ISSN 2191-6039 13. Jahrgang • Mai • 2/2011

pharmazeutischemedizin 2

ArzneimittelprüfungÜberarbeitung der ‚Clinical Trials Directive’ – kleiner oder großer Fortschritt?

Versorgungsforschung und PharmakoökonomieAMNOG – Chancen für eine bessereVersorgung oder wieder bloß Kosten-dämpfung?

Berichte + Analysen + MeinungenPersonalisierte Medizin – Wenn das Labor die Therapie bestimmt

MEDIZINPRODUKTE

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I Das Verfahren zur Genehmigungklinischer Prüfungen von Medizin-produkten in Deutschland gemäßdem „Gesetz über Medizinprodukte“(Medizinproduktegesetz – MPG) [1]und der ‚Verordnung über klinischePrüfungen von Medizinprodukten‘(MPKPV) [2] geht weit über die euro-päischen Anforderungen gemäß derRichtlinie 93/42/EWG über Medizin-produkte (Medical Device Directive– MDD) [3] in ihrer konsolidiertenFassung unter Berücksichtigung derÄnderungsrichtlinie 2007/47/EG [4]hinaus. Die de facto Ermächtigungdes ‚Bundesinstituts für Arzneimittelund Medizinprodukte‘ (BfArM) zuProduktauslegungsprüfungen imRahmen des Genehmigungsverfah-rens stellt den Ansatz des sogenann-ten New Approach infrage. Dabei istdoch die Einbindung der benanntenStellen in das Genehmigungsver-fahren im Einklang mit MDD, MPGund MPKPV möglich. So könnte dieBundesoberbehörde ihre Aufgabengemäß MPG und MPKPV erfüllen,wobei produktbezogene Prüfungenim Rahmen des Genehmigungsver-fahrens klinischer Prüfungen zeit-gleich von den hierfür akkreditier-ten benannten Stelle durchgeführt

würden. Hierdurch würde das Kon-formitätsbewertungsverfahren we-sentlich beschleunigt, ohne dass diePatienten- und AnwendersicherheitSchaden nimmt. Im Ergebnis wärendie Medizinprodukte schneller amMarkt verfügbar.

Die Implementierung der Ände-rungsrichtlinie 2007/47/EG in deut-sches Recht erfolgte mit der 4. MPGNovelle vom 29. Juli 2009. Seit dem21. März 2010 gelten die Anforde-rungen §§ 19–24 MPG zur Durchfüh-rung klinischer Prüfungen. Wesentli-che Änderungen der 4. MPG Novelleumfassen dabei– die Einführung der Legaldefinition

des Sponsors gemäß § 3 Nr. 23 MPG,– die Änderungen im Verfahren mit der

Ethik-Kommission gemäß § 22 MPG,– die Etablierung eines Genehmi-

gungsverfahrens für klinische Prü-fungen durch die Bundesoberbe-hörde gemäß § 22a–22c MPG,

– die Änderungen hinsichtlich desMeldewesens von Serious Ad-verse Events (SAEs).Basierend auf der Verordnungser-

mächtigung gemäß § 37 Abs. 2a MPGwurde seitens des Bundesministeri-ums für Gesundheit (BMG) am 10. Mai2010 die MPKPV erlassen.

Seitens der Industrieverbändesind sowohl im Gesetzgebungsver-fahren zur 4. MPG Novelle als auch inder Vorbereitungsphase der MPKPVerhebliche Bedenken dahingehendgeäußert worden, dass die Neure-gelungen des Medizinprodukte-Rechts die Wettbewerbsfähigkeitder deutschen Medizinprodukte-In-dustrie schwächen und den Ansatzdes New Approach infrage stellen.Der bürokratische Aufwand sei hö-her als durch die EU-Richtlinien vor-gegeben, ohne dass hierdurch mehrSicherheit für den Patienten erreichtwürde. Ferner würden die Zeitenund Kosten bis zur Zulassung stei-gen, Innovationen später am Marktsein und Patienten müssten längerauf Neuerungen warten.

