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Ist der interventionelle PFO- Verschluss out?? Manfred Otto Vogt Deutsches Herzzentrum München

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Ist der interventionelle PFO-

Verschluss out??

Manfred Otto Vogt

Deutsches Herzzentrum München

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Das Problem: 52jährige Pat., tiefe Beinvenenthrombose, Lungenembolie

Eur Heart J 2007; 28:2660

Erstbeschreibung: Cohnheim, Allgemeine Pathologie, Berlin 1877

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Intervent. PFO-Verschluß

Sekundärprophylaxe

• Was ist bekannt?

• Was ist neu?

• Was ist ungelöst?

• Was ist zu tun?

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Was ist ein PFO?

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PFO-Anatomie

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PFO-Anatomie

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PFO-Anatomie

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PFO-ASA-Anatomie

ASA>15 mm; Echocardiography 2007;24:895-900

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Interventioneller Verschluß

• Niedriges Risiko bei Durchführung, hohe

Verschlußrate (98% nach 1 J)

• Niedrige Rate Frühkomplikationen:

– 1000 Interventionen: 1,2% Thromben

– Unterschiede der Systeme (CardioSeal 7,1%)

– 17/20 unter oraler Antikoagulation

verschwunden, 3 chir. entfernt

Krumsdorf, JACC 2004;43:302-9

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PFO-Verschluß

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PFO-Verschluß

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PFO-Verschluß

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Was passiert im Langzeitverlauf?

• Keine Kohortenstudien länger als 1-2 J Follow-up

• Späte Komplikationen nur als case reports – US FDA

Database: 218 Amplatzer Komplikationen, n=16† (7,3%)

– Hämatoperikard, Ao-Erosion* (n=29, 2/3 spät, n=3†)

– Fehllage

– Späte Thrombenbildung

• Inzidenz völlig unklar mind 1%

• Einzige Serie 9 Patienten mit chir. explantierten Devices mit

Histologie#

*Divekar et al, JACC 2005;45:1213-8 #Vogt et al, Int J Cardiol, 2009; online 11/09

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IAS Morphology

Type of Device Indication for Explantation Years since Implantation

ASD II Amplatzer ASD 34 Cerebral (recurrent) and coronary embolism; Thrombus (LA+RA)

8.3

PFO Cardioseal 40 Dislocation; strut fracture; residual shunt

6.0

PFO + ASA Cardioseal 33 Cerebral embolism (recurrent)

1.5

PFO + ASA Cardioseal 33 Thrombus (RA + LA); strut fracture

2.9

PFO Starflex 28 Cerebral embolism (recurrent); Thrombus (RA)

3.9

PFO Cardia PFO 30 Cerebral embolism; Thrombus (LA)

3.2

ASD II Amplatzer ASD 32 Dislocation; residual shunt

1.8

PFO + ASA Cardia PFO 35 Perforation of IAS (within ASA); residual shunt

0.9

ASD II Amplatzer ASD 20 Coronary embolism; recurrent Thrombus (LA+RA)

2.3

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Re-Thrombus 2.3y nach Impl.

Erstmanifestation: Kammerflimmern

Thrombus 8.2y nach Implantation

Erstmanifestation: Mult. cerebr. Emb.

Spätkomplikationen

Vogt et al, Int J Cardiol, 2009; online 6/11

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Histo-Echokorrelation

Patient A

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Histo-Echokorrelation

Patient B

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Was ist alt??

• Wissenschaftliches Dilemma:

– Keine prospective randomisierten Daten zur Therapie des kryptogenen Schlaganfalls (KS)

– Der Beweis, dass ein PFO-Verschluß die Inzidenz des KS reduziert liegt nicht vor

– Kein Med.-Therapieregime hat sich eindeutig überlegen erwiesen

• FDA: 2006 Device-Zulassung zurückgezogen, nur noch im Rahmen definierter Studien PFO-Okklusion möglich

FDA Meeting, Circulation 2007;116:677-682

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PFO und Schlaganfall - Fragen

• Sollen wir nach PFO bei

Schlaganfallpatienten suchen? Kausalität?

• Falls wir ein PFO finden – ist es die Ursache

oder Zufall?

• Welcher Patient soll einen Verschluss

bekommen? Welcher ein Medikament?

• Wenn kein Verschluss – ASS alleine oder

Warfarin?

