................................................................................ 25

5.2.2.2 Bevacizumab nach Triamcinolonacetonid .................................... 28

5.2.2.3 Dexamethason nach Bevacizumab ............................................. 29

5.2.2.4 Dexamethason nach Triamcinolonacetonid ................................. 31

5.2.2.5 Dreifachkombination .................................................................... 33

6 Diskussion ................................................................................................. 35

6.1 Monotherapie ....................................................................................... 35

6.1.1 VEGF-Inhibitoren........................................................................... 35

6.1.1.1 Bevacizumab (Avastin®) .............................................................. 35

6.1.1.2 Ranibizumab (Lucentis®) ............................................................. 36

6.1.1.3 Aflibercept (Eylea®) ...................................................................... 37

6.1.2 Kortikosteroide .............................................................................. 37

6.1.2.1 Triamcinolonacetonid (Volon®A) .................................................. 37

6.1.2.2 Dexamethason (Ozurdex®) .......................................................... 38

6.2 Kombinationstherapie .......................................................................... 39

6.2.1 Zweifachkombination ..................................................................... 39

6.2.1.1 Ranibizumab nach Bevacizumab ................................................. 39

6.2.1.2 Bevacizumab oder Dexamethason nach Triamcinolonacetonid .. 39

6.2.1.3 Dexamethason nach Bevacizumab ............................................. 40

6.2.2 Dreifachkombination ...................................................................... 40

6.3 Schlussfolgerung ................................................................................. 40

7 Literaturverzeichnis .................................................................................... 42

8 Abkürzungsverzeichnis .............................................................................. 48

9 Danksagung ............................................................................................... 49

1

1 Zusammenfassung

1.1 Hintergrund und Ziele

Makulaödeme sowie eine Visusminderung sind häufige Begleiterscheinungen eines

venösen Gefäßverschlusses der Netzhaut. Ein wichtiger Therapieansatz zur

Behandlung eines Makulaödems aufgrund eines retinalen Venenverschlusses ist die

intravitreale Injektion von antientzündlichen und antiangiogenen Medikamenten wie

zum Beispiel Kortikosteroiden oder „vasoactive endothelial growth factor“ (VEGF)

Inhibitoren. Zu den Kortikosteroiden gehören ein Depotkortison

Triamcinolonacetonid (Volon® A) sowie ein Dexamethason-Implantat (Ozurdex®). Zu

den VEGF-Inhibitoren zählen Bevacizumab (Avastin®), Ranibizumab (Lucentis®) und

Aflibercept (Eylea®). Anhand verschiedener Studien lässt sich nach intravitrealer

Injektion ein Visusanstieg mit gleichzeitigem Rückgang des Makulaödems

vorweisen. In der vorliegenden Arbeit sollen die Ergebnisse der beiden

Wirkstoffgruppen mittels erhobener Daten aus klinischen Angaben und OCT-

Messungen von Patienten der Augenklinik der Universitätsklinik Erlangen, welche

eine intravitreale Injektion bei Makulaödem und Visusverlust nach retinalem

Venenverschluss erhielten, beschrieben und evaluiert werden.

1.2 Material und Methodik

Das Patientenkollektiv setzt sich aus insgesamt 66 Patientinnen und Patienten im

Alter von 34 bis 86 Jahren zusammen, die zwischen 2005 und 2013 in der

Augenklinik Erlangen behandelt wurden. Hiervon waren 28 weibliche und 38

männliche Patienten. Sie erkrankten an einem venösen retinalen Gefäßverschluss

und dem daraus resultierenden Makulaödem mit Visusminderung. Unter

Verwendung von Patientenakten und -daten wurde der Therapieverlauf mittels

Visusbestimmung und Makuladickemessung mit Hilfe der Messwerte einer optischen

Kohärenztomographie systematisch zusammengestellt. Die Patienten wurden

retrospektiv in verschiedene Medikamentengruppen eingeteilt, sowie in Gruppen

bestehend aus Mono- oder Kombinationstherapien. Eine Monotherapie erhielten 44

Patienten, davon bekamen 40 Patienten eine Therapie mit VEGF-Inhibitoren und 4

Patienten eine Therapie mit einem Kortikosteroid. Eine Kombinationstherapie

erhielten 22 Patienten. Aus jeder Behandlungsgruppe wird im Folgenden die

Wirksamkeit der unterschiedlichen Arzneistoffe beschrieben, zudem werden die

jeweiligen Vor- und Nachteile evaluiert.

2

1.3 Ergebnisse und Beobachtungen

Die einzelnen Wirkstoffe wurden sowohl in Mono- als auch in ergänzender

Kombinationstherapie eingesetzt. Bei 66,7% der Patienten erbrachte eine

Monotherapie mit entweder einem Kortisonpräparat oder einem anti-VEGF-Präparat

eine Befundbesserung. Nach durchschnittlich 2,0 Injektionen des VEGF-Inhibitors

Bevacizumab (n=36 Patienten) zeigte sich eine mittlere Visusbesserung von 2

Zeilen (0,24 ± 0,23) bei 83,3% der Patienten. Ebenfalls kam es zu einer Abnahme

der Makuladicke (250 µm ± 226 µm) bei 94,4% dieser Patientengruppe. Bei der

Verwendung von Ranibizumab (n=4) trat bei 75% der Patienten eine

Visusbesserung auf, ein Rückgang des Makulaödems von 515 µm ± 494 µm war

ebenfalls zu verzeichnen. Die Kortisonpräparate zeigten eine Zunahme des Visus

bei Triamcinolon (n=3) um 0,02 ± 0,03 und bei Dexamethason (n=1) um 0,43.

Ebenfalls zeigte sich in Bezug auf den Rückgang der Makuladicke in beiden

Behandlungsgruppen ein positiver Befund (Triamcinolon 178 µm ± 246 µm,

Dexamethason Reduktion von 437 µm).

Bei 33,3% der Patienten war in Monotherapie kein längerfristiger Erfolg bei der

Makuladicke und/oder in der Visusbestimmung zu verzeichnen, sodass eine

ergänzende Injektion mit einem weiteren Medikament erfolgen musste. Die am

häufigsten verwendete Kombinationstherapie (Dexamethason nach Bevacizumab)

bei insgesamt 10 Patienten zeigte vor allem einen Rückgang des Makulaödems (223

µm ± 208 µm) jedoch sogar eher eine Visusverschlechterung (-0,02 ± 0,11) nach

einer Umstellung auf Dexamethason. Die weiteren Kombinationstherapien zeigten

folgende Ergebnisse. Für Bevacizumab und Ranibizumab (n=2) ergab sich eine

Abnahme der Makuladicke um durchschnittlich 35 µm sowie eine minimale

Visusverschlechterung um 0,01. Triamcinolon und Dexamethason in Kombination

(n=2) zeigten eine Abnahme der Makuladicke um 107 µm ± 266 µm und eine

Visusverbesserung von einer Zeile (0,1 ± 0,01). Bevacizumab nach Triamcinolon

(n=5) zeigte eine Visusverbesserung von 0,02 ± 0,1 und eine geringe Abnahme der

Makuladicke von 96 µm ± 158 µm. Bei weiterhin ausbleibendem Therapieerfolg ist

eine Dreifachkombination ebenfalls in Erwägung zu ziehen.

1.4 Praktische Schlussfolgerung

Bei einer Visusminderung durch ein Makulaödem bei retinalem Venenverschluss

sind hochwirksame intravitreale Medikamente wie Kortikosteroide und VEGF-

Inhibitoren im klinischen Einsatz. Somit ist es möglich die Lebensqualität der

Betroffenen deutlich zu verbessern. Prinzipiell konnten wir feststellen, dass bei

ausbleibendem Erfolg einer Monotherapie eine weiterführende Therapie mit einem

anderen Wirkstoff als sinnvoll zu erachten ist. Ein genauer statistischer Vergleich der

3

einzelnen Behandlungsgruppen war aufgrund der Inhomogenität der Gruppen zum

aktuellen Zeitpunkt nicht möglich. Kombinationstherapien, wie die von uns

gesammelten Daten bereits zeigen, sollten weiterhin im klinischen Alltag eingesetzt

und erforscht werden.

4

2 Summary

2.1 Background and aims

Retinal venous occlusions are often accompanied by macular edema and loss of

visual acuity. An often used therapeutic method is an intravitreal injection with anti-

inflammatory and antiangiogene drugs such as corticosteroids and „vasoactive

endothelial growth factor“ (VEGF) inhibitors. Triamcinolone acetonide (Volon® A) and

dexamethasone implants (Ozurdex®) are corticosteroids used for this indication.

Bevacizumab (Avastin®), Ranibizumab (Lucentis®) and Aflibercept (Eylea®) belong to

the set of VEGF-inhibitors used for intravitreal injections. Several studies have

shown that through intravitreal injections an increase in visual acuity and a reduction

of the macular edema can be evoked. We show the effect of intravitreal injections

performed at the ophthalmologic clinic of the University of Erlangen using the data of

clinical examinations and of the optical coherence tomography of patients suffering

from macular edema and loss of visual acuity due to retinal vein occlusions.

2.2 Methods

We reviewed the charts of 66 patients between the ages of 34 to 86 years, who had

been treated between 2005 and 2013 in the ophthalmologic clinic of the University of

Erlangen. There were 28 female and 38 male patients. They suffered from a retinal

vein occlusion accompanied by macular edema and the loss of visual acuity. The

course of therapy was collected and analysed using data from optical coherence

tomography and changes in visual acuity. The data was divided retrospectively into

different groups depending on the medication used in mono- or combination-therapy.

Of the 44 patients that were treated in monotherapy, 40 patients received a VEGF-

inhibitor and 4 patients received a corticosteroid. Altogether 22 patients received a

combination therapy. From each group one patient will be described and the benefits

and disadvantages will be analysed.

2.3 Results and observations

Different agents were used in monotherapy as well as in combination therapy. A

monotherapy consisting of either a VEGF-inhibitor or a corticosteroid was successful

in 66.7% of the patients. After an average of 2 injections with the VEGF-inhibitor

bevacizumab (n=36 patients), an increase in visual acuity (0.24 ± 0.23) was

accomplished in 83.3% of the patients. The thickness of the macular edema (250 µm

± 226 µm) was reduced as well in 94.4% of the patients in this group. A decrease of

the macular edema of 515 µm ± 494 µm, as well as an increase of visual acuity of

75% of the patients, occurred in the group being treated with ranibizumab (n=4).

5

Both groups treated with corticosteroids showed an increase of visual acuity,

triamcinolone (n=3) of 0.02 ± 0.03 and dexamethasone (n=1) of 0.43. A decrease of

the macular thickness could also be seen in the group treated with triamcinolone

(178 µm ± 246 µm) and for the patient treated with dexamethasone (437 µm).

For 33.3% of the patients, a monotherapy was not successful in either a reduction of

the macular thickness and/or in an increase of visual acuity. Thus an additional

injection with a different substance was required. The most frequently used

combinational therapy was an injection of dexamethasone following the use of

bevacizumab. 10 patients treated using bevacizumab followed by dexamethasone,

showed a decrease in macular thickness (223 µm ± 208 µm), and a loss of visual

acuity (-0.02 ± 0.11) after changing the therapy. The other combinational therapies

showed the following results. The combination of bevacizumab and ranibizumab

(n=2) showed an average decrease of the macular thickness of 35 µm as well as a

minimal increase of visual acuity of 0.01. The combination of triamcinolone and

dexamethasone (n=2) indicated a decrease in macular thickness of 107 µm ± 266

µm and an increase of visual acuity of 0.1 ± 0.01. The combination of bevacizumab

and triamcinolone (n=5) also showed a minimal increase of visual acuity (0.02 ± 0.1)

as well as a reduction of the macular edema (96 µm ± 158 µm). In case of

continuous absence of success a combinational therapy with three different

substances could be performed.

