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InXFo – Interdisziplinäres Expertenforum HIV/Hepas Als männlichen Hypogonadismus, bezeichnet man das Zusammentreffen eines labor-chemischen Testosteron- Mangels und entsprechender Symptome [1, 2]. Primärer und sekundärer Hypogonadismus Der primäre Hypogonadismus, ist auf ein Nachlassen der endokrinen Funkon des Hodens selbst zurück zu führen; der sekundäre (und teräre) Hypogonadismus, resulert hingegen aus einer unzureichenden Smulaon des Hodens durch die übergeordneten Zentren (Hypophyse, Hypothalamus) und kann sowohl anatomisch- strukturell als auch funkonell bedingt sein. Die Unterscheidung ist in einigen Fällen bereits aufgrund der Anamnese und der klinischen Befunde möglich (als Beispiele seien das Klinefelter- Syndrom oder ein Status nach Orchiektomie bei Malignomen des Hodens oder nach Trauma genannt); im Wesentlichen gelingt die Unter- scheidung jedoch sicher durch die Konstellaon der relevanten Labor- parameter (Tabelle 1). Die Unter- scheidung zwischen primärem und sekundärem Hypogonadismus ist mehr als akademisch, da sich Hinweise auf eine mögliche Grunderkrankung ergeben, der es vor Beginn einer Substuonsbehandlung nachzugehen gilt: so sollte ein primärer Hypogona- dismus stets mindestens eine Ultra- schalluntersuchung des Hodens nach sich ziehen, während ein sekundärer Hypogonadismus Anlass zur Abklärung funkoneller Ursachen (Begleiterkrankungen wie Adipositas, Depression, kardiovaskuläre Erkrankungen, chronische Infekonen, schwere Erkrankung, Anorexie, exzessiver Ausdauersport, Status nach exogener Androgenzufuhr, Medikamente, u.v.a.m.) geben sollte. Diagnosk des Testosteronmangels Bei Männern mit HIV-Infekon ist fast regelhaſt von hohen Werten des Sexualhormon-bindenden Globulins (SHBG) auszugehen [1]. Das freie und bioverfügbare Testosteron ist daher niedriger, als man es anhand der Testosteron Gesamtkonzentraon erwarten würde. Dies sollte in der Diagnosk berücksichgt werden, was in aller Regel. Dies erfolgt in aller Regel über eine Berechnung des sogenannten freien Testosterons aus der Gesamestosteron-Konzentraon. Hierzu werden neben der Testosteron- konzentraon noch die Serum-Albumin- und SHBG- Konzentraonen benögt. Viele Labore geben bei entsprechender Anforderung, einen errechneten Wert für das freie Testosteron bereits aus; alternav ist auch die Verwendung von Rechnern in Apps und auf Internet- Seiten möglich. Die direkte Messung freien Testosterons war für lange Zeit nur über die aufwändige Äquilibrium- Dialyse möglich und ist nicht verbreitet. Der zunehmende Einsatz der Massenspektrometrie könnte dies in Zukunſt jedoch möglicher weise ändern. Foto: Gunther Willinger Tabelle 1: Laborbefunde bei primärem und sekundär/terärem Hypogonadismus Primär Sekundär/Terär Gonadotropine (luteinisierendes Hormon, LH) ↔ / ↓ Testosteron / freies Testosteron ↓/↙ ↓/↙ ↑: erhöht; ↔: im Normbereich; ↙: im unteren Normbereich / grenzwerg niedrig; ↓: erniedrigt

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InXFo – Interdisziplinäres Expertenforum HIV/Hepatitis

Als männlichen Hypogonadismus,

bezeichnet man das Zusammentreffen

eines labor-chemischen Testosteron-

Mangels und entsprechender

Symptome [1, 2].

