Investigator-Initiierte Studien Von der Idee bis zur ...Einrichtungen/... ·...

Investigator-Initiierte Studien

Von der Idee bis zur Durchführung

Klinische Studienzentrale (CSC) Martina Beckmann Gesundheitsmanager

1 GCP-Refresher-Kurs 06.06.2013

Definition

von Ärzten/Wissenschaftlern initiierte klinische Prüfungen (IIT)

Fehlen eines kommerziellen Sponsors (Pharmaindustrie)

= nicht-kommerzielle Prüfung ( = finanzieller Förderer )

häufige Ziele:

Prüfungen der Phase IV Verbesserung bekannter Therapie- und Behandlungskonzepte (Therapieoptimierung), Test zugelassener AM in anderer Indikation o. an neuem Patientengut

aber auch andere Studienphasen mit nicht zugelassenen AM


Erstberatung

Art der Prüfung (AMG, MPG, NIS, Sonstiges), mono- oder

multizentrisch, ggfs. BfS (Antragsstellung notwendig, wenn

ja welche?)

Vorerfahrungen mit Prüfungen im Prüfzentrum, des

Studienteams (GCP-Kurs?)

finanzielle Situation (wer ist finanzieller Förderer – Verträge

im CSC und ReFo gegenlesen lassen), Kostenkalkulation

mögliche Kooperationen: Labor, Apotheke,

Biostatistik – interne Vereinbarungen

Beantragung Sponsorschaft durch die Universität


Hilfe beim Abschluss der Versicherung

Patienteninformation (Inhalt)

Erstellung eines CRF

geplantes SAE-Management

Hinweis auf Monitoring

Antragstellung EK und BfArM

Hilfe bei der Registrierung nach Art der Prüfung EudraCT Modul

1/2

http://eudract.emea.europa.eu/

und

http://www.dimdi.de/dynamic/de/mpg/ismp/mpdb.htm



http://www.dimdi.de/dynamic/de/mpg/ismp/mpdb.htm

Vorstellung des Deutsches Registers Klinische Studien

(DRKS) zur Studienregistrierung (http://www.drks.de/)

Ausgabe von Formblättern (z.B. Studienanmelde-

formulare im CSC für Apotheke, Biostatistik im CSC)

Abschluss eines Sponsor-Prüfer-Vertrages/ Prüfzen-

trumsverträgen bei IITs zwischen Universität (vertreten

durch den Dekan) in Zusammenarbeit mit Refo und

Stabsstelle Recht und Prüfer sowie beteiligten Zentren

Absprache zu geplanten Folgeberatungen


http://www.drks.de/

Behördeneinreichung

AMG § 40 (1)

[…] Die klinische Prüfung eines Arzneimittels bei

Menschen darf vom Sponsor nur begonnen werden,

wenn die zuständige Ethik-Kommission diese nach

Maßgabe des § 42 Abs. 1 zustimmend bewertet und

die zuständige Bundesoberbehörde diese nach

Maßgabe des § 42 Abs. genehmigt hat.


AMG § 42 (2)

[…] Der Sponsor hat dabei alle Angaben und Unterlagen

vorzulegen, die diese zur Bewertung benötigt, insbesondere

die Ergebnisse der analytischen und der pharmakologisch-

toxikologischen Prüfung sowie den Prüfplan und die

klinischen Angaben zum Arzneimittel einschließlich der

Prüferinformation.

Investigator Brochure = IB

Investigational Medicinal Product Dossier, IMPD

Fachinformation = Summary of Product Characteristics = SmPC

http://www.pharmnet-bund.de/dynamic/de/am-info-system/index.html


Aufbaukurs_28022013_Allgemein_AMG.pptx







Zuständige Bundesoberbehörden für Klinischen Prüfungen

von Arzneimittelstudien in Deutschland

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM)

Paul – Ehrlich – Institut (PEI)

Zuständig für Sera, Impfstoffe, Gewebs- und Knochenmarks-

zubereitung

Bundesamt für Strahlenschutz (BfS)


Einzureichende Unterlagen (GCP-V §7 Abs.2)

Antragsformular welches über das Internet im Dialog

dem EudraCT erzeugt werden kann (Modul 1)

Die dem Antrag beizufügenden Unterlagen können in

deutscher oder in englischer Sprache abgefasst sein,

soweit im Folgenden nichts anderes bestimmt ist.