2.4 Conclusions

In case of a loss of visual acuity due to a macular edema caused by a retinal vein

occlusion, highly potent intravitreal substances such as corticosteroids and VEGF-

inhibitors are used. Thus it is possible to sustain the health related quality of life of

the patients concerned. We could show that in case of a failure in treatment with one

substance a combinational therapy could be performed using an additional

substance. A statistical comparison between the different groups of therapy was not

possible due to the inhomogeneity. Combinational therapies, such as the ones we

described should be further used and analysed.

6

3 Einleitung

In der Augenheilkunde lassen sich retinale venöse Verschlüsse in folgende Gruppen

unterteilen [15]:

Zentralvenenverschuss

Hemizentralvenenverschluss

Venenastverschluss

Makulärer Venenastverschluss

Klinisch spielt jedoch nur eine Unterteilung in Zentralvenenverschluss (ZVV) und

Venenastverschluss (VAV) eine Rolle. In der folgenden Auswertung wird nicht auf

die genaue Lokalisation des Verschlusses eingegangen. Des Weiteren ist es

möglich, venöse Gefäßverschlüsse der Netzhaut nach ihrem Ischämiegrad in

‚ischämisch‘ und ‚nicht-ischämisch‘ einzuteilen [24]. Der Ischämiegrad ist ein Indiz

für die Schwere der Erkrankung. Im Folgenden wird sowohl die Erkrankung weiter

erläutert, als auch die Behandlung anhand von klinischen Beispielen erörtert

werden.

3.1 Epidemiologie

Retinale Venenverschlüsse können in verschiedenen Altersgruppen auftreten, wobei

Hayreh et al. beschreiben, dass die Diagnose eines retinalen Venenverschlusses

am häufigsten zwischen dem 60. und 70. Lebensjahr gestellt wird [24]. In dieser

Altersgruppe sind Männer und Frauen gleichermaßen betroffen [15,34]. Die

Prävalenz nimmt deutlich mit dem Alter zu. Vor dem 60. Lebensjahr beträgt diese

0,7%, jenseits des 80. Lebensjahres 4,6% [45]. Die 10 - Jahresinzidenz wird für über

70-jährige für retinale Venenverschlüsse auf ungefähr 1,6% geschätzt [11].

Das Risiko, einen retinalen Venenverschluss innerhalb der ersten fünf Jahre am

nicht erkrankten Auge zu bekommen, liegt bei 5-12%, wenn bereits das andere

Auge betroffen war [24]. Im Verleich dazu ist das Risiko, einen erneuten Verschluss

am primär betroffenen Auge zu bekommen, mit 2% innerhalb der ersten fünf Jahre

nach dem Erstereignis deutlich niedriger [24].

In Bevölkerungsanalysen von Europa, Asien, Australien und den USA stellten

Rogers et al. fest, dass ungefähr 16 Millionen Menschen weltweit einen retinalen

Venenverschluss an mindestens einem Auge vorweisen können [58]. Diese Zahl

zeigt deutlich, dass der Venenverschluss neben der diabetischen Retinopathie zu

den häufigsten Gefäßerkrankungen der Netzhaut zählt [38,44,58].

7

3.2 Pathogenese

Die genaue Ursache von retinalen Venenverschlüssen ist noch nicht abschließend

geklärt. Es wird jedoch vermutet, dass sie als Folge eines thrombotischen

Ereignisses an anatomischen Engstellen der Venen auftreten können [32]. Bei

einem Zentralvenenverschluss ist die Kompression der Zentralvene im Zentralkanal

des Nervus opticus von großer Bedeutung. Vene und Arterie ziehen hier gemeinsam

durch den Kanal und teilen sich auf dieser Gefäßstrecke eine Adventitia [44]. Ist nun

eine Veränderung der Arterienwand an bestimmten Prädilektionsstellen vorhanden,

kann es zu einer Kompression der Vene kommen, wodurch der Blutfluss im Auge

gestört wird [44]. Folglich kann es durch erhöhten Gefäßinnendruck zum Einbluten

in die Retina kommen und somit zu einer Erhöhung von interstitieller Flüssigkeit und

von Proteinen [32]. Dies führt zu Ödemen, welche wiederum eine

Minderdurchblutung der Retina bewirken und somit eine Ischämie und die damit

verbundene Visusverschlechterung erklären kann [32]. Im Laufe der Erkrankung

kann es durch die bei Ischämie erhöhte VEGF- (vasoactive endothelial growth

factor) Konzentration zu Konformationsveränderungen der tight junctions des

retinalen Gefäßendothels kommen und zum Zusammenbruch der Blut-Retina-

Schranke [3,63]. Die damit verbundene erhöhte VEGF-Konzentration im Glaskörper

bewirkt eine Zunahme der Gefäßpermeabilität und verstärkt die Bildung eines

Makulaödems [1,3,32,63].

Venenastverschlüsse können ebenfalls durch eine Kompression der betroffenen

Vene entstehen, und zwar in über 99% der Fälle an arteriovenösen

Kreuzungsstellen [44]. Der pathophysiologische Prozess ist idem zu dem bei einem

Zentralvenenverschluss beschriebenen Prozess.

Internistische Grunderkrankungen, wie arterielle Hypertonie, koronare

Herzerkrankungen, Hyperlipidämie und Diabetes mellitus begünstigen den

Gefäßwandumbau der Arterien und folglich auch den Pathomechanismus eines

retinalen Venenverschlusses. Es ist zu beobachten, dass Patienten mit

kardiovaskulären Erkrankungen ein drei- bis fünffach erhöhtes Risiko haben, an

einem retinalen Venenverschluss zu erkranken, da die Arteriosklerose einen

wesentlichen Anteil am Pathomechanismus der Erkrankung ausmacht [6,11,12,23].

Umgekehrt wurde ebenfalls entdeckt, dass Patienten mit einem retinalen

Venenverschluss ein erhöhtes Risiko haben von kardiovaskulären Erkrankungen

betroffen zu werden [40].

Jüngere Patienten (<50 Jahre) zeigen seltener kardiovaskuläre

Systemerkrankungen als Risikofaktor. Bei dieser Patientengruppe spielt vor allem

die Erhöhung der Blutviskosität eine wichtige Rolle. Thrombophile

8

Gerinnungsstörungen können eine Resistenz gegen aktiviertes Protein C vorweisen.

In diesem Zusammenhang treten gehäuft retinale Venenverschlüsse auf

[19,35,36,44].

Ein weiterer wichtiger Risikofaktor für die Entstehung eines retinalen

Zentralvenenverschlusses stellen ophthalmologische Grunderkrankungen dar.

Glaukompatienten haben aufgrund des erhöhten Augeninnendrucks ein fünf- bis

zehnfach erhöhtes Risiko einen ZVV zu entwickeln [12]. Umgekehrt betrachtet

leiden 23-69% aller Patienten mit einem Venenverschluss an einem Glaukom oder

an okulärer Hypertension [15]. Um einem Makulaödem vorzubeugen, sollte bei

Glaukompatienten in regelmäßigen Abständen eine umfangreiche Makuladiagnostik

erfolgen, um frühzeitig Veränderungen der Makuladicke zu erfassen. Umgekehrt ist

es für Patienten die einen retinalen Venenverschluss erlitten haben wichtig,

regelmäßige Kontrollen des Augeninnendruckes durchzuführen [25].

Dies zeigt, dass die prophylaktischen Maßnahmen nach einem retinalen

Venenverschluss äußerst wichtig sind, um Folgeerkrankungen zu vermeiden.

3.3 Klinische Manifestation und Diagnostik

Retinale Venenverschlüsse können abhängig vom Schweregrad, sowohl

asymptomatisch als auch symptomatisch, in Form einer Sehminderung auftreten

[44]. Eine Sehminderung kann durch einen verminderten retinalen Blutfluss und eine

dadurch resultierende retinale Hypoxie verursacht, sowie durch ein Makulaödem

negativ beeinflusst werden [1]. Diese Symptome entwickeln sich häufig über

mehrere Tage und zeigen eine tageszeitliche Abhängigkeit. Vor allem morgens ist

der Visus vermehrt eingeschränkt, bessert sich aber im Laufe des Tages. Dies ist

auf eine schlechtere Drainage der Venen in der Nacht bei horizontaler Körperlage

zurückzuführen [44]. Bei Venenastverschlüssen kann es zudem je nach Lokalisation

des Verschlusses zu Gesichtsfeldeinschränkungen kommen [44].

Neben dem Visus und der Gesichtsfeldbestimmung können noch weitere

Untersuchungen wegweisend für den Schweregrad des Verschlusses sein. Mittels

einer Funduskopie lassen sich bei einem ischämischen Venenerschluss neben

sogennanten Cotton-Wool-Herden auch streifen- oder punktförmige Blutungen über

den gesamten Fundus sowie eine ödematös geschwollene Papille und Makula

vorfinden [32,38].

Abbildung 1: Funduskopie Zentralvenenverschluss (ZVV) (Patient 4)

9

Mittels Fluoreszenzangiographie kann eine Aussage bezüglich des Ischämiegrades

und der Schwere des Makulaödems getroffen werden. Diese sollte zeitnah zum

Verschlussereignis durchgeführt werden und regelmäßig kontrolliert werden, um das

Ausmaß der Ischämie zu erfassen [38].

Abbildung 3: (rechts) Fluoreszenzangiographie beim Venenastverschluss (VAV) temporal unten (Patient 7)

Ein weiteres Verfahren bietet die optische Kohärenztomographie (OCT), eine

moderne nicht invasive Methode, die eine Quantifizierung des Makulaödems

ermöglicht. Eine Spectral-Domain (SD-) OCT-Untersuchung kann sowohl zur

Beurteilung des Makulaödems vor Therapiebeginn als auch zur Verlaufskontrolle

verwendet werden [44]. Dies zählt neben der Visusbestimmung zum wichtigsten

Kriterium zur Bestimmung des Therapieerfolges und bietet eine sichere

Vergleichbarkeit der morphologischen Parameter von aufeinander folgenden

Untersuchungen [16].

Da retinale Venenverschlüsse eine Assoziation zu kardiovaskulären Risikofaktoren

haben, sollte nach einer interdisziplinären Abklärung auch, falls notwendig, ein

Therapieansatz in diese Richtung gestartet werden. Sowohl regelmäßige

Langzeitblutdruckmessungen und EKG-Untersuchungen, als auch Kontrollen des

Lipid- und Blutzuckerstatus sollten durchgeführt werden [44].

Bei Patienten, die jünger als 50 Jahre alt sind, sollte eine Thrombophiliediagnostik

beziehungsweise eine Bestimmung des Homocysteinspiegels durchgeführt werden,

da in dieser Altersgruppe retinale Venenverschlüsse häufig mit thrombophilen

Gerinnungsstörungen einher gehen [19,28,35,36].

Abbildung 2: (links) Fluoreszenzangiographie beim ZVV (Patient 2)

10

3.4 Therapie

Als Therapieziel muss sowohl ein Erhalten oder eine Verbesserung des Visus als

auch eine Reduktion des Makulaödems gelten.