Primärer und sekundärer

Hypogonadismus

Der primäre Hypogonadismus, ist auf

ein Nachlassen der endokrinen

Funktion des Hodens selbst zurück zu

führen; der sekundäre (und tertiäre)

Hypogonadismus, resultiert hingegen

aus einer unzureichenden Stimulation

des Hodens durch die übergeordneten

Zentren (Hypophyse, Hypothalamus)

und kann sowohl anatomisch-

strukturell als auch funktionell bedingt

sein. Die Unterscheidung ist in einigen

Fällen bereits aufgrund der Anamnese

und der klinischen Befunde möglich

(als Beispiele seien das Klinefelter-

Syndrom oder ein Status nach

Orchiektomie bei Malignomen des

Hodens oder nach Trauma genannt);

im Wesentlichen gelingt die Unter-

scheidung jedoch sicher durch die

Konstellation der relevanten Labor-

parameter (Tabelle 1). Die Unter-

scheidung zwischen primärem und

sekundärem Hypogonadismus ist mehr

als akademisch, da sich Hinweise auf

eine mögliche Grunderkrankung

ergeben, der es vor Beginn einer

Substitutionsbehandlung nachzugehen

gilt: so sollte ein primärer Hypogona-

dismus stets mindestens eine Ultra-

schalluntersuchung des Hodens nach

sich ziehen, während ein sekundärer

Hypogonadismus Anlass zur Abklärung

funktioneller Ursachen

(Begleiterkrankungen wie Adipositas,

Depression, kardiovaskuläre

Erkrankungen, chronische Infektionen,

schwere Erkrankung, Anorexie,

exzessiver Ausdauersport, Status nach

exogener Androgenzufuhr,

Medikamente, u.v.a.m.) geben sollte.

Diagnostik des

Testosteronmangels

Bei Männern mit HIV-Infektion ist fast

regelhaft von hohen Werten des

Sexualhormon-bindenden Globulins

(SHBG) auszugehen [1]. Das freie und

bioverfügbare Testosteron ist daher

niedriger, als man es anhand der

Testosteron Gesamtkonzentration

erwarten würde. Dies sollte in der

Diagnostik berücksichtigt werden, was

in aller Regel. Dies erfolgt in aller Regel

über eine Berechnung des

sogenannten freien Testosterons aus

der Gesamttestosteron-Konzentration.

Hierzu werden neben der Testosteron-

konzentration noch die

Serum-Albumin- und SHBG-

Konzentrationen benötigt. Viele Labore

geben bei entsprechender

Anforderung, einen errechneten Wert

für das freie Testosteron bereits aus;

alternativ ist auch die Verwendung von

Rechnern in Apps und auf Internet-

Seiten möglich. Die direkte Messung

freien Testosterons war für lange Zeit

nur über die aufwändige Äquilibrium-

Dialyse möglich und ist nicht

verbreitet. Der zunehmende Einsatz

der Massenspektrometrie könnte dies

in Zukunft jedoch möglicher weise

ändern.

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Tabelle 1: Laborbefunde bei primärem und sekundär/tertiärem Hypogonadismus

Primär Sekundär/Tertiär

Gonadotropine (luteinisierendes Hormon, LH) ↑ ↔ / ↓

Testosteron / freies Testosteron ↓/↙ ↓/↙

↑: erhöht; ↔: im Normbereich; ↙: im unteren Normbereich / grenzwertig niedrig; ↓: erniedrigt

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Aufgrund der ausgeprägten zirkadianen

Rhythmik wird empfohlen, die

Messung am frühen Vormittag (bis

spätestens 10 Uhr) durchzuführen und

das Ergebnis durch wiederholte

Messung zu bestätigen [1]; für die

Interpretation sollten die essay-

spezifischen Referenzbereiche des

Labors beachtet werden. Dabei sollten

auch wiederholt zwar nicht erniedrigte,

aber im unteren Normbereich gelegene

Testosteron-Konzentrationen beim

Vorliegen entsprechender

Symptomatik als Hinweis auf einen

Hypogonadismus gesehen werden [1].

Klinik

Die Zuordnung klinischer Beschwerden

zum Bild des Hypogonadismus ist

mitunter nicht einfach, da sie mitunter

nicht spezifisch sind. Tabelle 2 gibt hier

eine (sicherlich unvollständige) Über-

sicht.