Aufgrund der weniger rigiden Um-setzung der EU-Richtlinien im euro-päischen Ausland (z.B. in Österreich)sei zu befürchten, dass zukünftig we-niger klinische Prüfungen von Medi-zinprodukten in Deutschland durch-geführt würden, klinische Zentrenweniger in die Umsetzung innovati-ver Technologien eingebundenseien und der Hightech-StandortDeutschland einen Imageverlust er-leide.

Genehmigung klinischer Prüfungen von Medizinprodukten

Benannte Stellen früh in behörd-

liche Verfahren einbinden

Die deutsche Umsetzung der Änderungsrichtlinie 2007/47/EG führt zu Wettbewerbsnachteilen für die Her-steller von Medizinprodukten und schwächt den Innovationsstandort Deutschland. Anstelle eines im EU-Recht definierten Meldeverfahrens für die Durchführung klinischer Prüfungen von Medizinprodukten ist inDeutschland ein Genehmigungsverfahren eingeführt worden, welches nicht nur einen erhöhten behörd-lichen Prüfumfang beinhaltet, sondern auch Medizinprodukte umfasst, mit deren klinischer Prüfung gemäßEU-Recht unmittelbar nach der Mitteilung begonnen werden darf. Die frühe Einbindung benannter Stellenvereinfacht das Genehmigungsverfahren klinischer Prüfungen und stärkt den Medizinprodukte-StandortDeutschland.

I Dr. Guido Middeler, Industrieverband SPECTARIS, Berlin

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Insbesondere hinsichtlich des Ver-fahrens zur Genehmig klinischer Prü-fungen durch das BfArM ist festzu-stellen, dass Deutschland deutlichüber die EU-Vorgaben hinausgeht.

Die vergleichende Gegenüberstel-lung der Melde- respektive Genehmi-gungsverfahren gemäß MDD undMPKPV verdeutlicht, dass in Deutsch-land nach der MPKPV deutlich mehrklinische Studien von Medizinpro-dukten einer Genehmigung bedür-fen als es die MDD vorgibt (Tabelle 1).

So unterliegen klinische Prüfungengemäß MDD nur für invasive Medizin-produkte der Risikoklassen IIa und IIbbei langfristiger Anwendung sowiefür Medizinprodukte der Klasse III ei-ner Frist von 60 Tagen, innerhalb de-rer die zuständige Behörde eine aufGründe der öffentlichen Gesundheitoder der öffentlichen Ordnung ge-stützte gegenteilige Entscheidungmitteilen kann; für alle anderen Medi-zinprodukte reicht neben der Mittei-lung gemäß Anhang X MDD das posi-tive Ethik-Votum aus.

Demgegenüber sind klinische Prü-fungen in Deutschland gemäßMPKPV für alle invasiven Medizinpro-dukte der Klasse IIa, IIb und III sowiefür alle nicht invasiven Produkte derKlasse IIb und III genehmigungs-pflichtig. Für alle anderen Medizin-produkte kann eine Ausnahme vonder Genehmigungspflicht beantragtwerden, wofür Unterlagen gemäß §7MPKPV einzureichen sind.

Dabei wird aus den ersten Erfah-rungsberichten des BfArM [5] seit In-krafttreten der neuen gesetzlichenRegelungen ein zentrales Problemdeutlich: in der Zeit vom 21.3.2010 biszum 13.09.2010 wurden 93 klinischeStudien gemäß § 20 Abs. 1 Satz 1 MPGbeantragt. Davon wurden 14 Studiengenehmigt, 2 Studien versagt und 10Studien zurückgezogen. 67 Studienbefanden sich in der Bearbeitung. Einvergleichbares Bild ergibt sich für dieBeantragung einer Befreiung von derGenehmigungspflicht gemäß § 20Abs. 1 Satz 2 MPG: von 47 Anträgenwurden 18 Studien genehmigt, 2 Stu-dien versagt und 4 Studien zurückge-zogen. 23 Studien befanden sich inder Bearbeitung. Somit ist nicht dasVerhältnis der genehmigten zu denversagten Studienanträgen der kriti-

sche Aspekt, sondern das Verhältnisder abgeschlossenen zu den offenenAnträgen. Ursächlich hierfür kannder ebenfalls über die EU-Anforde-rungen hinausgehende Prüfumfangseitens des BfArM sein.