Antrag und Unterlagen sind zusätzlich auf einem

elektronischen Datenträger einzureichen.


Änderung der Homepage am 10.03.2011

European Clinical Trial Database (EudraCT)

https://eudract.ema.europa.eu/

Erster Schritt ist die Beantragung einer EudraCT-Nr.


Aufbaukurs_28022013_Allgemein_AMG.ppt

Meldeverfahren für die EudraCT Datenbank

14

Schritt 1

Beantragen eines

Sicherheits-Codes

Schritt 2

Beantragen einer EudraCT-

Studien-Nummer

Schritt 3

Ausfüllen des Clinical Trial

Application Form

Schritt 4

Bearbeiten eines

gespeicherten Clinical Trial

Application Form

http://eudract.emea.europa.eu Access to EudraCT Application

Apply for Security Code Apply for EudraCT Number Click here to create a new

Clinical Trial Application

Click here to load a saved

Clinical Trial Application

Namens des Beantragenden

eine E-Mail-Adresse zum

Empfang des Codes

- Name der Organisation des

Antragstellers

- Sitz/Adresse (Land, Stadt)

der Organisation des

Antragstellers

- ggf. durch den Sponsor

vergebene Code-Nr. des

Prüfplans

- Name Antragsteller

- E-Mail Adresse

- Antragsteller, zum Versand

der EudraCT-Nummer

Ausfüllen möglich

lokal - im xml-Format -

gespeicherte Clinical Trial

Application Form kann

aufgerufen und geändert

werden

Der Sicherheitscode wird

umgehend an die angegebene

E-Mail-Adresse zugestellt.

Der Code gilt für die

Beantragung einer klinischen

Prüfung und ist nur 24 Stunden

gültig.

Die EudraCT-Nummer wird per

E-Mail zugestellt.

Dieses E-Mail ist unbedingt

aufzubewahren. Es muss

elektronisch und papierbasiert

den Antragsunterlagen

beigelegt werden.

Das Clinical Trial Application

Form muss vor und während

des Ausfüllens regelmäßig

lokal gespeichert werden. Es

kann dann zur weiteren

Bearbeitung wieder geladen

werden.

Das Clinical Trial Application

Form muss, sowohl im xml- wie

auch im pdf-Format auf CD-

ROM gespeichert und

eingereicht werden.

GCP-Refresher-Kurs 06.06.2013


Unterlagen Ethikkommission (GCP-V § 7 Abs. 2)

Die gleichen Unterlagen wie bei der BOB. Zusätzlich jedoch nach

GCP-V § 7 Abs. 3 folgende Unterlagen:

Erläuterung der Bedeutung der klinischen Prüfung,

Erklärung zur Einbeziehung möglicherweise vom Sponsor

oder Prüfer abhängiger Personen,

Angaben zur Finanzierung der klinischen Prüfung,

Lebensläufe (wichtig nur Dienstanschrift) und andere geeignete

Qualifikationsnachweise der Prüfer

Angaben zu möglichen wirtschaftlichen und anderen

Interessen der Prüfer im Zusammenhang mit den

Prüfpräparaten


Anzeige der Teilnahme an einer Klinischen Prüfung bei der

Landesoberbehörde nach Genehmigung durch EK und BOB

Landesverwaltungsamt Sachsen-Anhalt Referat 604 -

Gesundheitswesen, Pharmazie

Bereich 604.c - Pharmazie

Ernst-Kamieth-Straße 2

06112 Halle/Saale

Telefon +49-345-514-0; Telefax+49-345-514-1291

E-Mail: [email protected]