Roth, Cleveland Clinical Jour of Medicine 2014;81:417-424

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• Prospektive Studie über 6 Jahre Nord

Manhattan mulitethnisch n=1148

• 2-d Echo mit Kontrast und Valsalva

• PFO – Bubble Übertritt (3), ASA 10 mm

• Follow-up neuro: Telefoninterview

• n=68 Stroke (6.2 %)

– Inzidenz zwischen PFO und non PFO gleich

– 12.2/1000 Pat Jahre versus 8.9/1000 p=0.5

Schlaganfallrisiko und PFO

Di Tullio JACC 2007;49: 797-802

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• Nachfolgestudie über 11 Jahre

• Populationsbasierte Kohorte (NOMAS)

• n=1148 TTE idem wie Vorstudie

• n=360 craniales MRI

• Follow-up 11.0 +/- 4.5 y

• Stroke n=111 (10.1%)

• Kein Unterschied Risiko PFO – non PFO! • HR für PFO 1.1 (KI 0.5 – 2.6)

Schlaganfallrisiko und PFO

Di Tullio JACC 2013; 62: 35-41

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Schlaganfallrezidive in 4 Jahren

% 95 % CI

Kein PFO, kein ASA

(52 %), n=304

4.2 % 1.8 – 6.6 %

ASA, kein PFO

(2 %), n=10

0 %

PFO, kein ASA

(37 %), n=216

2.3 % 0.3 – 4.3 %

PFO + ASA

(9 %), n=51

15.2 % 1.8 – 28.6 %

Mas, NEJM 2001;345:1740-6

N=581, multicenter Studie

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Prävention:

Aspirin vers. Coumadin

• Multicenter random. doppel-blind-Studie – 2 J

• Aspirin 325 mg vers. Warfarin (INR 1,4 – 2,8)

• N=2206, Endpunkt Schlaganfallrezidiv – Tod

• Warfarin: 196/1103 = 17,8%

• Aspirin: 176/1103 = 16,0%

• Kein Unterschied der beiden Gruppen (p=0,25)

Mohr, NEJM 2001;345:1444-1451

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• Präventiv Warfarin nicht besser als Aspirin

• Nebenwirkungen nicht sign. Unterschiedlich:

– Major: Blutung 2,22/100 Jahre Warfarin

– 1,49/100 Jahre Aspirin, p=0.1

– Minor: Blutung 20,8/100 Jahre Warfarin

– 12,9/100 Jahre Aspirin p<0,001

Prävention:

Aspirin vers. Coumadin

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Das Dilemma: aktueller Stand

0´Gara, Circulation 2009;119:2743-2747

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Medikament oder Device??

• 3 prospektive randomisierte Studien

abgeschlossen

– Closure I n=909, age 46.3 vs 45.7, f-up 2 y

– PC-Trial n=414, age 44.3 y vs 44.6y, f-up 4.1y

– Respect n=980, age 45.9 y, f-up 2 y

• Keine der 3 Studien zeigt einen Vorteil

Intervention – Medikamentöse Therapie

Closure I, NEJM 2012;366:991-999

PC Trial, NEJM 2013;368:1083-1091

Respect, NEJM 2013;368:1092-1100

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Starflex

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Amplatzer PFO occluder

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Amplatzer PFO occluder

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Guidelines AHA/ASA/ACCP

• Schlafanfall + PFO: Antithrombozytentherapie

außer es gibt andere Indikation für orale

Anticoagulation

• Insufficient data exist to make a

recommendation about PFO closure 1. stroke

• It may be considered for recurrent CS despite

optimal medical therapy

0´Gara, Chest 2008;133:593S-629S

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Praxisorientiertes Vorgehen

• PFO-Verschluß ist mit niedrigem Risiko und

hoher Verschlussrate möglich

• PFO ist häufig in der Population (25%) und

noch häufiger bei Patienten mit KS

• Es gibt keine sign. Beweis, dass PFO

Schlaganfall verursacht

• Es gibt keine Evidenz, dass PFO Verschluss

der medikamentösen Therapie überlegen ist

Roth, Cleveland Clinical Jour of Medicine 2014;81:417-424

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• PFO ohne ASA wenig Evidenz für

Intervention

• PFO mit ASA Hinweise für Profit

– RESPECT HR 0.19 p=0.02

– Mas Rezidivrisiko 15.2 %

• Aspirin 100 mg Medikament der Wahl

• Patienten Wunsch berücksichtigen

Praxisorientiertes Vorgehen

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• Indikationsstellung zur Intervention durch