Gemäß Artikel 15 der Richtlinie93/42/EWG (MDD) wendet der Her-steller oder der in der EuropäischenUnion (EU) niedergelassene Bevoll-mächtigte bei Produkten, die für klini-sche Prüfungen bestimmt sind, das inAnhang VIII genannte Verfahren anund meldet dies anhand der in An-hang VIII Abschnitt 2.2 genannten Er-klärung den zuständigen Behördender Mitgliedstaaten, in denen die Prü-fungen durchgeführt werden sollen.Der Erklärung sind die Angaben ge-mäß Anhang VIII Abschnitt 2.2 MDDhinzuzufügen. § 22a MPG setzt dieseAnforderung in Form eines Genehmi-gungsverfahrens um und beziehtsich dazu ebenfalls auf die Angabengemäß Anhang VIII Abschnitt 2.2MDD, ebnet aber mit der Ergänzung„Zusätzlich hat der Sponsor alle An-gaben und Unterlagen vorzulegen,die die zuständige Bundesoberbe-hörde zur Bewertung benötigt“ (§ 22aAbs. 1 Satz 3 MPG) [1] und dem Ver-weis auf die MPKPV den Weg zu einer

behördlichen Prüfung der komplet-ten Produktauslegung. Erschwerendkommt hinzu, dass in DeutschlandBfArM und Ethik-Kommission gemäßMPG und MPKPV überschneidendePrüfaufträge haben, ohne dass gere-gelt ist, wie im Falle unterschiedlicherBewertungen zu verfahren ist.

Die gemäß §3 Abs 4 MPKPV bereit-zustellenden Unterlagen umfassenweitgehend die Dokumente, überdie der Antragsteller zwar verfügenmuss, die gemäß Anhang VIII Ab-schnitt 3.2 MDD aber für die zustän-dige Behörde – das wäre in Deutsch-land die Landesbehörde – nurbereitzuhalten und nicht Gegen-stand des Genehmigungsverfahrenssind. Vielmehr sind diese Unterlagenseitens der benannten Stellen imKonformitätsbewertungsverfahrenzu prüfen. Somit wäre die Einbindungder benannten Stellen in die Konfor-mitätsbewertungsverfahren obsoletund der sogenannte New Approachwürde de facto ersetzt durch eine be-hördliche Genehmigung.

Über die Intention des Gesetzgebershinsichtlich der erhöhten Anforderun-gen an die Genehmigung klinischer Prü-fungen von Medizinprodukten könnenfolgende Gründe angenommen werden:

MDD

Klasse I/Is/m IIa IIa IIb IIb III

Anwendungsdauer v/k/l v/k I v/k I v/k/l

invasiv EV EV 3 EV 3 3

nicht invasiv EV EV EV EV EV 3

MPKPV

Klasse I IIa IIa IIb IIb III

Anwendungsdauer v/k/l v/k I v/k I v/k/l

invasiv EV* 3 3 3 3 3

nicht invasiv EV* EV* EV* 3 3 3

Vergleich MDD/MPKPV

Tabelle 1: Vergleich MDD / MPKPV hinsichtlich der Verfahren zur Anmeldung respektive Genehmigung klinischer Prüfun-

gen von Medizinprodukten [nach Middeler 2011]

v/k/l vorübergehend/kurzzeitig/langzeitig EV Ethik-Votum

EV* Ethik-Votum zzgl. Antrag auf Befreiung von der Genehmigungspflicht gemäß §7 MPKPV

3 60 Tage Frist (MDD), respektive Genehmigungspflicht (MPKPV) vor Start der klinischen Prüfung

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1. Das zentrale Geneh-migungsverfahren soll in Deut-schland zur Harmonisierung bezüg-lich der klinischen Prüfung führen.