Website: http://www.landesverwaltungsamt.sachsen-anhalt.de

Dr. Bärbel zur Horst-Meyer (GMP-Inspektorin, GCP)

+49-345-514-1293

[email protected]


http://www.landesverwaltungsamt.sachsen-anhalt.de/



ZLG-Formular: https://www.zlg.de/arzneimittel/dokumente.html

„Formblatt zur Anzeige einer klinischen Prüfung

gemäß § 67 Abs. 1 und 3 AMG und § 12 Abs. 1-3

GCP-V bei der zuständigen Landesbehörde“

Nur diese Anzeige, keine weiteren Prüfungsunterlagen

Kann durch Prüfer oder Sponsor erfolgen

Anzeigepflicht für beteiligte deutsche Prüfzentren bei der

zuständigen Landesbehörde Ihres Bundeslandes; für inter-

nationale multizentrischen Prüfungen bei der zuständigen

Bundesoberbehörde (competent authority) des Landes



GCP-V §10 (1) Nachträgliche Änderungen

Änderungen einer von der zuständigen BOB

genehmigten oder von der zuständigen EK

zustimmend bewerteten klinischen Prüfung, die

geeignet sind:


sich auf die Sicherheit der betroffenen Personen auszuwirken

die Auslegung der wissenschaftlichen Dokumente, auf die die

Prüfung gestützt wird, oder die wissenschaftliche Aussagekraft

der Studienergebnisse zu beeinflussen,

die Art der Leitung oder Durchführung der klinischen Prüfung

wesentlich zu verändern,

die Qualität oder Unbedenklichkeit der Prüfpräparate zu

beeinträchtigen oder

bei klinischen Prüfungen mit Arzneimitteln, die aus

gentechnisch veränderten Organismen bestehen oder diese

enthalten, die Risikobewertung für die Gesundheit nicht

betroffener Personen und die Umwelt zu verändern


GCP-V § 11

Maßnahmen zum Schutz vor unmittelbarer Gefahr

(1) Unbeschadet des § 10 treffen der Sponsor und der

Prüfer unverzüglich alle gebotenen Maßnahmen zum

Schutz der betroffenen Personen vor unmittelbarer

Gefahr, wenn neue Umstände die Sicherheit der

betroffenen Personen beeinträchtigen können.


GCP-V § 13 (8)

Der Sponsor unterrichtet die zuständige Behörde […]

innerhalb von 90 Tagen über die Beendigung der

klinischen Prüfung.

Wurde die klinische Prüfung […] abgebrochen oder

unterbrochen, erfolgt die Unterrichtung innerhalb

von 15 Tagen


Die Registrierung einer klinischen Prüfung

erfolgt nach der Erlangung aller

Genehmigungen aber vor Einschluss des

ersten Patienten.

Registrierung in Primären Register soll ver-

hindern, dass negative Studienergebnisse nicht

publiziert werden

Primäre Register sind von der WHO anerkannt und

entsprechen bestimmten Qualitätskriterien.


Es gibt vier von der WHO anerkannte primäre

Studienregister:

• Clinicaltrials.gov

• Current Controlled Trial

• Deutsches Register Klinische Studien (seit Oktober 2008)

• EU Clinical Trials Register (seit März 2011)

Mit einer Registrierung im DRKS sind damit die Anforderungen

des ICMJE als Voraussetzung für eine Veröffentlichung erfüllt.