Nach Empfehlung der Deutschen Ophthalmologischen Gesellschaft (DOG) von

2012 sollte nach dem Auftreten eines retinalen Venenverschlusses zunächst eine

ophthalmologische und internistische Risikoabklärung erfolgen. Liegt das Ereignis

weniger als sechs Wochen zurück, kann eine rheologische Behandlung mittels einer

isovolämischen Hämodilution ebenfalls in Betracht gezogen werden [16]. Sie

beseitigt den Thrombus nicht, führt aber zu einer Verbesserung der Viskosität des

Blutes und steigert dadurch den Sauerstoffgehalt des retinalen Gewebes [39,50,64].

Eine Grid-Lasertherapie stellt eine weitere Therapiemöglichkeit dar. Hierbei kommt

es bei Anwendung nach Venenastverschluss zu einer Reduktion des Makulaödems,

jedoch zu keiner erheblichen Visusbesserung [47]. Die Reduktion des Makulaödems

läßt sich darauf zurückführen, dass einige Zeit nach der Behandlung ein niedriger

hydrostatischer Druck im Kapillarnetz herrscht [32]. Eine Grid-Laserkoagulation hat

jedoch auch ihre Grenzen. Parveen et al. konnten zeigen, dass eine Therapie mittels

einer intravitrealen Injektion mit einem VEGF-Inhibitor im Vergleich zu einer

Laserkoagulation deutlich höhere Visusmarker und geringere Makuladicken vorzeigt

[52]. Somit ist die Laser-Behandlung bei Makulaödem nach retinalem

Venenverschluss nur noch als second-line-Therapie anzusehen [16]. Treten

neovaskuläre Komplikationen als Folge von Venenverschlüssen der Netzhaut auf,

gilt die Argonlaserkoagulation (ALK) weiterhin als Therapie der Wahl zur Reduktion

dieser Neovaskularisationen, sowie zur Vorbeugung der daraus resultierenden

Komplikationen, wie zum Beispiel Blutungen der fragilen Gefäße, sekundäres

Glaukom und Erblindung [21,38,42,44,47].

3.4.1 Medikamentöse Therapie

Eine vielversprechende Behandlung stellt die intravitreale Injektion von

antiödematösen, gefäßabdichtenden Medikamenten dar [3]. Die Injektion kann mit

verschiedenen Wirkstoffen, zu denen Kortikosteroide und VEGF-Inhibitoren zählen,

durchgeführt werden. Bei der intravitrealen Injektion können eine Vielzahl von

Nebenwirkungen auftreten. Schwere Blutungen und Netzhautablösungen zählen zu

den extrem seltenen, jedoch schwerwiegenden Komplikationen. Weitaus häufiger ist

je nach Medikament ein passagerer intraokulärer Druckanstieg. Diese

Nebenwirkung tritt vor allem bei einer intravitrealen Injektion mit

Triamcinolonacetonid auf [62]. Vor allem bei Patienten mit okulären

Grunderkrankungen, wie zum Beispiel Glaukom, müssen nach einer intravitrealen

Injektion regelmäßige Kontrollen des Augeninnendruckes durchgeführt werden [3].

11

3.4.1.1 Kortikosteroide

Kortikosteroide, darunter das kristalline Depotkortikosteroid Triamcinolonacetonid,

Volon®A, und das Dexamethason-Implantat, Ozurdex®, haben antiinflammatorische

Eigenschaften und hemmen somit unter anderem die Freisetzung von

proinflammatorischen Mediatoren wie Tumornekrosefaktor (TNF)-alpha und VEGF

[2,32]. Dadurch wird die Blut-Retinaschranke stabilisiert und die Permeabilität der

retinalen Gefäße vermindert, um ein gut funktionierendes Gefäßsystem

wiederherzustellen [65]. Kurzzeitstudien zeigen, dass ein Rückgang des

Makulaödems und ein Visusanstieg nach intravitrealer Triamcinolon-Injektion

erfolgen [8,29,51]. Wohingegen Patel et al. in ihrer Studie herausfanden, dass die

Wirksamkeit selbst nach mehrmaliger Injektion nach einem Jahr nachlässt [53].

Nach mehrmaligen intravitrealen Injektionen mit Triamcinolon treten gehäuft

Nebenwirkungen auf, vor allem steroidinduzierte Glaukome oder Cataracte sind

beschrieben [3]. Diese werden bei dem Dexamethason-Implantat, Ozurdex®,

welches seit 2010 auf dem Markt ist, bisher noch nicht beobachtet [22,49,57]. Ein

weiterer Vorteil von Dexamethason gegenüber Triamcinolon ist, dass aufgrund von

pharmakologischen Eigenschaften eine langsamere Abgabe des Medikamentes im

Auge erfolgt, wodurch der Wirkspiegel für längere Zeit aufrecht gehalten werden

kann [22,49]. Somit sind weniger Injektionen notwendig um eine ausreichende

Konzentration des Medikaments zu erzielen.

3.4.1.2 VEGF-Inhibitoren

Da bei einem Makulaödem nach retinalem Venenverschluss eine erhöhte

intravitreale Konzentration von VEGF gemessen werden kann, ist es naheliegend

ein Medikament zu injizieren, welches die Bildung von VEGF hemmt [3,46]. Zu den

VEFG-Inhibitoren, die in der intravitrealen Therapie zum Einsatz kommen, zählen

Bevacizumab (Avastin®), Ranibizumab (Lucentis®) und seit neustem Aflibercept

(Eylea®), welches bisher in Europa noch nicht zugelassen ist [16]. Diese VEGF-

Inhibitoren binden die intraokulär vorkommenden ‘vasoactive endothelial growth

factors‘ und bewirken eine gezielte Inaktivierung dieser Faktoren. Somit wird eine

Wiederherstellung der Blut-Retina-Schranke bewirkt und eine Reduktion der

Gefäßundichtigkeit erzielt [7,33]. Erste erfolgreiche Ergebnisse im Einsatz von

VEGF-Inhibitoren in der Behandlung eines Makulaödems nach einem retinalen

Venenverschluss wurden 2005 von Rosenfeld et al. beschrieben [59]. Ein selteneres

Auftreten von okulären und systemischen Nebenwirkungen bringt einen Vorteil

gegenüber der Anwendung des Kortikosteroids Triamcinolon [3,33].

12

3.4.1.3 Off-Label-Behandlung

Eine Schwierigkeit besteht bereits von Anfang an bei der Verwendung dieser

Medikamente zur Therapie des Makulaödems bei retinalem Venenverschluss. Seit

2004 gilt Bevacizumab (Avastin®) als zugelassenes Medikament zur Therapie des

metastasierten Colonkarzinoms, nicht jedoch zur intravitrealen Behandlung. Anders

ist es bei der Verwendung von Ranibizumab, welches seit 2006 für die intravitreale

Injektion bei subfovealer choroidaler Neovaskularisation (CNV) bei altersbedingter

Makuladegeneration (AMD) zugelassen ist. Es wurden trotz eines für die

intravitreale Injektion zugelassenen Medikaments weitaus mehr Behandlungen bei

sowohl AMD als auch bei retinalen Venenverschlüssen mit Bevacizumab als mit

Ranibizumab durchgeführt, da Bevacizumab weitaus kostengünstiger angeboten

werden kann [3]. Dies spielt vor allem dann eine Rolle, wenn Patienten selbst für die

Kosten aufkommen mussten, da die Krankenkasse diese nicht übernahm. Bis 2005

kam nur Triamcinolon zum Einsatz zur intravitrealen Injektion, jedoch mit einem

hohen Maß an Nebenwirkungen und ebenfalls außerhalb der Zulassung. Mit dem

Einsatz von Bevacizumab behandelte man zwar weiterhin im off-label-Bereich,

jedoch mit einem weitaus geringeren okulären und systemischen Neben-

wirkungsprofil [3,33].

Seit 2010 ist mit Ozurdex® als Dexamethason-Implantat ein Medikament auf dem

Markt, welches als erstes eine Zulassung bei Makulaödem nach retinalem

Venenverschluss hat. Es bleibt bisher offen, ob weiterhin im off-label-Bereich mit

Bevacizumab behandelt wird oder ob nun eine Umstellung auf Dexamethason und

Ranibizumab erfolgt.

In den USA ist bereits ein weiteres Medikament in der Phase 3 Zulassungsstudie auf

dem Markt [4,5]. Aflibercept (Eylea®) ist ein neuwertiger VEGF-Inhibitor. Nach

Beendigung der Zulassungsstudie wird sich zeigen, ob es in Europa zu einer

Zulassung von Aflibercept kommt.

3.4.1.4 Vorgehen intravitrealer Injektion

Die intravitreale Injektion wird in Tropfanästhesie durchgeführt. Die Injektion erfolgt

mit einer 30-Gauge-Nadel meist in den unteren temporalen Quadranten des zu

behandelnden Auges mit einem Abstand von 3,5mm vom Limbus. Es besteht ein

relativ geringes Risiko für eine Netzhaut- oder Linsenverletzung. Auch Blutungen

und Netzhautablösungen stellen Komplikationen dar, treten jedoch äußerst selten

auf. Nach Abschluss der Injektion und Entfernung der Nadel wird ein Salbenverband

für mindestens zwei Stunden angelegt. Die postoperative Patientenbetreuung

beinhaltet vor allem eine genaue Aufklärung des Patienten, sich bei auftretender

Rötung und Sehverschlechterung sofort wieder vorzustellen. Diskutiert wird

13

ebenfalls über eine postoperative topische antibiotische Therapie zur Verhinderung

einer Endophthalmitis. Es gibt jedoch keine kontrollierte Studie, die diese

Prophylaxe bestätigt. Somit muss bei jedem Patienen einzeln evaluiert werden, wie

hoch das Risiko einer Endophthalmitis ist und wie groß hier Risiken und Nutzen

einer antibiotischen Therapie im einzelnen Fall sind. Die Abstände der regelmäßigen

Kontrollen müssen ebenfalls bei jedem Patienten abhängig vom postoperativen

Befund bestimmt werden. [3]

3.4.1.5 Aufbereitung der Medikamente

In der klinikeigenen Pharmazieabteilung der Universitätsklinik Erlangen werden die

benötigten Medikamente unter sterilen Bedingungen in der nötigen Konzentration

zubereitet und in Einmalspritzen steril aufgezogen und verpackt. Diese werden dann

für zeitnahe Eingriffe bereit gestellt. Einen besonderen Vorteil bringt dies für

Bevacizumab, da die Kosten pro Anwendung durch Aufeinzelung des Wirkstoffes

und durch die geringe benötigte Dosis realtiv niedrig gehalten werden können [3].

3.4.2 Verlaufsbeobachtung

Die Beurteilung des Visus und des Fundus sind wichtige Parameter zur

Verlaufsbeobachtung. Eine wichtige Methode zur Verlaufskontrolle stellt die

Kohärenztomographie dar, die zur Bestimmung der Höhe des Makulaödems dient

und eine vergleichbare Darstellung der einzelnen Untersuchungen bietet [44]. Die

Dokumentation von Fundusfotografien ist zu empfehlen, um Veränderungen besser

vergleichen zu können. Auch muss der Patient in die Verlaufsbeobachtung mit

einbezogen werden und bei subjektiver Verschlechterung sowie bei

Gesichtsfeldeinschränkungen zur Wiedervorstellung erscheinen sollten [17].