Insbesondere bei allen Formen des

sekundären Hypogonadismus sollte die

Therapie einer potentiellen Grund-

erkrankung im Vordergrund stehen.

So können Gewichtreduktion,

Verbesserung der metabolischen

Situation, Behandlung einer zugrunde-

liegenden Depression oder

kardiovaskulärer Erkrankungen bereits

einen Testosteronmangel günstig

beeinflussen. Der sekundäre

Hypogonadismus auf dem Boden

morphologischer Veränderungen

(z.B. bei Hypophysenadenom) spielt für

den klinischen Alltag außerhalb der

Endokrinologie wohl eine untergeord-

nete Rolle.

Substitutionstherapie

Wird eine Therapie notwendig, so ist

dies (in allen Fällen des primären und

vielen Fällen des sekundären

Hypogonadismus) durch Testosteron-

zufuhr leicht und individuell angepasst

möglich. Komplexere Behandlungen

wie die mit Gonadotropin-Analoga bei

jüngeren Patienten mit sekundärem /

tertiärem Hypogonadismus werden im

Folgenden nicht berücksichtigt.

Die Testosteron-Substitution wird

regelhaft parenteral durchgeführt.

Orale Testosteron-Präparationen sind

zwar erhältlich, werden jedoch nicht

empfohlen [1]; am häufigsten verwand

werden transdermale und intramusku-

läre Präparationen. Transdermale

Anwendungsformen haben, vor allem

zu Beginn einer Therapie, aus Sicht des

Autors den Vorteil einer möglichen

langsamen Dosistitration, die

besonders bei jüngeren Patienten mit

längerfristig bestehendem Testosteron-

defizit für den Patient (aber auch

dessen Umfeld, welches oft von der

Änderung bestimmter

Persönlichkeitsmerkmale unter

Testosteronsubstitution überrascht ist)

die „Eingewöhnung“ erleichtert. Bei

Daueranwendung bietet sich meist der

Umstieg auf ein injizierbares Präparat

an, wobei die Injektionsintervalle je

nach verwendetem Medikament

zwischen 2-3 Wochen (für Testosteron-

Enantat) und ca. 10-14 Wochen (für

Testosteron-Undecanoat) betragen

können. Bei allen injizierbaren

Substanzen sollte auf die möglichen

allergenen Komponenten der

verwendeten Trägersubstanzen

geachtet werden: Da für die Testoste-

ron-Enantat Präparate je nach

Hersteller sowohl Erdnuss- als auch mit

Rizinus-Öle verwendet werden, sollte

bei Allergikern auf die Auswahl eines

geeigneten Präparates auch anhand

der weiteren Inhaltsstoffe geachtet

und die Verordnung mit „aut idem“

gekennzeichnet werden. Eine Übersicht

über die aktuell in Deutschland

verfügbaren Präparate bietet Tabelle 3.

Neben den klinischen Kontrollen sollte

der Erfolg der Substitutionstherapie

auch durch Ergebnisse

laborchemischer Kontrollen unterstützt

werden. Das Timing der Abnahme

sowie der gewünschte Zielspiegel

hängen neben anderen Faktoren auch

von der Art der Substitution ab.

Obwohl bei den transdermalen

Applikationsformen zwar starke

Tag-zu-Tag-Schwankungen zu erwarten

sind (was aufgrund des breiten

Normbereiches aber selten eine

klinisch relevante Auswirkung hat), sind

Laborkontrollen jederzeit möglich. Bei

den injizierbaren Substanzen hingegen

sollten Kontrollen nach ca. zwei

Dritteln des verwendeten

Applikationsintervalls erfolgen. Hier

werden Zielspiegel des (Gesamt-)

Testosterons im unteren Drittel des

Normbereichs (zu diesem Zeitpunkt)

angestrebt.