Damit eine Klinische Prüfung in allen internationalen und nationalen

Registern wieder gefunden wird, etablierte die WHO eine

„Universal Trial Number (UTN)“

UTN (Universal Trial Number)

eindeutigen Identifikation Klinischer Prüfungen

sollte vom Sponsor oder Prüfer (Investigator) auf Homepage der WHO

bezogen werden http://www.who.int/trialsearch/utn.aspx

ist Teil der Identifikationsnummer der Klinischen Prüfung

wird an alle Stellen, mit denen Daten ausgetauscht werden übermittelt

sollte im Prüfplan aufgeführt werden

UTN gilt weltweit als Identifikationsnummer

Ist keine Registrierungsnummer, weshalb sie als Sekundär-ID zu

übermitteln ist, bei Registrierung der Klinischen Prüfung


http://www.who.int/trialsearch/utn.aspx

Definition Prüfplan GCP-V § 3 (2)

Beschreibung der Zielsetzung, Planung, Methodik,

statistischen Erwägungen und Organisation einer

klinischen Prüfung

Definition Prüfplan ICH-GCP 1.44:

A document that describes the objective(s), design,

methodology, statistical considerations, and organization

of a trial. The protocol usually also gives the background

and rationale for the trial, but these could be provided in

other protocol referenced documents.

Abschnitt 6 widmet sich ausschließlich dem Prüfplan


6.1. Allgemeine Informationen

6.2. Hintergrundinformationen

6.3. Beschreibung der Zielkriterien und der

Begründung für die Durchführung der klinischen

Prüfungen

6.4. Studiendesign

6.5. Selections und Ausschlusskriterien für den

Teilnehmer der Klinischen Prüfung


6.6 Intervention beim Teilnehmer der klinischen

Prüfung

6.7 Wirksamkeitsparameter

6.8 Sicherheitsparameter

6.9 Statistik

6.10 Direkter Zugang zu den Source Data

6.11 Qualitätskontrolle und -sicherung

6.12 Ethische Aspekte


6.13 Datenmanagement und -speicherung

6.14 Finanzierung und Versicherung

6.15 Regelung zur Veröffentlichung

6.16 Supplements

Da die Inhalte in ICH-GCP E6 knapp gehalten sind,

Verweis auf:

ICH-GCP E3 „Structure and Content of Clinical Study

Reports.


Der Prüfplan soll inhaltlich so formuliert sein, dass

durch seine Befolgung die zwei Grundsätze von

ICH-GCP erfüllt werden:

⇒ Das die Rechte, Sicherheit und das Wohlergehen der

Studienteilnehmer geschützt sind.

⇒ Die Daten glaubwürdig sind.


Datenmanagement

Hauptanforderungen nach ICH-GCP:

- Entwickeln und Validieren von Prüfbögen (CRFs)

- Validierung des EDV-Systems

- SOPs (für die Nutzung des EDV-Systems)

- Audit trail

- Zugangskontrolle

- Backup der Daten

- Verblindung sicherstellen


Patienteneinwilligung = Informed Consent Form

Anforderungen nach ICH-GCP : 4.8.1- 4.8.15

Unter der Seite http://pew.tmf-ev.de/ finden Sie einen Assistenten zur Erstellung einer Patienteneinwilligung (PEW).

Hier sind Erläuterung und Standardsätze vorzufinden, welche das

Erstellen einer PEW erleichtern.

Vorlagen beim Arbeitskreis der medizinischen Ethikkommissionen

http://www. ak-med-ethik-komm.de/arbeitsunterlagen /Formulare

















Prüfmedikation

GCP-V § 3

(3) Darreichungsformen von Wirkstoffen oder Placebos, die in

einer klinischen Prüfung am Menschen getestet oder als

Vergleichspräparate verwendet […] werden.

GCP-V § 4

(2) Der Sponsor muss sicherstellen, dass die Herstellung und

Prüfung des Prüfpräparates den Angaben des [...] eingereichten

Dossiers zum Prüfpräparat entspricht und [...]. Bei Verwendung

zugelassener Arzneimittel […] gelten die Anforderungen als

erfüllt, soweit der Sponsor bis auf die Kennzeichnung keine

weiteren Herstellungsvorgänge unternimmt.