4 Zielsetzung der vorliegenden Studie

Diese retrospektive Studie soll die verschiedenen Möglichkeiten einer intravitrealen

Injektion bei Makulaödem nach retinalem Venenverschluss darstellen sowie zeigen,

welche Vor- und Nachteile die einzelnen Medikamente in Mono- und

Kombinationstherapie bringen. Die Behandlungsmöglichkeiten und

Therapieergebnisse der Augenklinik der Univeristätsklinik Erlangen sollen im

Folgenden erörtert werden.

14

5 Hauptteil

5.1 Material

5.1.1 Patientenkollektiv

In der vorliegenden retrospektiven Studie werden die Daten von insgesamt 66

Patienten im Alter zwischen 34 und 86 Jahren erfasst. Das durchschnittliche Alter

bei Therapiebeginn betrug 65,1 Jahre. Im Patientenkollektiv befanden sich 38

männliche und 28 weibliche Patienten.

Übersicht Alter

Alter Durchschnitt (in Jahren) 65,1

Alter minimum (in Jahren) 34

Alter maximum (in Jahren) 86

Tabelle 1: Patientenübersicht Alter

Übersicht Geschlechterverteilung

Männlich (n) 38

Weiblich (n) 28

Tabelle 2: Patientenübersicht Geschlechterverteilung (n = Anzahl)

Zur intravitrealen Therapie bei Makulaödem nach retinalem Venenverschluss stehen

zum Zeitpunkt der Datenauswertung vier Medikamente zur Verfügung, zum einen die

Kortikosteroid-Präparate Triamcinolonacetonid (Volon®A) und Dexamethason

(Ozurdex®), zum anderen die VEGF-Inhibitoren Bevacizumab (Avastin®) und

Ranibizumab (Lucentis®). Der VEGF-Inhibitor Aflibercept (Eylea®) befindet sich zu

diesem Zeitpunkt noch in der Phase 3 Zulassungsstudie und ist in Europa noch nicht

zugelassen. Aufgrund des großen Zeitraumes von 2006 bis 2013 sowie der

fortschreitenden Entwicklung und Zulassung neuer Medikamente, erhielten die

Patienten entweder eine Monotherapie oder Kombinationstherapie. Eine

Monotherapie erhielten 44 Patienten (66,7%). Die restlichen 22 Patienten erhielten

die oben beschriebenen Medikamente in unterschiedlichen Kombinationstherapien.

Aufgrund der daher auftretenden Inkohärenz ist eine statistische Analyse der

einzelnen Patientengruppen nicht möglich.

5.1.2 Untersuchungsmethoden

Die Visusbestimmung erfolgte mittels Sehprobetafeln, welche in 5 m Abstand

projiziert werden und wurde anhand der Patientenakten gesammelt. Der Wert

entsprach stets dem besten korrigierten Visus bei der jeweiligen

15

Kontrolluntersuchung. In der Auswertung wurde jeweils der niedrigst gemessene

Visus vor der ersten Spritze, sowie der Visus bei der letzten Kontrolle verwendet.

Eine Kohärenztomographie (OCT) am SPECTRALIS® Tracking Laser Tomograph

diente der Messung der Makuladicke. Das Spectral-Domain (SD)-OCT ermöglicht

den direkten Vergleich mit Netzhautarealen von vorhergegangenen Messungen

aufgrund einer kontrollierten Aufnahmetechnik und einer hochdifferenzierten

Beurteilung der Netzhaut und der subretinalen Strukturen [16,33]. Für eine genaue

Beurteilung war eine OCT-Messung sowohl vor als auch auch nach intravitrealer

Injektion sowie bei wiederholten Kontrollterminen nach einigen Wochen bis Monaten

von Vorteil. Diese Zeitpunkte waren nicht einheitlich, das heißt, die Kontrollabstände

waren stets unterschiedlich. Für die Auswertung wurde der erste vorhandene Wert,

sowie der letzte gemessene Wert verwendet. Dies war teilweise nicht beim ersten,

beziehungsweise letzten Vorstellungstermin und wurde dementsprechend

angepasst.

5.1.3 Variabilität der gesammelten Daten

Vor allem die uneinheitlichen Behandlungsabstände stellen eine erhebliche

Schwierigkeit bei der Auswertung der Patientendaten dar. Aufgrund der

retrospektiven Art der Studie konnten keine einheitlichen Kontrollabstände im

Vorfeld festgelegt werden, weshalb manche Patienten erst nach einigen Monaten,

andere bereits nach einigen Wochen Kontrolluntersuchungen bekamen. Somit sind

Werte für die Makuladicke zu verschiedenen Behandlungszeitpunkten vorhanden.

Ebenso endete bei vielen Patienten die Kontrolle an der Augenklinik der

Universitätsklinik Erlangen nach ein bis zwei Jahren, da die Weiterbetreuung

gegebenenfalls beim niedergelassenen Augenarzt oder in anderen Kliniken

weitergeführt wurde. Daher sind bei dieser Studie keine, beziehungsweise nur

beschränkte Auswertungen von Langzeitergebnissen möglich gewesen.

Da Dexamethason (Ozurdex®) erst seit 2010 zugelassen ist, können auch hier keine

Langzeitergebnisse vorgelegt werden. Ein ähnliches Problem stellt die geringe

Anzahl von Patienten dar, die mit Dexamethason in der Monotherapie bisher an der

Universitätsklinik Erlangen behandelt wurden. Für die Zukunft muss abgewartet

werden, welche Ergebnisse diese Monotherapie mit sich bringt.

Aufgrund der verschiedenen Medikamente, die zur Therapie des Makulaödems bei

retinalem Venenverschluss zum Einsatz kommen, ist bei dem gesammelten

Patientenkollektiv eine inhomogene Verteilung der Therapie aufgetreten. Es sind

daher keine Vergleiche zwischen den einzelnen Gruppen, sondern nur innerhalb der

jeweiligen Gruppe möglich.

16

5.1.4 Ein- und Ausschlusskriterien

Anhand von Patientenakten wurden die Patienten nach folgenden Kriterien

ausgewählt. Die Patienten mussten einen retinalen Venenverschluss erlitten haben,

hierbei spielt es jedoch keine Rolle, ob es sich um einen Zentralvenenverschluss

oder Venenastverschluss handelte. Des Weiteren galt eine intravitreale Injektion mit

entweder einem VEGF-Inhibitor oder einem Kortisonpräparat beziehungsweise einer

Kombination als Einschlusskriterium. Außerdem war eine Makuladickemessung

mittels SPECTRALIS® Tracking Laser Tomographie zur Befundkontrolle relevant.

Ausgeschlossen wurden Patienten, die aufgrund einer diabetischen Retinopathie

eine intravitreale Injektion erhalten haben und bei denen keine Messungen der

Makuladicke stattgefunden hatte. Kein Ausschlusskriterium stellte eine

stattgefundene Laserkoagulation dar.

5.2 Gruppenbeschreibung

Das Patientenkollektiv setzt sich aus 66 Patienten/-innen zusammen. Zum Einsatz

kamen zwei VEGF-Inhibitoren, Bevacizumab und Ranibizumab, sowie zwei

Kortikosteroide, Triamcinolonacetonid und Dexamethason. Der größte Anteil der

Patienten (84,8%) bekam mindestens eine intravitreale Injektion mit dem VEGF-

Inhibitor Bevacizumab. Nur 13,6% erhielten Ranibizumab. Kortikosteroide wurden

insgesamt bei weniger Patienten (39,4%) verwendet, aufgeteilt in 10 Injektionen mit

Triamcinolon und 16 Injektionen mit Dexamethason.

Wirkstoffe

Triamcinolon Bevacizumab Ranibizumab Dexamethason

Anzahl von Injektionen (n)

10 56 9 16

Durchschnittliches Alter (in Jahren)

65,6 65,3 69,0 64,5

Tabelle 3: Wirkstoffe Übersicht

Insgesamt 44 Patienten (66,7%) erhielten eine Monotherapie, 22 Patienten (33,3%)

erhielten eine Kombinationstherapie aus einem VEGF-Inhibitor und/oder einem

Kortikosteroid.

17

Abbildung 4: Darstellung der Patientengruppen

Im Folgenden sollen die Ergebnisse jeder Medikamentengruppe in der

Monotherapie sowie in der Kombinationstherapie anhand von einem Fallbeispiel

einzeln erläutert werden.

66 Patienten mit Makulaödem bei

retinalem Venenverschluss

44 Patienten (66,7%) mit Monotherapie

VEGF-Inhibitoren 40 Patienten

Bevacizumab 36 Patienten

Ranibizumab 4 Patienten

Kortikosteroide 4 Patienten

Triamcinolonacetonide 3 Patienten

Dexamethason 1 Patient

22 (33,3%) Patienten mit Kombinations-

therapie

Ranibizumab nach Bevacizumab 2 Patienten

Bevacizumab nach Triamcinolonacetonid

5 Patienten

Dexamethason nach Bevacizumab 10 Patienten

Dexamethason nach Triamcinolonacetonid

2 Patienten

Dreierkombination 3 Patienten

18

5.2.1 Monotherapie

Wirkstoff Anzahl Patienten (n)

Durchschnittliches Alter (in Jahren)

Durchschnittliche Anzahl von Injektionen (n)

Triamcinolon 3 63,0 1,0

Bevacizumab 36 64,4 2,0

Ranibizumab 4 68,0 3,5

Dexamethason 1 59,0 1,0

Tabelle 4: Übersicht Monotherapie, Anzahl, Alter Durchschnittliche Injektionsanzahl

Wirkstoff Durchschnittliches Visus Delta

Durchschnittliches Makula Delta (in µm)

Triamcinolon -0,02 -178

Bevacizumab 0,24 -250

Ranibizumab 0,10 -515

Dexamethason 0,43 -437

Tabelle 5: Übersicht der Monotherapie, mit durchschnittlichem Visus Delta (negative Zahlen entsprechen einer Visusabnahme) und Delta der Makuladicke (negative Zahlen entsprechen

einer Abnahme der Makuladicke)

5.2.1.1 Bevacizumab (Avastin®)

Insgesamt 36 Patienten (81,8%), die eine Monotherapie bekamen, erhielten eine

intravitreale Injektion mit Bevacizumab. Davon waren 13 der Betroffenen weiblich

und 23 männlich. Bei Therapiebeginn betrug das durchschnittliche Alter 64,4 Jahre.

Die Patienten wurden im Durchschnitt mit 2,0 Injektionen Bevacizumab behandelt.

Zu einer Visusbesserung (0,24 ± 0,23) kam es in 83,3% der Fälle. Bei zwei

Patienten kam es nur zwischenzeitlich zu einer Verbesserung des Visus. Dieser

sank dann jedoch bei der letzten gemessenen Kontrolle auf den Wert des

Anfangsvisus zurück. Eine Patientin wies einen konstanten Wert von 0,30 auf, der

durch die Injektionen nicht beeinflusst wurde. Die Makuladicke (250 µm ± 226 µm)

nahm bei 94,4% der Patienten ab. Bei zwei der Patienten waren die zuletzt

gemessenen Makuladicke-Werte höher als die Anfangswerte. Beide Patienten

erhielten bereits eine weitere Injektion mit Bevacizumab zur Behandlung des

Rezidivs. Eine Kontrollmessung nach dieser letzten Injektion steht zum Zeitpunkt der

Datenauswertung noch aus.