2. Zu klinischen Prüfungen vorgese-hene Medizinprodukte werden imVorfeld nicht durch eine „neutrale Instanz“ hinsichtlich ihrer Sicherheitbewertet, da die benannten Stellenerst im Konformitätsbewertungsver-fahren in die Überprüfung der Einhal-tung der Grundlegenden Anforde-rungen eingebunden sind. Somitergibt sich zum Patienten- und An-wenderschutz die Notwendigkeit ei-ner behördlichen Prüfung.Während der erste Grund seitens der

Medizinprodukte-Industrie durchauszustimmend bewertet wird, erscheintder zweite Grund zwar vom Ansatzplausibel, in der Umsetzung aber deut-lich verbesserungswürdig. Dabei ist zubedenken, dass entgegen den Zulas-sungsverfahren von Humanarzneimit-teln die Konformitätsbewertungsver-fahren bei Medizinprodukten denGrundsätzen des sogenannten NewApproach folgen. Der New Approachwurde für die EU bereits 1985 einge-führt und soll zur Vereinheitlichung dertechnischen Harmonisierung in Europadienen. Kennzeichen sind dabei dieHarmonisierung der wesentlichen Pro-duktanforderungen, das Prinzip des„Normenverweises“ sowie das Prinzipder gegenseitigen Anerkennung, umdie dem freien Warenverkehr ent-gegenstehenden technischen Hinder-nisse zu überwinden.

Im Rahmen des Konformitätsbewer-tungsverfahrens sind die Grundlegen-

den Anforde-rungen der Medi-

zinprodukte zu bele-gen und im Fall der

Risikoklassen Is, Im, IIa, IIbund III seitens einer hierfür vom Gesetz-geber benannten Stelle zu prüfen. Einebehördliche Marktzulassung erfolgtbei Medizinprodukten nicht. Es sei dar-auf hingewiesen, dass der New Ap-proach durch die Änderungsrichtlinie2007/47/EG nicht infrage gestelltwurde.

Sofern das Konformitätsbewer-tungsverfahren unter Einbindung derbenannten Stelle schon vor dem An-trag auf Genehmigung einer klinischenPrüfung gestartet wird, kann die be-nannte Stelle die Produktauslegungs-prüfungen bis auf die in der klinischenPrüfung zu untersuchenden Aspektebereits komplett durchführen und dieEinhaltung der Grundlegenden Anfor-derungen bestätigen. Dieses Vorgehenwäre gedeckt durch die MPKPV, die ge-mäß §1 für klinische Prüfungen gemäߧ§ 20-24 MPG gilt, deren Ergebnisse u.a.verwendet werden sollen zur Durch-führung eines Konformitätsbewer-tungsverfahrens gemäß der ‚Verord-nung über Medizinprodukte‘ (Medizin-produkte-Verordnung – MPV) [6].

Am Beispiel bereits CE gekennzeich-neter Medizinprodukte, welche auf-grund einer zusätzlichen invasivenUntersuchung ein Verfahren gemäß §7MPKPV zu durchlaufen haben, ist ge-mäß § 7 Abs. 2 Nummer 3 MPKPV ein„Nachweis zur Validierung der herstel-lerseitigen Sterilisationsverfahren“ [2]zu erbringen. Dabei ist davon auszu-gehen, dass die Validierung im Konfor-mitätsbewertungsverfahren bereits

durch die eingebundene benannteStelle bewertet wurde und die zusätzli-che invasive Untersuchung auf die Pro-duktsterilität keinerlei Einfluss hat. So-mit sollte anstelle der Unterlagen zurSterilisation eine schriftliche Bestäti-gung der benannten Stelle ausrei-chend als Nachweis dafür sein, dass dieSterilisationsprozesse den normativenund regulatorischen Anforderungenan das Medizinprodukt entsprechen.