Spezifische Symptome

Unvollständige oder verzögerte

Sexualentwicklung

Verlust der Körperbehaarung

(Achseln und Schambereich)

Kleines Hodenvolumen (< 6 ml)

Suggestive Symptome

Reduziertes sexuelles Verlangen (Libido)

und Aktivität

Verminderte Spontanerektionen /

Erektile Dysfunktion

Gynäkomastie

Reduzierte Spermienkonzentration

Niedrig-traumatische Fraktur,

niedrige Knochendichte

„Flushes“, vermehrtes Schwitzen

Unspezifische Symptome

Unspezifische Symptome

Reduzierte Leistungsfähigkeit,

Motivation und Selbstwertgefühl

Gefühle von Traurigkeit,

depressive Verstimmtheit

Schlechtes Konzentrations- und

Erinnerungsvermögen

Schlafstörungen, vermehrte Schläfrigkeit

Milde Anämie (normochrom, normozytär)

Reduzierte Muskelmasse und -kraft

Erhöhte Körperfettmasse

Tabelle 2: Auswahl an Symptome, die mit

männlichem Hypogonadismus assoziiert sein

können (frei übersetzt und modifiziert nach

[1])

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Komplikationen und

Nebenwirkungen

Komplikationen der Testosteron-

Substitution sind eher selten aber

zugleich potentiell vielfältig und

untergliedern sich in die allgemeinen,

Testosteron-vermittelten

Neben-wirkungen als auch

Komplikationen, die sich durch die

spezifische Anwendungsform ergeben.

Zu den allgemeinen Nebenwirkungen

gehört eine Zunahme des Hämatokrits

und damit auch die Verschlechterung

einer ggf. vorbestehenden Polyglobulie

besonders in Kombination mit einem

unzureichend behandelten

obstruktiven Schlafapnoe-Syndrom.

Eine relative Kontraindikation sind die

ischämische Herzerkrankung, sowie

fortgeschrittene Herz-, Nieren- oder

Leberinsuffizienz aufgrund des Risikos

einer Natrium- und damit Flüssigkeits-

retention. Auch das Vorliegen eines

androgen-abhängigen Karzinoms

(z.B. Prostatakarzinom oder

männliches Mammakarzinom) sind

Kontraindikationen zum Testosteron-

gebrauch. Ferner kann es unter

Testosteron-Substitution zur

Verschlechterung einer

vorbestehenden Migräne oder

Epilepsie kommen.

Als Darreichungsform-spezifische

Aspekte sind die Möglichkeit von

Hämatombildung oder Einblutung

(Patienten mit Gerinnungsdefekten!),

anderweitige lokale Verletzungen,

sowie die Infektion der Einstichstelle

bei intramuskulärer Applikation zu

nennen. Bei der transdermalen

Applikation ist auf das Risiko von

Hautirritationen sowie die mögliche

Testosteron-Exposition anderer

Personen, welche in Kontakt mit der

Applikationsfläche unmittelbar nach

dem Auftraten kommen (besonders

problematisch bei Frauen!), zu achten.

Anabolika-Missbrauch und

Hypogonadismus

Ein Sonderfall in der Substitutions-

therapie sind sicherlich die (nicht ganz

seltenen) Patienten die einen Hypogo-

nadismus auf dem Boden eines

Anabolika-Missbrauchs aufweisen.

Obwohl auch hier die Möglichkeit eines

direkten Testosteron-Ersatzes

aufgegriffen werden kann, ist dies

möglicherweise auch unter

psycho-logischen Aspekten nicht

immer Mittel der Wahl (der

Missbrauch anabol-androgener

Steroide (AAS) ist mit einigen Aspekten

von „Sucht-verhalten“ assoziiert). Hier

kann sich der Versuch eines

„Hypophysentrainings“ lohnen, wobei

mitunter eine umfangreichere

endokrinologische Funktionsdiagnostik

(z.B. hCG-Test, GnRH-Test) vonnöten

ist. Der Missbrauch ärztlich

verordneter Testosteronpräparate

spielt vermutlich eine untergeordnete

Rolle, da er bei den obligaten klinisch-

laborchemischen Kontrollen auffällig

wird. Die Interaktion der anti-

retroviralen Therapie mit den

Testosteron-Präparaten im Rahmen

der Substitution spielt klinisch

vermutlich eine untergeordnete Rolle

und wird selten beachtet (Tabelle 4).