19

Patient 1: *1943, ♂

Der bei Therapiebeginn 66-jährige Patient erhielt nach mehrmaliger ALK mit

unzureichendem Therapieerfolg eine dreimalige intravitreale Injektion mit

Bevacizumab im Abstand von jeweils vier bis acht Wochen. Daraufhin kam es zu

einer Reduktion des Ödems von 316 µm auf 220 µm. Der Visus zeigte bei

anfänglicher Besserung nach der dritten Injektion einen erneuten Abfall von 0,40 auf

0,20. Aufgrund von einem weiteren Abfall auf 0,16 innerhalb von vier Monaten,

sowie einer leichten Zunahme der Makuladicke auf 231 µm wurde eine

Phakoemulsifikation mit Einsetzen einer Hinterkammerlinse und simultaner

Bevacizumab-Injektion durchgeführt. Der Visus betrug daraufhin 0,80 und war bei

der letzten Messung, 17 Monate nach der letzten Injektion, stabil. Die Makuladicke

blieb ebenfalls stabil und betrug bei der letzten Kontrolluntersuchung 219 µm.

Diagramm 1: Therapieverlauf Patient 1

Abbildung 5 a: OCT-Messung (Patient 1) vor der ersten Injektion

20

Abbildung 5 b: OCT-Messung (Patient 1) nach viermaliger Injektion mit Bevacizumab, 17 Monate nach der letzten Injektion

5.2.1.2 Ranibizumab (Lucentis®)

Vier Patienten (9,0%) erhielten eine Monotherapie mit Ranibizumab. Davon waren

zwei Betroffene weiblich und zwei männlich. Das durchschnittliche Alter bei

Therapiebeginn betrug 68 Jahre. Die Patienten erhielten im Durchschnitt 3,5

intravitreale Injektionen von Ranibizumab. Eine Zunahme des Visus (0,10 ± 0,17)

trat bei 75% der Patienten auf. Ein Rückgang des Makulaödems war bei allen

Patienten in unterschiedlichem Ausmaß zu sehen (515 µm ± 494 µm). Die große

Standardabweichung der Makuladicke ist darauf zurückzuführen, dass bei einem

Patienten das Ödem um 1243 µm zurückging, bei den restlichen drei Patienten um

durchschnittlich 273 µm. Diese Daten lassen vermuten, dass Ranibizumab eine

weitaus stärkere Auswirkung auf die Makuladicke als auf den Visus hat.

Patient 2: *1957, ♂

Der bei Therapiebeginn 54-jährige Patient erhielt bei einem Makulaödem von

505 µm nach Zentralvenenverschluss des linken Auges eine dreimalige Injektion mit

Ranibizumab im Abstand von jeweils einem Monat. Daraufhin kam es zu einer

Abnahme der Makuladicke um 185 µm. Zwei Monate nach der dritten Injektion kam

es zu einem Rezidiv des Makulaödems (496 µm). Nach einer weiteren Injektion mit

Ranibizumab stabilisierten sich sowohl Visus als auch Makuladicke. Die letzte

Kontrolle erfolgte sechs Wochen nach der vierten und letzten Injektion. Der Visus

betrug 0,50. Dies entspricht einer Visusbesserung von 0,34 vom Ausgangswert. Die

Makuladicke betrug 313 µm, was einer Reduktion um 192 µm vom Anfangswert

entspricht. Weitere Kontrolluntersuchungen fanden nicht an der Augenklinik der

Unisversitätsklinik Erlangen statt, daher kann keine Aussage über die

Langzeitwirkung erfolgen.

21



Abbildung 6 b: OCT-Messung (Patient 2) nach viermaliger Injektion mit Ranibizumab, sechs Wochen nach der letzten Injektion

22

5.2.1.3 Triamcinolonacetonid (Volon®A)

Drei der insgesamt 44 Patienten mit Monotherapie bekamen eine intravitreale

Injektion mit Triamcinolonacetonid. Bei Therapiebeginn betrug das durchschnittliche

Alter 63,0 Jahre. Zwei der Betroffenen waren männlich, eine weiblich. Die Patienten

erhielten alle jeweils eine Injektion mit Triamcinolon. Daraufhin besserte sich bei nur

einem Patienten der Visus, bei den andern beiden verschlechterte sich der Visus.

Daraus ergibt sich eine durchschnittliche Visusverschlechterung (-0,02 ± 0,03). Die

Makuladicke war bei allen Betroffenen rückläufig (178 µm ± 246 µm).

Patient 3: *1934, ♀

Die bei Therapiebeginn 72-jährige Patientin erkrankte 2006 an einem

Zentralvenenverschluss des linken Auges, nachdem sie ein Jahr vorher am rechten

Auge einen ZVV hatte, welcher jedoch nicht an der Augenklinik der Universitätsklinik

Erlangen behandelt wurde und somit auch nicht in das Patientenkollektiv

aufgenommen wurde. Die folgende Beschreibung bezieht sich nur auf das linke

Auge der Patientin. Bei einem initialen Makulaödem von 538 µm erhielt die Patientin

eine intravitreale Injektion mit Triamcinolon. Bei einer Kontrolle nach zwei Monaten

betrug die Makuladicke 325 µm. Im Laufe der darauf folgenden acht Monate kam es

zu einem Rezidiv (488 µm), woraufhin man sich für eine zweimalige ALK entschied.

Ein Jahr nach der Injektion betrug die Makuladicke erneut über 530 µm. Eine weitere

Therapie wurde jedoch nicht an der Augenklinik eingeleitet, daher kann darüber

keine weitere Aussage getroffen werden.


23

5.2.1.4 Dexamethason (Ozurdex®)

Da Dexamethason erst seit 2010 für die Indikation eines Makulaödems bei retinalem

Venenverschluss zugelassen ist, wurde bisher erst ein Patient der Augenklinik in der

Monotherapie behandelt.

Patient 4: *1952, ♂

Bei dem zu Therapiebeginn 59-jährigen Patienten erfolgte eine einmalige

intravitreale Injektion mit Dexamethason nach mehrmals durchgeführter ALK im

Laufe von vier Monaten. Nach der Injektion mit Dexamethason kam es zu einer

deutlichen Reduktion des Makulaödems um 315 µm. Bei weiteren

Kontrolluntersuchungen konnte in der Kohärenztomographie aufgezeigt werden,

dass die Makuladicke stabil stetig weiter abnahm. Die letzte Kontrollmessung fand

19 Monate nach Injektion statt und wies eine Makuladicke von 267 µm auf, was

einer Reduktion von insgesamt 437 µm entspricht. Auch der Visus besserte sich von

0,20 auf 0,50 und zeigte bei der letzten Kontrolle einen Endwert von 0,63.


24


Abbildung 7 b: OCT-Messung (Patient 4) nach einmaliger Injektion mit Dexamethason, 19 Monate nach Injektion

5.2.2 Kombinationstherapie

22 der 66 Patienten (33,3%) erhielten eine Kombinationstherapie aus einem VEGF-

Inhibitor und/oder einem Kortikosteroid aus unterschiedlichen Gründen. Eine

wichtige Ursache ist, dass der Patient auf das zuerst verwendete Medikament gar

nicht oder nur unzureichend angesprochen hat. Ein weiterer Grund ist, dass

aufgrund der weiteren Entwicklung stetig neue Medikamente auf den Markt

kommen, wie hier bei Dexamethason beschrieben. Dadurch können bei einem

unzureichenden Therapieerfolg neue Medikamente verwendet werden. Auch spielen

die Kosten der einzelnen Medikamente eine Rolle. Aufgrund der im Vergleich sehr

hohen Anwendungskosten von Ranibizumab und Dexamethason ist eine Umstellung

auf Bevacizumab oder Triamcinolon, falls sich ein gleicher Therapieerfolg

herausstellt, durchaus vorstellbar. Aufgrund des langen Beobachtungszeitraumes

25

sind eine Vielzahl von Kombinationstherapien an der Augenklinik aufgetreten, die im

Einzelnen näher erläutert werden.

Wirkstoffe Anzahl Patienten (n)

Durchnittliches Alter (in Jahren)

Durchschnittliche Anzahl von Injektionen (n)

B/R 2 67,5 5,5

B/R/D 3 71,3 5,7

T/D 2 60,0 6,0

T/B 5 69,4 3,0

B/D 10 63,9 4,2

Tabelle 6: Übersicht der Kombinationstherapie, mit Anzahl der Patienten, durchschnittlichem Alter und durchschnittlicher Anzahl der Injektionen

B: Bevacizumab; D: Dexamethason; R: Ranibizumab; T: Triamcinolon

Wirkstoffe Durchschnittliches Visus Delta

Durchschnittliches Makula Delta (in µm)

B/R -0,01 -35

B/R/D 0,16 -259

T/D 0,11 -107

T/B 0,02 -96

B/D -0,02 -223

Tabelle 7: Übersicht der Kombinationstherapie, mit durchschnittlichem Visus Delta (negative Zahlen entsprechen einer Visusabnahme) und Delta der Makuladicke (negative Zahlen

entsprechen einer Abnahme der Makuladicke)

B: Bevacizumab; D: Dexamethason; R: Ranibizumab; T: Triamcinolon

5.2.2.1 Ranibizumab nach Bevacizumab, bzw. Bevacizumab nach Ranibizumab

Zwei Patienten aus unserem Kollektiv erhielten eine Kombinationstherapie mit

Bevacizumab und Ranibizumab. Eine Patientin bekam initial drei Injektionen mit

Ranibizumab und im Anschluss fünf Injektionen mit Bevacizumab. Die höheren

Kosten von Ranibizumab könnten als Grund für die Umstellung der Medikation

gelten. Der zweite Patient (Patient 5) wird im Folgenden exemplarisch genauer

erläutert. Er bekam bei Therapieversagen nach Bevacizumab-Injektion eine

zweimalige Injektion mit Ranibizumab. Aufgrund dieser unterschiedlichen

Reihenfolge der Medikamentenapplikation können die Ergebnisse dieser beiden

Patienten nicht zusammengefasst werden.

26

Patient 5: *1938, ♂

Im Alter von 72 Jahren erhielt der Patient seine erste intravitreale Injektion mit

Bevacizumab bei Venenastverschluss im rechten Auge. Aufgrund eines stark

eingeschränkten Visus (0,06) sowie einer Makuladicke von 631 µm zeigte sich die

Indikation für eine Therapieeinleitung. Es wurde eine Phakoemulsifikation mit

Einsetzen einer Hinterkammerlinse und simultaner intravitrealer Injektion von

Bevacizumab durchgeführt. Der Visus verbesserte sich daraufhin. Da, wie in Graph

5 zu sehen, eine Zunahme der Makuladicke auftrat, wurde die Therapie auf

Ranibizumab umgestellt. Nach einer zweimaligen Injektion bildete sich das

Makulaödem innerhalb von drei Monaten von 720 µm auf 401 µm zurück. Der

Endvisus, sechs Wochen nach der letzten Injektion gemessen, betrug 0,16. Ein

Anstieg des intraokularen Druckes wurde nicht beobachtet. Weitere Kontrollen

wurden nicht mehr an der Augenklinik der Universitätsklinik Erlangen durchgeführt.

Ein Langzeitergebnis kann somit nicht beschrieben werden.


27


Abbildung 8 b: OCT-Messung (Patient 5) nach einmaliger Injektion mit Bevacizumab

Abbildung 8 c: OCT-Messung (Patient 5) nach einmaliger Injektion mit Bevacizumab und zweimaliger Injektion mit Ranibizumab

28

5.2.2.2 Bevacizumab nach Triamcinolonacetonid

Fünf Patienten erhielten eine intravitreale Injektion sowohl mit Triamcinolon als auch

mit Bevacizumab. Vier davon bekamen eine Injektion mit Bevacizumab nach

Versagen einer oder mehrerer Triamcinolon-Injektionen. Ein Patient erhielt primär

eine Injektion mit Bevacizumab, nach sechs Monaten wurde auf Triamcinolon

umgestellt, da es unter Bevacizumab zu einem weiteren Anschwellen der Makula

kam. Warum jedoch auf Triamcinolon und nicht auf Ranibizumab oder

Dexamethason umgestellt wurde, ist nicht ersichtlich.