Rechtliche Grundlagen:

ICH-GCP 4.6 Prüfarzt

ICH-GCP 4.6.3 Dokumentation

ICH-GCP 5.18.4 Kontrolle bzgl. der PM

§ 5 (1) GCP-V Kennzeichnung der

Prüfmedikation


Zusammenarbeit mit Apotheke !!

Bestandsaufnahme PM

Ausgabe der Prüfmedikation

Rücknahme vom Patienten

Patienten Compliance

Prüfzentrum zum Sponsor

ACHTUNG! Es kann mehr als ein Log geben am Zentrum:

Ausgabe-Log pro Patient

Ausgabe-Log für das Prüfzentrum

Ausgabe-Log für jede PM


Arzneimittelsicherheit = Pharmakovigilanz

⇒ griech. Pharmacon = Heilmittel, Gift, Zaubermittel

⇒ lat. Vigilantia = „Wachheit“, „Schlauheit“

Bedeutet die laufende und systematische Überwachung

der Sicherheit eines Fertigarzneimittels für Mensch oder

Tier mit dem Ziel, dessen unerwünschte Wirkungen zu

entdecken, zu beurteilen und zu verstehen, um

entsprechende Maßnahmen zur Risikominimierung

ergreifen zu können.


RL 2001/83/EG → Änderungsrichtlinie 2010/84/EG

RL 2001/20/EG zur Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften

der Mitgliedstaaten über die Anwendung der guten klinischen Praxis bei

der Durchführung von klinischen Prüfungen mit Humanarzneimitteln; vom

04.04.2001

Eudralex VOLUME 9A of The Rules Governing Medicinal Products in the

European Union – Guidelines on Pharmacovigilance for Medicinal

Products for Human Use –

Aktuelle Fassung des AMG vom 26.10.2012

ICH-GCP E6 „Leitlinie zur guten klinischen Praxis“ von 1997

Verordnung über die Anwendung der Guten Klinischen Praxis bei der

Durchführung von klinischen Prüfungen mit Arzneimitteln zur Anwendung

am Menschen (GCP-Verordnung – GCP-V)


RL 2010/84/EG = Änderungsrichtlinie zur RL 2001/83/EG

RL zur Schaffung eines Gemeinschaftskodexes für Humanarzneimittel

hinsichtlich Pharmakovigilanz

RL 2001/20/EG

Artikel 2: Begriffe

m) unerwünschtes Ereignis

n) Nebenwirkung

o) Schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis

p) unerwartete Nebenwirkung

Artikel 16: Berichte über Unerwünschte Ereignisse

Artikel 17: Berichte über schwerwiegende Nebenwirkungen


AMG 2012

§ 3 Begriffe

(13) Nebenwirkungen

Abschnitt 10: Pharmakovigilanz

Bezieht sich im Großen und Ganzen auf den Inhaber der

Zulassung!

§ 63 AMG Meldeverpflichtungen für zugelassene AM


ICH-GCP E6

4. Prüfer

4.11 Meldung von unerwünschten Ereignissen

5. Sponsor

5.16 Informationen zur Sicherheit

5.17 Meldung von unerwünschten Arzneimittelwirkungen

6.8 Bewertung der Sicherheit

ICH Guideline E2A: Clinical Safety Data Management:

Definitions and Standards for Expedicted Reporting


GCP-V

§3 Begriffsbestimmungen

(6) Unerwünschtes Ereignis

(7) Nebenwirkung

(8) Schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis

(9) Unerwartete Nebenwirkung

§12 Anzeige-, Dokumentations- und Mitteilungspflichten

des Prüfers

§13 Dokumentations- und Mitteilungspflichten des

Sponsors


Begriffe

43

UE/AE

Unerwünschtes Ereignis / Adverse Event

SUE/SAE

Schwerwiegendes UE / Serious AE

UAW/ADR

Unerwünschte Arzneimittelwirkung /

Adverse Drug Reaction

SAR

Schwerwiegende Arzneimittelwirkung/

Serious Adverse Reaction

SUSAR

Suspected Unexpected Serious Adverse

Reaction


Unerwünschtes Ereignis (UE), Adverse Event (AE)