Besonders bei Patienten mit

bekanntem oder vermutetem

Anabolika-Missbrauch empfiehlt sich

der Einsatz wechselwirkungsarmer,

antiretroviraler Therapieregime, da

betroffene Männer häufig auch eine

Vielzahl weiterer Substanzen als

„Begleitmedikation“ anwenden, über

die behandelnde Ärzte häufig nicht

informiert sind.

Fazit

Die Diagnostik des Hypogonadismus

basiert auf zwei Bestandteilen: Der

laborchemischen und der klinischen.

Besonders bei HIV-infizierten Männern

ist zu beachten, dass die Bestimmung

des Gesamt-Testosterons als Screening

Methode eine niedrige Sensitivität

aufweist und daher eine Berücksichti-

gung des freien Testosterons sinnvoll

ist. Die Substitutionstherapie kann über

transdermale und intramuskuläre

Präparate erfolgen und sollte

individuell nach klinischem Befinden

und Testosteron-Konzentration

erfolgen.

Wirkstoff Handelsname Dosis

Oral T.-Undecanoat Andriol® Testocaps 40 mg

Transdermal Testosteron Androtop® Gel 25 / 50mg

Testosteron Testim® 50 mg

Testosteron Testogel® Dosiergel 16,2 mg/g

Testosteron Testotop® Gel 62,5 / 125 mg

Testosteron Tostran 2% Gel 20 mg/g

Per injectionem T.-Undecanoat Nebido® 1.000 mg

T.-Enantat Testoviron®, Testosteron-Depot

Jenapharm® u.a.

250 mg

Tabelle 3: Verfügbare Medikamente zur Testosteron Substitution

Do

lutegravir

Elvitegravir/Co

bicistat

Raltegravir

Atazan

avir

Daru

navir

Etravirin

Nevirap

in

Rilp

ivirin

Ab

acavir

Lamivu

din

Teno

fovir (TA

F/TDF)

INI PI NNRTI NRTI

Testosteron

Tabelle 4: Übersicht der Interaktionen zwischen häufig verwendeten antiretroviralen Medika-

Keine klinisch relevante Interaktion zu erwarten Relevante Interaktion möglich

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Herausgeber: InXFo GmbH, Lutterothstraße 73, 20255 Hamburg

Logistik-Team: Patrick Braun, Leonie Meemken, Eva Wolf

Technischer Support: Stefan Preis, Clinovate

InXFo hat die Informationen nach bestem Wissen recherchiert. Durch die fortschreitende Forschung auf dem Gebiet HIV/Hepatitis kann

keine Verantwortung und Haftung für die Vollständigkeit oder Richtigkeit der Newsletter-Inhalte übernommen werden.

Chemsex-Beratung: Dr. med. Martin Viehweger Datenmanagement: Dr. med. Stefan Preis Dermatologie: Dr. med. Robert

Jablonka Diabetologie/Endokrinologie: Dr. med. Sebastian Noe Endokrinologie: PD Dr. med. Frank Ackermann

Genetik: Dr. rer. nat. Dipl. Biol. Eckart Schnakenberg Gynäkologie: PD Dr. med. Andrea Gingelmaier Hepatologie: Prof. Dr.

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med. Cornelia Feiterna-Sperling Pharmazie: Nikola Hanhoff – Pharm., Leonie Meemken – Pharm., Dipl. Pharm. Nico Kraft

Mit freundlicher Unterstützung von:

Literatur

1 Bhasin S, Brito JP, Cunningham GR, Hayes FJ, Hodis HN, Matsumoto AM, Snyder PJ, Swerdloff RS, Wu FC, Yialamas MA: Tes-

tosterone Therapy in Men With Hypogonadism: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab

2 Bhasin S, Cunningham GR, Hayes FJ, Matsumoto AM, Snyder PJ, Swerdloff RS, Montori VM: Testosterone Therapy in Men

with Androgen Deficiency Syndromes: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. The Journal of Clinical

Autor dieser Ausgabe

Dr. med. Sebastian Noe

Facharzt für Innere Medizin und Endokrinologie und Diabetologie

Fachgebundene humangenetische Beratung