In dieser Gruppe wurden durchschnittlich drei Injektionen, aufgeteilt in 1,6

Injektionen mit Bevacizumab und 1,4 Injektionen mit Triamcinolon, durchgeführt. Bei

einem Patienten kam es zu einer Visusbesserung und bei zwei Patienten zu einer

Visusverschlechterung. Bei weiteren zwei Patienten kam es lediglich

zwischenzeitlich zu geringen Visusveränderungen, Anfangs- und Endvisus waren

jedoch identisch. Hieraus ergibt sich eine Visusverbesserung von 0,02 ± 0,1. Zu

einem Rückgang des Makulaödems kam es zwar bei vier der Patienten, jedoch nur

um einen geringen Anteil. Bei einem Patienten kam es zu einer Zunahme der

Makuladicke, wobei dieser Patient primär Bevacizumab und erst im Anschluss

Triamcinolon bekam. Hieraus ergibt sich zusammengenommen eine Abnahme der

Makuladicke von 96 µm ± 158 µm.

Patient 6: *1924, ♂

Der bei Therapiebeginn 84-jährige Patient mit einem Venenastverschluss am linken

Auge erhielt initial multiple ALK. Trotz dieser Maßnahme nahm das Makulaödem

weiter bis auf 673 µm zu. Nach einmaliger Triamcinolon-Injektion nahm das Ödem

um die Hälfte ab. Eine zweite Injektion erfolgte sieben Monate später. Zwei Monate

darauf war die Makuladicke weiterhin stabil bei 376 µm. Ein halbes Jahr später kam

es zu einem Rezidiv des Ödems, woraufhin eine Umstellung auf Bevacizumab

erfolgte. Daraufhin kam es zu keinem signifikanten Rückgang des Ödems. Selbst

zwei Jahre nach der Injektion mit Bevacizumab ist die Makuladicke weit über 500

µm. Der Visus spricht ebenfalls nicht auf die Therapie an. Dieser zeigt nur kurzfristig,

nach der ersten Triamcinolon-Injektion, einen leichten Anstieg auf 0,12.

29


5.2.2.3 Dexamethason nach Bevacizumab

Insgesamt zehn Patienten bekamen nach initial multiplen Injektionen von

Bevacizumab bei ausbleibendem Therapieerfolg eine intravitreale Injektion mit

Dexamethason. Daraufhin kam es meist schlagartig zu einer Abnahme der

Makuladicke. Im Durchschnitt bekam jeder Patient 4,2 Injektionen, wobei davon 1,9

mit Bevacizumab und 2,3 mit Dexamethason durchgeführt wurden. Bei fünf

Patienten kam es zu einer Verschlechterung des Visus, bei einer Patientin blieb der

Visus unverändert. Daraus ergibt sich eine durchschnittliche Visusverschlechterung

von -0,02 ± 0,11. Bei der Makuladicke waren stets starke Schwankungen zu

verzeichnen, da die Rezidivödeme meist deutlich über dem Ausgangswert zu liegen

kamen. Nach der Injektion mit Dexamethason waren bei 80% der Patienten die

zuletzt gemessenen OCT-Werte deutlich niedriger als die Anfangswerte. Daraus

ergibt sich ein Rückgang des Makulaödems von 223 µm ± 208 µm.

Patient 7: *1933, ♀

Die damals 77-jährige Patientin erkrankte im 2010 an einem Venenastverschluss

des linken Auges. Initial erhielt sie eine dreimalige ALK im Laufe von 3 Monaten. Da

die Makuladicke weiterhin erhöht war (345 µm), entschied man sich, eine

intravitreale Injektion von Bevacizumab durchzuführen. Nach dreimaliger Injektion

innerhalb von sieben Monaten kam es jedoch zu einer Verschlechterung sowohl des

Visus als auch der Makuladicke. Der Visus bei Beginn betrug 0,40 und nach der

dritten Bevacizumab-Injektion sank er auf 0,20. Die Makuladicke nahm um 118 µm

zu und betrug 463 µm. Somit wurde eine Therapieänderung vorgenommen und eine

einmalige Injektion mit Dexamethason eingeleitet. Die Makuladicke nahm um etwa

30

die Hälfte ab auf 259 µm, der Visus stieg wieder auf seinen Ausgangswert (0,40) an.

Bei den ein-, drei-, sechs- und neun-Monatskontrollen waren Makuladicke und Visus

stets stabil, wie in Graph 7 zu erkennen. Bei der zwölf-Monatskontrolle kam es zu

einem erneuten Anstieg der Makuladicke. Es kam bisher zu keiner weiteren

Therapie oder Kontrolle, weshalb über ein weiteres Procedere nicht berichtet

werden kann.



31

Abbildung 9 b: OCT-Messung (Patient 7) nach dreimaliger Injektion mit Bevacizumab

Abbildung 9 c: OCT-Messung (Patient 7) nach dreimaliger Injektion mit Bevacizumab und einmaliger Injektion mit Dexamethason, sechs Wochen nach der letzten Injektion

5.2.2.4 Dexamethason nach Triamcinolonacetonid

Zwei Patienten wurden initial mit Triamcinolon behandelt. Nach ausbleibendem

Therapieerfolg erfolgte eine Umstellung auf Dexamethason. Durchschnittlich

bekamen die Patienten sechs Injektionen, wobei davon 3,5 mit Triamcinolon und 2,5

mit Dexamethason waren. Bei beiden Patienten kam es zu einem Anstieg des Visus

um 0,11 ± 0,01. Die Makuladicke nahm bei einem Patienten ab, bei der anderen

Patientin nahm die Dicke zwischenzeitlich ebenfalls ab, der Endwert war jedoch

geringfügig höher als der Anfangswert. Da jedoch die Patientin weiterhin in

Behandlung ist, kann keine Aussage über die endgültige Wirkung der Therapie

gemacht werden. Zusammenfassend kam es hierbei zu einer Abnahme der

Makuladicke um 107 µm ± 266 µm.

32

Patient 8: *1952, ♀

Die bei Behandlungsbeginn 56-jährige Patientin erhielt nach mehrmaliger ALK bei

Venenastverschluss des rechten Auges eine erstmalige intravitreale Injektion mit

Triamcinolon. Nach sowohl kurzzeitiger Visusbesserung als auch Abnahme der

Makuladicke kam es zu einer erneuten Zunahme des Ödems mit

Visusverschlechterung. Daraufhin wurde eine erneute Injektion mit Triamcinolon

durchgeführt. Dieser Trend lässt sich in Graph 8 gut verfolgen. Im Laufe der

Behandlung kam es trotz insgesamt fünf Injektionen mit Triamcinolon zu einem

weiteren Visusabfall bis 0,08, sowie zu einer Zunahme der Makuladicke auf

maximal 888 µm. Es wurde eine Phakoemulsifikation mit Einsetzen einer

Hinterkammerlinse durchgeführt, um den Visus zu stabilisieren. Dieser stieg auf 0,50

an. Sechs Monate später wurde bei weiterhin erhöhten Makuladickewerten eine

Änderung in der Therapie vorgenommen und eine intravitreale Injektion mit

Dexamethason eingeleitet. Diese wurde insgesamt drei Mal durchgeführt, da es

immer wieder zu einem Rezidiv des Ödems gekommen war. Bei der letzten

Kontrolluntersuchung einen Monat nach der letzten Injektion wurde bisher noch

keine OCT-Untersuchung vorgenommen. Klinisch zeigte sich die Makula jedoch

trocken. Bei einer zum Zeitpunkt der Datenerfassung noch ausstehenden Kontrolle

soll eine OCT-Messung folgen. Erst dann kann über den Therapieerfolg und das

weitere Procedere entschieden werden.


33

5.2.2.5 Dreifachkombination

Insgesamt drei Patienten erhielten eine Dreifachkombination mit Bevacizumab,

Ranibizumab und Dexamethason in unterschiedlicher Reihenfolge und Häufigkeit.

Diese Kombinationen entstanden aus unterschiedlichen Gründen, wie zum Beispiel

bei unzureichendem Rückgang oder bei einem Rezidiv des Makulaödems. Hinzu

kommt noch ein neuer Therapieversuch mit dem zu diesem Zeitpunkt neu

zugelassenen Medikament, Dexamethason. Diese Gruppe erhielt durchschnittlich

5,6 Injektionen, wobei sich diese in 2 mit Bevacizumab, 2,3 mit Ranibizumab und 1,3

mit Dexamethason aufteilt. Alle drei Patienten wurden initial mit Bevacizumab

behandelt. Bei ausbleibendem Therapieerfolg, beziehungsweise bei einem Rezidiv

des Makulaödems, sowie ausbleibender Visusbesserung wurde die Therapie

geändert. Zwei der Patienten erhielten nun jeweils eine oder zwei Injektionen mit

Dexamethason. Auch hierbei kam es zu einem Rezidiv des Ödems in beiden Fällen,

woraufhin eine weitere Therapieumstellung auf nun Ranibizumab erfolgte. In beiden

Fällen kam es auch hier zu keiner signifikanten Besserung. Bei einer Patientin trat

als Nebenwirkung eine Netzhaut-Ruptur auf. Ein Patient (Patient 9) wird

exemplarisch im Folgenden genauer besprochen. Zu einer Verbesserung des Visus

kam es bei allen drei Patienten (0,16 ± 0,19). Zu einem Rückgang des

Makulaödems kam es ebenfalls bei allen Patienten, jedoch in unterschiedlichem

Ausmaß, was sich in der hohen Standardabweichung wiederspiegelt (259 µm ± 343

µm).

Patient 9: *1934, ♂

Der bei Behandlungsbeginn 76-jährige Patient wurde mit einer Kombination aus den

zwei VEGF-Inhibitoren und einem Kortikosteroid behandelt. Bei ihm war das rechte

Auge mit einem Zentralvenenverschluss betroffen. Er bekam bei einer Makuladicke

von 897 µm initial eine Injektion mit Bevacizumab. Da es zu keinem signifikanten

Rückgang des Ödems kam wurde eine zweite Injektion, diesmal mit Ranibizumab

durchgeführt. Auch hier blieb der gewünschte Rückgang des Ödems aus, es kam

zudem zu einem Anstieg der Makuladicke auf maximal 1009 µm. Eine erneute

Umstellung des Medikaments, diesmal auf Dexamethason, brachte einen deutliche

Abnahme von insgesamt 784 µm. Bei der letzten Kontrolle, 14 Monate nach der

letzten Injektion war nun die Makuladicke mit 245 µm weiterhin stabil. Der Visus

blieb stets unter 0,05 und zeigte keine Besserung während der gesamten Therapie.