GCP-V § 3 (6)

Jedes nachteilige Vorkommnis, das einer betroffenen

Person widerfährt, der ein Prüfpräparat verabreicht wurde,

und das nicht notwendigerweise in ursächlichem

Zusammenhang mit dieser Behandlung steht

⇒ keine Kausalität

ggf. anormale Laborbefunde

neu aufgetretene/verstärkte Begleiterkrankungen (z. B. Erkältung,

Durchfall, Migräne, Zahn-OP, Blasenentzündung)

ggf. ausgeprägte Schwankungen in der Intensität von bekannten

Begleiterkrankungen

neue oder geänderte Begleitmedikation kann auf AEs hinweisen


Dokumentation Aes

(im CRF + Line-Listing durch Prüfer)

je Patient mit fortlaufender Nummer

Beginn / Ende / Anhaltend (ongoing)

Seriousness ⇒ SAE

Intensität (Schweregrad)

Therapie erforderlich?

Vorgehen bzgl. der Prüfmedikation


Schwerwiegendes Unerwünschtes Ereignis (SUE) /

Serious Adverse Event (SAE)

GCP-V §3 (8)

Erfüllt ein AE eine der folgenden Bedingungen:

tödlich oder lebensbedrohend

erfordert oder verlängert eine stationäre Behandlung

(nicht ein vorher geplanter Krankenhausaufenthalt)

führt zu einer bleibenden- oder schwerwiegenden

Behinderung

führt zur Invalidität

führt zu kongenitaler Anomalie oder einem Geburtsfehler


Bewertung der Schweregrades /

Intensity (Severity)

Mild

Moderate

Severe (schwer)

Merke: Seriousness ≠ Severity

Seriousness bewertet ob ein AE schwerwiegend ist

Severity bewertet die Intensität eines AEs


Unerwünschte Arzneimittelwirkung (UAW) /

Adverse Drug Reaction (ADR)

AMG § 4 (13), S.1

„Nebenwirkungen sind bei Arzneimitteln, die zur Anwendung bei

Menschen bestimmt sind, schädliche und unbeabsichtigte Reaktionen

auf das Arzneimittel.“

GCP-V §3 (7)

„Nebenwirkung ist jede nachteilige Reaktion auf ein Prüfpräparat,

unabhängig von der Dosierung.“

Die Kausalität muss bewertet und der ursächliche Zusammenhang

gegeben sein Zweitbewerter (second assessment)

In der Regel der LKP, sollte dieser aber der Melder des SAEs sein

benötigt man wenigstens einen Stellvertreter (besser zwei oder mehr),

damit fristgerechte Meldung von SAEs gewährleistet ist.


Achtung!

Keine gesetzliche Vorgabe zur Definition von Kausalität!

Kausalitätsbewertung der WHO (www.who-umc.org)

certain (sicher)

probable/likely (wahrscheinlich)

possible (möglich)

unlikely (unwahrscheinlich)

conditional/unclassified (bedingt bewertbar)

unassesable/unclassifiable (nicht bewertbar)

Kausilitätsbewertung wird durch den Prüfarzt/Zweitbewerter

und den Sponsor vorgenommen.

Wird Kausalität nicht gleich bewertet, sind beide

Einschätzungen zu berichten.


http://www.who-umc.org/



Bewertung, ob SAR erwartet (expected = SESAR) oder

unerwartet (unexpected = SUSAR)) ist!

Wird durch den Sponsor vorgenommen, mit Hilfe der

relevanten Referenzdokumente:

1. Nicht zugelassenes AM: Investigator Brochure (IB)

2. Zugelassenes AM: Fachinformation = SmPC

(Summary of Product Characteristics)

SAR ist unerwartet und schwerwieged, wenn die Natur, der

Schweregrad und die Folgen so nicht im Referenzdokument

beschrieben sind!


Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction

(SUSAR)

Schwerwiegend

Unerwartet

Kausalzusammenhang

Definition beachten!

Ca. 80% der an das BfArM gemeldeten „SUSARs“

entsprechen nicht der Definition!


Expectedness

52

AE

SAE

SAR

SUSAR

Seriousness

Causality


Meldewege und –pflichten

Prüfer

…. hat den Sponsor unverzüglich nach Kenntnisnahme

über das Auftreten eines SAEs, ausgenommen

Ereignisse über die laut Prüfplan oder Prüferinformation

nicht unverzüglich berichtet werden muss, zu

unterrichten und ihm anschließend einen ausführlichen

schriftlichen Bericht zu übermitteln.

Personenbezogene Daten sind vor ihrer Übermittlung

unter Verwendung des Identifizierungscodes zu

verblinden.

§12 GCP-V


Sponsor

…hat bei jedem ihm bekannt gewordenen

Verdachtsfall einer unerwarteten schwerwiegenden

Nebenwirkung (SUSAR), die zu einem Todesfall

geführt hat oder lebensbedrohlich ist, unverzüglich,

spätestens aber innerhalb von sieben Tagen nach

Bekanntwerden [...] und innerhalb von höchstens

acht weiteren Tagen die weiteren relevanten Informationen zu übermitteln.

§13 GCP-V


….hat über jeden ihm bekannt gewordenen

Verdachtsfall eines SUSAR unverzüglich, spätestens

aber innerhalb von 15 Tagen nach Bekanntwerden, die

zuständige Ethik-Kommission, die zuständige

nationale Bundesoberbehörde, die Behörde [...] in

deren Hoheitsgebiet (andere teilnehmende Länder) die

klinische Prüfung auch durchgeführt wird, sowie die

an der klinischen Prüfung beteiligten Prüfer zu

unterrichten.


Meldung eines Verdachtsfall SUSARs

an die Behörden muss immer entblindet

erfolgen.


GCP-V §13 (4)

Der Sponsor unterrichtet unverzüglich, spätestens aber

innerhalb von 15 Tagen nach Bekanntwerden, die

zuständige Bundesoberbehörde, die zuständige Ethik-

Kommission und die zuständigen Behörden anderer

Mitgliedstaaten [...] in deren Hoheitsgebiet die klinische

Prüfung durchgeführt wird, über jeden Sachverhalt, der

eine erneute Überprüfung der Nutzen-Risiko-Bewertung

des Prüfpräparates erfordert.


Das gilt besonders für:

1. Einzelfallberichte von erwarteten schwerwiegenden

Nebenwirkungen mit einem unerwarteten Ausgang,

2. eine Erhöhung der Häufigkeit erwarteter schwerwiegender

Nebenwirkungen, die als klinisch relevant bewertet wird,

3. Verdachtsfälle schwerwiegender unerwarteter

Nebenwirkungen, die sich ereigneten, nachdem die

betroffene Person die klinische Prüfung bereits beendet hat,

4. Ereignisse im Zusammenhang mit der Studiendurchführung

oder der Entwicklung des Prüfpräparates, die möglicherweise

die Sicherheit der betroffenen Personen gefährden.


Der Sponsor hat alle ihm von den Prüfern

mitgeteilten unerwünschten Ereignisse (SAEs)

ausführlich zu dokumentieren (SAE-Line-Listing

beim Sponsor). Diese Aufzeichnungen werden der

zuständigen Bundesoberbehörde [...] in deren

Hoheitsgebiet die klinische Prüfung durchgeführt

wird, auf Anforderung übermittelt.