Neurologen

• Einschluss von Patienten in laufende Studien:

nationaler Konsens via Fachgesellschaften

• Aufbau nationaler Register für Interventionen

– Qualitätssicherung

• Industrieunabhängige Studien notwendig

Praxisorientiertes Vorgehen

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Dank an Prof. Roman Haberl

Abteilung Neurologie und

Neurophysiologie

Städt. Klinikum

München-Harlaching

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Leitlinien DGN

• Primärprophylaxe: Gesunder Lebensstil

– Art. Hypertonus, Lipidstoffwechsel, Nikotin

• Sekundärprophylaxe: ASS 100 mg

• 1. Rezidiv unter ASS oder PFO + ASA:

orale Antikoagulation 2 Jahre

• 2. Rezidiv oder Kontraindikation zur oralen

Antikoagulation: „PFO-Verschluß“ erwägen

www.dgn.org – Leitlinien 2008

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PFO-Verschluß: Prozedere

• 12 h Heparin iv- post-interventionell

• Aspirin 100 mg für 6 Monate

• Kontroll-TEE nach 6 Monaten vor Absetzen

• Bei nachweisbarem Restshunt (Kontrast)

weiter Aspirin – Kontrolle 1 Jahr

• Entlassung 24 Std. nach Verschluß

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Wer profitiert von einem

PFO-Verschluß??

• Daten zur Rezidivhäufigkeit:

prospektive Europ. Multicenterstudie

• N=581 (18-55 J), Stroke, 300 mg Aspirin

• Recruitment 5/96- 12/98, follow-up 12/2000

• Multicenter 30 Zentren, LMU-Großhadern

Mas, NEJM 2001;345:1740-6

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PFO-Verschluß: 2 Devices

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Schlußfolgerung

• PFO allein ist unter Aspirintherapie (300

mg) kein Risikofaktor für Rezidiv

• PFO mit Vorhofseptumaneurysma ist ein

Risikofaktor für ein Schlaganfallrezidiv

• Ausmaß des Shunts (Bubbles) ist kein

Risikofaktor

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Leitlinie der DGN 2005

• Bei Patientem mit alleinigem PFO, gleich

welcher Größe, und erstem zerebralen

ischämischem Ereignis erfolgt eine Prophylaxe

mit ASS (100-300 mg) (B).

• Kommt es zu einem Rezidiv unter ASS oder

besteht ein PFO mit ASA erfolgt eine orale

Antikoagulation mit einer INR von 2-3 (für

mindestens 2 Jahre). (C).

www.dgn.org

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Leitlinie der DGN 2005

• Kommt es zu einem weiteren Rezidiv oder

bestehen Kontraindikationen für eine orale

Antikoagulation, erfolgt ein

interventioneller PFO-Verschluß

(Schirmchenverschluß) (C).

www.dgn.org

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Neue PFO-Devices

Premere; SJM,

Nitinol-Polyestermembran

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Was gibt es neues??

• Wenige Devicesysteme haben sich klinisch

durchgesetzt: Amplatzer PFO-Okkluder

• „Neue Systeme“ geringe Modifikationen:

Premere, Okklutech, Solysafe, Helex,

• Biostar (Cardioseal-Gerüst, azelluläres

Schweine Kollagen)

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Neue PFO-Devices

Occlutech Figulla, Jena

Nitinol-Polyestermembran

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PFO-Devices

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Assoziation PF0-Stroke • 1. Prospektive Studie PFO

– cryptogener Stroke

• N=503; inclusion Stroke

• N=227 cryptogen, n=276

known cause

• TEE – Studie

• Multivariate Analyse PFO

unabhängiger Risikofaktor

in beiden Altersgruppen

• Univariat PFO + ASA

höheres Risiko als PFO

Handke, NEJM 2007;357:2262-8

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Therapieeffekte bei PFO Review von Khairy et al., 2003

• 236 Artikel, 1985-2003

• Davon 10 Studien (2250 Pat.) geeignet, weil

- Einschluß von mindestens 10 Patienten

- Erfassung von neurologischen Ereignissen

- follow-up mindestens 12 Monate

- keine Doppelpublikation

Khairy, et al. Ann Intern Med 2003; 139: 753-760

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Unterschiedliche

Patientencharakteristika

• Katheterverschluß

- n=1355

- 40-50 Jahre

- HT in 10-28 %

- Diabetes 0-7 %

- Raucher 14-36 %

• ASS oder Coumadine

- n=895

- > 50 J.

- HT in 9-53 %

- Diabetes 3-84 %

- Raucher 31-85 %

Vaskuläres Risiko in der konservativen Gruppe viel höher

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Behandlungsergebnisse Stroke/TIA nach 1 Jahr

• Katheterverschluß

0 – 4,9 %

• Aspirin oder

Coumadin

3,8 – 12 %

Schlechteres konservatives Behandlungsergebnis durch Unterschiede im vaskulären Risiko = PFO-unrelated strokes?

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Schlußfolgerung

aus dem Khairy Review

Ein Vergleich zwischen Katheterverschluß

und konservativer Therapie ist ohne eine

randomisierte, kontrollierte Studie nicht

möglich.