34


Abbildung 10 a: OCT-Messung (Patient 9) nach einmaliger Injektion mit Bevacizumab und einmaliger Injektion mit Ranibizumab, zwei Monate nach der letzten Injektion

Abbildung 10 b: OCT-Messung (Patient 9) nach einmaliger Injektion mit Bevacizumab und einmaliger Injektion mit Ranibizumab und zusätzlicher Injektion mit Dexamethason, 14

Monate nach der letzten Injektion

35

6 Diskussion

Da ein retinaler Venenverschluss zu den häufigsten Ursachen eines Visusverlustes

zählt [44,58], ist eine effektive Therapie von großer Bedeutung. Es existiert bereits

eine Vielzahl von Möglichkeiten, sowohl den Visusverlust als auch das bei dieser

Diagnose häufig auftretende Makulaödem zu beheben. Die intravitreale Injektion mit

VEGF-Inhibitoren und/oder mit Kortikosteroiden zeigt sich als besonders

vielversprechend. Im Folgenden sollen die verschiedenen Therapieoptionen der

intravitrealen Injektion bei Makulaödem nach retinalem Venenverschluss diskutiert

werden und die jeweiligen Vor- und Nachteile des jeweiligen Medikaments

aufgezeigt werden.

6.1 Monotherapie

6.1.1 VEGF-Inhibitoren

Der Einsatz von VEGF-Inhibitoren beim Makulaödem nach retinalem

Venenverschluss hat den Ansatz, dass die Konzentration von VEGF niedrig gehalten

werden soll und somit gegen ein Fortschreiten des Visusverlustes angegangen wird

[46]. Eine zu Beginn monatliche Injektion mit einem VEGF-Inhibitor erscheint

vielversprechend, das beginnende Makulaödem aufzuhalten und ein drastisches

Fortschreiten der Erkrankung zu unterbinden. Im Verlauf ist es jedoch sinnvoll die

Therapie für den jeweiligen Patienten individuell anzupassen und je nach

Schweregrad des Visusverlustes und des Makulaödems gezielt vorzugehen [7].

Einen Nachteil der VEGF-Inhibitoren stellen die multiplen Injektionen sowie die

regelmäßigen Kontrollen dar, die erforderlich sind, um einen langfristigen

Therapieerfolg zu gewährleisten [20]. Von Vorteil ist auf der anderen Seite das

seltene Auftreten von okulären und systemischen Nebenwirkungen [3,33].

6.1.1.1 Bevacizumab (Avastin®)

Bereits seit 2005 wurden erste Erfolge bei der intravitrealen Injektion von

Bevacizumab bei einem Makulaödem nach retinalem Venenverschluss von

Rosenfeld et al. gesammelt [59]. Trotz der off-label Verwendung von Bevacizumab

wird es aktuell als häufigste Therapie verwendet, wie man anhand der Datenlage

der Augenklinik der Universitätsklinik Erlangen ebenfalls sehen kann. In einigen

Studien wurde gezeigt, dass eine intravitreale Injektion mit Bevacizumab sowohl zu

einer Visusbesserung als auch zu einem Rückgang des Makulaödems innerhalb der

ersten Woche bis sechs Monate nach Injektion führt [30,43]. In einer weiteren Studie

zeigte sich, dass eine Visusverbesserung von der sechs-Monatskontrolle bis zur ein-

Jahreskontrolle gehalten werden kann [31,55]. Eine frühzeitig begonnene Therapie

36

zeigt ein besseres Resultat, das heißt es sollte angestrebt werden, eine intravitreale

Therapie innerhalb der ersten 12 Monate nach Diagnosestellung einzuleiten [31].

Hierbei spielt eine schnelle und richtige Diagnosefindung eine wichtige Rolle. Der

einzige Nachteil, der beobachtet wurde, ist, dass wie auch in der vorliegenden

Studie zu sehen, mehrere Injektionen von Bevacizumab notwendig sind, um ein

stabiles Ergebnis im Visus und in der Makuladicke zu erhalten [13,43]. Trotz der

multiplen Injektionen zeigt sich bei der Anwendung von Bevacizumab eine deutlich

geringere Anzahl von okulären Nebenwirkungen wie intraoculärer Druckanstieg oder

Katarakt, als dies bei der Injektion von Triamcinolon häufig der Fall ist [1,10,13,33].

In zwei Studien wurde ein kurzfristiger Druckanstieg nach Injektion bis über

35 mmHg gemessen, der jedoch nach kurzer Zeit wieder seinen Ausgangswert

erreicht hatte [18,27]. Bei einigen Patienten wurde ein Rezidiv des Makulaödems

beobachtet [55], woraufhin sich die Frage stellt, ob eine erneute Injektion mit

Bevacizumab sinnvoll wäre oder eine Umstellung auf entweder Ranibizumab als

Medikament mit ähnlichem Angriffsort oder auf ein Kortikosteroid, wie zum Beispiel

Dexamethason. Fraglich ist auch, ob bei jedem Patienten eine Injektion mit

Bevacizumab prognostisch günstig ist. In einer Studie konnte gezeigt werden, dass

das Alter und Geschlecht des Patienten, der Ausgangsvisus sowie die Dauer des

Venenverschlusses für den Erfolg der Therapie eine prognostische Relevanz

darstellt [31]. So wird zum Beispiel ein kurzer Zeitabstand zwischen

Verschlussereignis und Therapiebeginn sowie ein guter Ausgangsvisus als

prognostisch günstig gesehen [31].

Die intravitreale Injektion mit Bevacizumab hat viele Vorteile und weist eine Reihe

von Studien auf, die den Therapieerfolg darstellen. Eine optimale Therapie ist dies

jedoch auch nicht, da man bei mehrmaligen Injektionen und regelmäßigen

Kontrollen auf eine gute Patientencompliance angewiesen ist. Es wäre daher für die

Zukunft wünschenswert, den gleichen therapeutischen Effekt mit einer geringeren

Anzahl von Injektionen zu erzielen.

6.1.1.2 Ranibizumab (Lucentis®)

Der VEGF-Inhibitor Ranibizumab spielt eine besondere Rolle in der intravitrealen

Behandlung von okulären Erkrankungen. Seit 2006 ist Ranibizumab für die Therapie

der feuchten, altersbedingten Makuladegeneration zugelassen, wurde jedoch

ebenfalls für die Therapie bei Makulaödem nach retinalem Venenverschluss im off-

label-Bereich verwendet [3]. Eine Reihe von Studien zeigt, dass eine intravitreale

Therapie mit Ranibuzumab einen Visusanstieg und einen Rückgang des

Makulaödems sowohl in den Kurzzeit- [60] als auch in Langzeitstudien [26,56]

bewirkt. Es kommt ebenfalls zu wenigen bis keinen okulären oder systemischen

37

Nebenwirkungen [56]. Als erfolgversprechend ist eine dreimalige Injektion mit

monatlichen Anständen, um die intraokuläre VEGF-Konzentration niedrig zu halten

[54]. Die Behandlung muss jedoch bei einer Mehrzahl der Patienten nach dieser

Dreierserie aufgrund von Rezidiven des Makulaödems fortgesetzt werden [16].

Ebenfalls zeigt sich ein Unterschied bei der Behandlung von ZVV oder VAV. Vor

allem im zweiten Behandlungsjahr sollten die Injektions- und Kontrollzeiträume

individuell bestimmt werden, da Patienten mit einem ZVV laut einer Langzeitstudie

von Heier et al. kürzere Kontrollabschnitte benötigen [26]. Trotz der guten

Ergebnisse sowohl in der Therapie des Makulaödems bei retinalem

Venenverschluss als auch bei der AMD wird Ranibizumab im Vergleich zu

Bevacizumab seltener eingesetzt. Auch anhand der hier erhobenen Daten ist dies

zu sehen. Ein Grund für diesen Unterschied könnten die weitaus höheren Kosten

von Ranibizumab sein. Die Kosten von Bevacizumab sind deutlich geringer, da eine

Aufeinzelung der Infusionslösung möglich ist und somit der Preis pro Anwendung

relativ niedrig gehalten werden kann [3]. Anhand vieler Studien konnte

nachgewiesen werden, dass Ranibizumab eine geeignete Therapieoption bei

Makulaödem nach retinalem Venenverschluss ist [56], wie auch bei unseren

Patienten zu sehen ist. Wie sie im Vergleich zu anderen Therapiemöglichkeiten

steht ist in weiteren Studien mit einer größeren Fallzahl zu erforschen.

6.1.1.3 Aflibercept (Eylea®)

Aflibercept (Eylea®, bzw. VEGF-Trap Eye) ist ein neues, in Europa noch nicht

zugelassenes Medikament für die Behandlung eines Makulaödems nach

Zentralvenenverschlusses. In der Zulassungsstudie COPERNICUS gibt es erste

erfolgversprechende Ergebnisse. In dieser Studie wurden Patienten entweder mit

Aflibercept oder einem Placebo behandelt. Die sechs- [4] und zwölf-

Monatsergebnisse [5] liegen bereits vor und zeigen eine signifikante Verbesserung

des Visus, sowie einen Rückgang des Makulaödems im OCT in der mit Aflibercept

behandelten Gruppe. Auch ist ein geringes Auftreten von okulären Nebenwirkungen

beobachtet worden [4,5]. Diese Ergebnisse zählen jedoch nur für die Behandlung

eines Zentralvenenverschlusses. Eine Zulassung für die Therapie eines

Makulaödems bei Venenastverschluss ist noch nicht vorhanden.

6.1.2 Kortikosteroide

6.1.2.1 Triamcinolonacetonid (Volon®A)

Bei dem Depot-Kortikosteroid Triamcinolonacetonid sind durchschnittlich weniger

intravitreale Injektionen notwendig als bei der Verwendung von VEGF-Inhibitoren,

um eine Verbesserung des Visus und eine Abnahme der Makuladicke zu erzielen

38

[14]. Diese positive Wirkung lässt jedoch nach und konnte in einer Studie von Patel

et al. trotz wiederholter Injektionen nicht länger als ein Jahr aufrecht erhalten werden

[53]. Hinzu kommt ein vermehrtes Auftreten von okulären Nebenwirkungen wie

intraokulärer Druckanstieg und Katarakt [10,14,62], der größte Nachteil von

Triamcinolon. Vor allem jüngere sowie männliche Patienten mit einem initial

erhöhten Augeninnendruck haben ein höheres Risiko, nach intravitrealer Injektion

mit Triamcinolon stark erhöhte Augeninnendruckwerte zu bekommen [62]. Folglich

ist eine Therapie des Makulaödems nach retinalem Venenverschluss mit einer

intravitrealen Injektion von Triamcinolon keine optimale Lösung. Aufgrund der nur

kurz anhaltenden Besserung und des erhöhten Risikos von Nebenwirkungen sollten

andere Medikamente bevorzugt eingesetzt werden. In der Augenklinik der

Universitätsklinik Erlangen wurde Triamcinolon nur in den ersten Jahren der

Datenerfassung vermehrt eingesetzt. Aktuell werden die VEGF-Inhibitoren

Bevacizumab und Ranibizumab und das Kortikosteroid Dexamethason, wenn auch

deutlich teurer, in der Anwendung bevorzugt.