Development Safety Update Report (DSUR)

ICH guideline E2F: “Note for guidance on development safety update

reports“

Achtung! Früher Annual Safety Report (ASR)

Zusätzlich zu den Einzelfallmeldungen muss der Sponsor

jährlich oder auf Verlangen einen Sicherheitsbericht über

die klinische Prüfung erstellen

Frist beginnt mit Datum der Genehmigung durch BOB =

„Date of Birth“

DSUR wird Substanzbezogen und nicht für einzelne Studie

erstellt - aber häufig nur eine Studie mit dieser Substanz in

der Sponsorverantwortung!!


Spezialfall „Schwangerschaft“ Ist in der aktuellen gesetzlichen Regelung nicht ausreichend bedacht

Meldung orientiert sich an Eudralex: Volume 9A (5.4)

Meldung über das Auftreten und den Ausgang der Schwangerschaft

Schwangerschaften gemäß AVB für klinische Prüfungen nicht mit

versichert

Meldung auch, wenn Partnerin von Prüfungsteilnehmer schwanger

wird

Meldung muss unverzüglich vom Prüfer an den Sponsor gehen

Meldewege und -formulare gemäß Beschreibung im Prüfplan

Führt meist zum Abbruch der Studie für Studienteilnehmerin


Data Monitoring Committee = DMC

EMA: CHMP Guideline on Data Monitoring Committee, 2005

FDA: Guidance for Clinical Trial Sponsors - Establishment

and Operation of Clinical Trial Data Monitoring Committees,

2006

DSMB = Data Safety Monitoring Board

WHO: Operational Guideline for the Establishment and

Functioning of Data and Safety Monitoring Committees

= unabhängiges Kommittee das vom Sponsor

(in Zusammenarbeit mit dem LKP) eingesetzt werden kann!


Wann sollte ein DMC eingerichtet werden?

Betrachtung der Indikation

Studienendpunkte

Studienpopulation

bisher bekannte Charakteristik Prüfprodukt (z.B. Langzeitstudien)

viele bekannte Nebenwirkungen

Kinder, geistig Behinderte)

Besetzung:

erfahrener klinischer Mediziner zur betreffenden Indikation,

ausreichend biostatistische Erfahrung

Erfahrung bei ethischen Fragestellungen

wenigstens der Vorsitzende sollte schon in einem DMC

gearbeitet haben!


Aufgaben eines DMC – Beratung des Sponsors

Beobachtung des Fortgangs, Bewertung der Sicherheitsdaten

(Zwischenanalysen), Anpassung der Risiko-Nutzen-Bewertung

Empfehlungen für den Sponsor zu Fortgang, Unterbrechung, Abbruch /

Beendigung (auch im positiven Sinne möglich) oder Änderung

Vorgehen DMC sollte im Prüfplan oder Manual genau

beschrieben werden

Verantwortlichkeiten, Meldewege

Fristen für Meetings

Art (offen oder geschlossen)

Regelung der Entblindung ist wichtig


Pharmakovigilanz bei NIS

Im Beobachtungsplan wird der Berichtsprozess über beobachtete

unerwünschte Nebenwirkungen von den Studienärzten an den

Auftraggeber der NIS (z. B. Studienleiter, Zulasser oder Behörde)

festgelegt.

Ausfüllen des Berichtsbogen über unerwünschte Arzneimittelwirkungen

nach §62 AMG und Weiterleitung an BfArM oder PEI, eventuell

Arzneimittelkommission der deutschen Apotheker

Vorgehen nach Routinevorgabe (als würde aus der täglichen Praxis

heraus gemeldet werden)


Ergebnisbericht

Verpflichtung zur Übermittlung von Ergebnis-

berichten klinischer Prüfungen gemäß § 42b AMG

www.bfarm.de/DE/Arzneimittel/3.../42b.../42b_AMG-

startseite.html





Quellen

1. alle relevanten Gesetze und Verordnungen

2. Internet-Seiten des BfArM, DRKS, EMA, ZLG,

3. Webinar

„Änderung des AMG – Auswirkungen auf Klinische Prüfungen“

durch ZKS Köln am 17. Oktober 2012, Vortrag Dr. Andreas Stöhr

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