Gemäß § 22a Abs. 2 MPG hat dieBundesoberbehörde anhand desPrüfplans und der erforderlichenUnterlagen zu prüfen, ob die allge-meinen Voraussetzungen zur klini-schen Prüfung nach § 20 Absatz 1Satz 4 Nummer 1, 1a, 5, 6 und 8 MPGerfüllt sind:1. Vertretbarkeit der Risiken in Be-

zug auf die Bedeutung für die Heil-kunde

1a. Sitz des Sponsors oder seines Ver-treters in der EU oder im Europäi-schen Wirtschaftsraum (EWR)

5. biologische Sicherheitsprüfungnach Stand der wissenschaft-lichen Erkenntnisse

6. sofern erforderlich, die sicher-heitstechnische Unbedenklichkeitfür die Anwendung des Medizin-produkts sowie Arbeitsschutz undUnfallverhütung

8. Prüfplan nach Stand von Wissen-schaft und Technik

Sofern sich die Bundesoberbe-hörde dabei auf die schriftliche Bestä-tigung der benannten Stelle stützenkann, welche ihrerseits für die Durch-führung der entsprechenden Prüfun-gen akkreditiert wurde, erfüllt dieBundesoberbehörde ihren o.a. Prüf-auftrag. Dabei ergeben sich für den

MEDIZINPRODUKTE

Hersteller und/oder Sponsor rele-vante Vorteile, ohne dass die Sicher-heit der Patienten und Anwenderhierdurch Schaden nimmt:– Vermeidung von Mehrfachprüfun-

gen gleicher Inhalte durch Bundes-oberbehörde, Ethik-Kommissionund benannte Stelle, sowie damitggf. verbundene zeitliche Verzöge-rungen

– Vermeidung klinischer Prüfungenrespektive Prüfungszielen, die ausSicht der benannten Stelle für einKonformitätsbewertungsverfah-ren nicht ausreichend oder nichtnotwendig sind

– Zeitliche Verkürzung des Konformi-tätsbewertungsverfahrens, da esbei positiv verlaufender Prüfungnach Vorlage des Abschlussbe-richts abgeschlossen werden kannund nicht dann erst begonnen wird.Diese Vorteile führen im Ergebnis

dazu, dass die Medizinprodukteschneller in Verkehr gebracht werdenkönnten. Aus den oben genanntenGründen hätte die Bundesoberbe-

hörde dennoch die Anforderungenvon MPG und MPKPV durch die Prü-fung der Bestätigung der benanntenStelle erfüllt.

Die Einbindung der benannten Stel-len in behördliche Genehmigungsver-fahren stellt dabei auch keinen euro-päischen Sonderweg dar. Denngemäß Art. 9 der Verordnung 1394/2007 über neuartige Therapien sind imAntrag auf Zulassung für das Inver-kehrbringen von Kombinierten Arz-neimitteln für neuartige Therapien dieErgebnisse der seitens einer benann-ten Stelle durchgeführten Beurteilungdes in dem Kombinationsprodukt alsfesten Bestandteil enthaltenen Medi-zinproduktes vorzulegen. I

Quellen[1] ‚Gesetz über Medizinprodukte‘ (Medizinprodukte-

gesetz – MPG) – im Internet unter www.gesetze-im-

internet.de/mpg/index.html verfügbar.

[2] ‚Verordnung über klinische Prüfungen von Medizin-

produkten‘ (MPKPV) – im Internet unter www.gesetze-

im-internet.de/mpkpv/index.html verfügbar.

Die vollständige Literaturliste kann in der Redaktion

angefordert werden unter: boebue@boebue.de

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Dr. Guido Middeler, Mitglied in dertechnischen Kommission Medizin-technik des deutschen Industriever-bandes SPECTARIS, ist Leiter des Bereichs Medizinprodukte bei Dia-pharm und berät Medizinprodukte-hersteller in regulatorischen Angele-genheiten. Als Molekularbiologe ist erzugleich Qualified Person für Advan-ced Therapies.

Kontaktguido.middeler@diapharm.de

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