6.1.2.2 Dexamethason (Ozurdex®)

Dexamethason ist von den vier Medikamenten, die für die intravitreale Therapie von

Makulaödemen bei retinalem Venenverschluss aktuell verwendet werden, das

neueste und neben Ranibizumab das einzige, welches für diese Indikation

tatsächlich zugelassen ist. Einige Studien haben bereits untersucht, wie die Short-

term Ergebnisse aussehen. Eine Injektion von Dexamethason führt zum einen zu

einer Visusverbesserung am betroffenen Auge und zum anderen kann das Risiko

eines fortschreitenden Visusverlustes gesenkt werden [22,57]. Auch in einer

Langzeitstudie von Moisseiev et al. konnten anhand von einem kleinen

Patientenkollektiv von 17 Patienten die Ergebnisse der Kurzzeitstudien bestätigt

werden. Vor allem der positive Langzeiteffekt auf den Visus wurde in der Studie

dargestellt. Einen Vorteil stellt auch die geringere Anzahl an Nebenwirkungen wie

zum Beispiel vor allem intraokulärer Druckanstieg dar [22,49]. Ein intraokulärer

Druckanstieg tritt bei Dexamethason im Vergleich zu Triamcinolon äußerst selten

auf und ist, wenn er auftreten sollte, gut mit topischen, drucksenkenden

Medikamenten zu therapieren [22,57]. Durch die langsame, kontinuierliche,

intravitreale Abgabe von Dexamethason aus dem Implantat ist eine

Wirkstoffkonzentration bis zu sechs Monate nachweisbar, wobei das

Wirkspiegelmaximum nach zwei Monaten erreicht ist [9]. Dies erklärt, warum im

Vergleich zur Injektion von VEGF-Inhibitoren bei der Anwendung von einem

Dexamethason-Implantat eine geringere Anzahl von Injektionen notwendig sind, um

ähnliche therapeutische Ergebnisse vorzuweisen. Diese positiven Effekte müssen

39

noch in weiteren Studien untersucht werden. Es sind vor allem aber weitere

Langzeitstudien von Interesse.

6.2 Kombinationstherapie

Zu den verschiedenen Kombinationstherapien wurden bisher sehr wenige bis gar

keine Studien durchgeführt. Eine Schwierigkeit ist, ein geeignetes Patientenkollektiv

zu finden, das nach unzureichender Wirkung von einem Medikament auf jeweils das

gleiche Medikament umgestellt wurde. Zum Teil entstanden Kombinationstherapien

zusätzlich durch das Auftreten von neuen Medikamenten auf dem Markt. Die

wenigen Studien, die es zu Kombinationstherapien gibt, beschränken sich auf eine

Behandlung von Ranibizumab nach Bevacizumab [37], von Bevacizumab nach

Triamcinolon [48] sowie von Dexamethason nach Bevacizumab [41,61]. Die

Ergebnisse der Studien werden im Folgenden genauer erläutert.

6.2.1 Zweifachkombination

6.2.1.1 Ranibizumab nach Bevacizumab

In einem Case report von Labriola et al. trat eine Reduktion des Makulaödems nach

Injektion von Ranibizumab ein, nachdem eine mehrmalige Behandlung mit

Bevacizumab erfolglos blieb [37]. Bei unseren Patienten konnte dies ebenfalls

gezeigt werden. Um eine genaue Aussage über einen Vorteil der Ranibizumab-

Behandlung gegenüber einer Bevacizumab-Behandlung zu treffen, müssen noch

weitere Studien durchgeführt werden.

6.2.1.2 Bevacizumab oder Dexamethason nach Triamcinolonacetonid

Bei Patienten, die vor 2005 an einem retinalen Venenverschluss erkrankt sind, kam

vor allem Triamcinolon zum Einsatz. In der alleinigen Therapie wies Triamcinolon,

wie weiter oben bereits beschrieben, deutliche Nachteile auf, vor allem durch

vermehrtes Auftreten von Nebenwirkungen, trotz spontanem Rückgang des

Makulaödems [53,62]. Bei ausbleibender Besserung stellt sich die Frage, auf

welches Medikament umgestellt werden soll. In einer Studie von LeMoigne et al.

wurde gezeigt, dass eine Umstellung auf Bevacizumab zu keiner deutlichen

Besserung führt [48]. Wie auch in unseren Daten zu sehen, kommt es nach einer

Umstellung auf Bevacizumab zu keinem signifikantem Rückgang des Makulaödems.

Diese Beobachtung könnte an Kreuzresistenzen der beiden Wirkstoffe liegen [48].

Eine Umstellung auf Dexamethason wäre ebenfalls möglich, wobei es hierzu noch

keine Studien gibt. Bei unserem Patienten wurde eine Verbesserung im Visus und in

der Makuladicke festgestellt. Weitere Studien, in denen eine Therapieoption nach

Triamcinolon-Injektion erforscht wird, wären demnach von Interesse. Da jedoch

40

immer weniger Patienten als Initialtherapie Triamcinolon erhalten und es mit

Dexamethason ein alternatives Kortikosteroid mit geringerem Nebenwirkungsprofil

gibt [57], wird es immer schwieriger, dies zu untersuchen.

6.2.1.3 Dexamethason nach Bevacizumab

Eine weitere Kombinationstherapie stellt sich zusammen aus einer oder mehreren

initialen Injektionen mit Bevacizumab und einer bei unzureichendem Rückgang des

Makulaödems folgenden Injektion mit Dexamethason. Singer et al. zeigen in ihrer

Studie, dass die beiden Medikamente in der Kombination ergänzend wirken und

somit eine Visusverbesserung mit sich bringen. Zusätzlich konnte der Zeitraum

zwischen den einzelnen Injektionen im Vergleich zur jeweiligen Monotherapie

verlängert werden [61]. Mayer et al. differenzierten noch zusätzlich die Therapie

eines Zentralvenenverschlusses und eines Venenastverschlusses. Ihre Ergebnisse

zeigen, dass es bei einem Zentralvenenverschluss keinen Unterschied zwischen

einer Monotherapie mit Dexamethason oder einer Kombinationstherapie mit

Bevacizumab gibt. Bei einem Venenastverschluss stellt nach einer Studie von Mayer

et al. eine Monotherapie mit Dexamethason einen geringen Vorteil dar [41]. Da bei

unserer Datenanzahl ein Vergleich nicht möglich war, muss dies in weiteren Studien

kontrolliert werden.

6.2.2 Dreifachkombination

Eine Therapie mit einer Dreifachkombination entwickelt sich stets aus individuellen

Gründen und kann daher nicht anhand von statistischen Studien verifiziert werden.

Man kann jedoch sagen, dass eine Umstellung auf ein anderes Medikament bei

Therapieversagen immer eine notwendige Indikation darstellt, da es stets um einen

Visuserhalt und somit einen Erhalt der Lebensqualität des Patienten geht. Ein neuer

Ansatz mit einem neu zugelassenen oder einem bereits etablierten Medikament

stellt eine wichtige Option dar.

6.3 Schlussfolgerung

Bei den vielen verschiedenen Medikamenten, die zur intravitrealen Injektion bei

Makulaödem nach retinalem Venenverschluss in Frage kommen, ist es wichtig, vor

allem herauszufinden, ob eine Monotherapie mit einem Kortikosteroid oder VEGF-

Inhibitor oder eine Kombination aus einem Kortikosteroid und/oder einem VEGF-

Inhibitor von Vorteil wäre. Es konnte bereits festgestellt werden, dass bei einem

Venenastverschluss eine Monotherapie mit Dexamethason ein besseres

Therapieergebnis erzielt als eine Kombinationstherapie, wohingegen bei einem

Zentralvenenverschluss sich eine Kombinationstherapie als erfolgreicher gezeigt hat

41

[41]. Inwieweit dies bei den VEGF-Inhibitoren eine Rolle spielt, muss weiter erforscht

werden.

Anhand der von mir retrospektiv erhobenen Daten ist zu sehen, dass viele Patienten

bereits vor der Zulassung von Dexamethason aufgrund ihres retinalen

Venenverschlusses in Behandlung waren. Somit erhielten die meisten Patienten in

dieser Studie bereits eine intravitreale Injektion mit einem VEGF-Inhibitor oder mit

Triamcinolon. Inwiefern also eine Monotherapie mit Dexamethason von Vorteil wäre,

muss an Patienten analysiert werden, die neu an einem retinalen Venenverschluss

erkranken und somit nicht vortherapiert sind. Erst dann kann diskutiert werden, ob

eine Therapie mit Dexamethason oder einem VEGF-Inhibitor oder einer

Kombination einen besseren Therapieerfolg aufweist.

Welches Medikament, beziehungsweise welche Kombinationstherapie den besten

Therapieerfolg verspricht, ist eine wichtige Fragestellung für weitere Studien. Die

Notwendigkeit einer Therapie zeigt eine Studie von Haller et al., da Patienten mit

unbehandelten retinalen Venenverschlüssen keine Visusbesserung beziehungs-

weise fortschreitende Visusverschlechterung erfahren [22]. Eine weitere Frage für

zukünftige Studien wäre, ob eine Laserkoagulation in Kombination mit einer

intravitrealen Injektion bessere Langzeitergebnisse aufweist als eine alleinige

medikamentöse intravitreale Behandlung. Zusätzlich ist eine interdisziplinäre

Behandlung von systemischen Risikofaktoren wie arterieller Bluthochdruck,

Diabetes mellitus und Hyperlipidämie von entscheidender Bedeutung, um die

Patienten gut betreuen zu können [44].

Da es auf diesem Gebiet immer weitere Entwicklungen und neue Medikamente gibt

sind weitere Forschungen erforderlich. Aflibercept (Eylea®) ist ein neues, in Europa

noch nicht zugelassenes Medikament für die Behandlung eines

Zentralvenenverschlusses. In der Zulassungsstudie COPERNICUS gibt es erste

erfolgversprechende Ergebnisse [4]. Inwieweit dieses Medikament in Europa seine

Anwendung finden wird und ab welchem Zeitpunkt dann Patienten an der

Augenklinik der Universitätsklinik Erlangen damit behandelt werden, bleibt offen.

Des Weiteren müssen Langzeitergebnisse aus der COPERNICUS-Studie

abgewartet werden. Außerdem stellt sich die Frage, ob die Behandlung bei einem

Venenastverschluss ähnliche Erfolge mit sich bringt.

Dies zeigt, dass zwar schon viele Therapieoptionen zur Behandlung des

Makulaödems nach retinalem Venenverschluss zur Verfügung stehen und zum

Einsatz kommen, aber sich aufgrund des steten Wandels immer neue Möglichkeiten

entwickeln, die weiter erforscht werden müssen.

42

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8 Abkürzungsverzeichnis

ALK: Argon Laserkoagulation

AMD: altersbedingte Makuladegeneration

CNV: choroidale Neovaskularisation

DOG: Deutsche Ophthalmologen Gesellschaft

OCT: optische Kohärenztomographie

TNF: Tumornekrosefaktor

VAV: Venenastverschluss

VEGF: vasoactive endothelial growth factor

ZVV: Zentralvenenverschluss

49

9 Danksagung

Herrn Professor Antonio Bergua, Oberarzt der Augenklinik der Universitätsklinik

Erlangen, danke ich für die Überlassung des Themas dieser Arbeit und die

ausgezeichneten Möglichkeiten, es zu bearbeiten. Zudem danke ich ihm für seine

Hilfsbereitschaft und Geduld, die er mir trotz seiner Arbeit in Klinik und Forschung

entgegen brachte. Ebenso danke ich ihm für die Durchsicht meiner Arbeit und die

vielen wertvollen Hinweise, die zur Fertigstellung derselben notwendig waren.

Herrn Professor Friedrich E. Kruse, Direktor der Augenklinik der Universität

Erlangen danke ich für die Überlassung der Patientendaten und ebenfalls für die

ausgezeichneten Möglichkeiten diese auszuwerten und zu bearbeiten.

Frau Kopp, Frau Schütz und Frau Walter sowie Frau Kusch, Frau Müller-Betz und

Frau Päßler danke ich für die Hilfe bei der Zusammenstellung der Patientenakten.

Zudem danke ich meiner Familie und meinen Freunden, die mich immer wieder

unterstützten und motivierten.

Intravitreale Therapie bei Makulaödem nach retinalem ...Kerstin... · eine intravitreale Injektion...

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