Journal für Reproduktionsmedizin und Endokrinologie · 2020. 6. 19. · hypothalamic-pituitary...

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Journal für

Reproduktionsmedizin und Endokrinologie– Journal of Reproductive Medicine and Endocrinology –

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Epilepsie und polyzystisches Ovarialsyndrom

Rösing B, Bauer J

J. Reproduktionsmed. Endokrinol 2012; 9 (2), 128-141

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128 J Reproduktionsmed Endokrinol 2012; 9 (2)

Epilepsie und PCOS

Epilepsie und polyzystisches OvarialsyndromB. Rösing1, J. Bauer2

Epilepsien sind gehäuft mit endokrinen Funktionsstörungen vergesellschaftet. Bei Frauen gehören Zyklusstörungen, Hyperandrogenismus, Gewichtszunah-me und Subfertilität dazu. Die vorliegende Übersicht zeigt aktuelle Daten und pathophysiologische Vorstellungen zum Zusammenhang zwischen einerErkrankung mit Epilepsie, ihrer Therapie, dem polyzstischen Ovarialsyndrom (PCOS), sowie assoziierten metabolischen Abweichungen.

Mögliche Ursachen für das Auftreten endokriner Störungen bei Epilepsie sind (1.) der direkte Einfluss temporal gelegener epileptogener Läsionen oderder antiepileptischen Medikamente (AED) auf die hypothalamisch-hypophysär gonadale Achse (HHG), (2.) der Einfluss von AED auf die ovarielle Funktion,(3.) der Einfluss der AED auf den Steroidhormonmetabolismus inklusive ihrer Serumeiweißbindung und (4.) AED-bedingte sekundäre endokrine Störungendurch Gewichtszunahme und veränderten Insulinmetabolismus.

Die regelmäßige ärztliche Kontrolle klinischer endokriner Parameter wie Gewichtsentwicklung, Regeltempostörungen und Hirsutismus ist bei Frauenmit Epilepsie obligat. Einzelne auffällige Laborparameter (z. B. sinkendes sexualhormonbindendes Globulin [SHBG], ansteigende Testosteronwerte,Dysbalance der Gonadotropine luteinisierendes Hormon zu follikelstimulierendem Hormon (LH/FSH) oder bildgebende Befunde (polyzystische Ovarien)ohne klinisches Korrelat sollten engmaschig, zunächst 1–3-monatlich kontrolliert werden, um entstehende Endokrinopathien frühzeitig behandeln zu kön-nen.

Schlüsselwörter: Epilepsie, polyzystisches Ovarialsyndrom, antiepilepthische Therapie, Ovarialfunktion, Fertilität

Epilepsy and Polycystic Ovarian Syndrome. Epilepsy is often combined with endocrine dysfunction. In women cycle irregularities, hyperandrogenism,weight gain and subfertility are often found. This review shows data and pathophysiological concepts to illuminate the context of epilepsy, antiepilepticdrug therapy, polycystic ovarian syndrome (PCOS) and associated metabolic dysregulation.

Possible causes for endocrine disruption in epilepsy are (1.) direct influence of temporal epileptogenic activity or antiepileptic drugs (AED) on thehypothalamic-pituitary gonadal axis (HPG), (2.) the impact of AED on ovarian function, (3.) the influence of AED on steroid hormone metabolism includingmetabolism of binding proteins and (4.) AED related secondary endocrine disruptions induced by weight gain and changes in insulin metabolism.

The regular medical control of clinical endocrine parameters like weight changes, cycle irregularity and development of hirsutism in women withepilepsy is mandatory. Isolated biochemical changes (i.e. decrease in sex hormone binding globuline (SHBG), rising testosterone concentrations, gonado-tropin dysbalance or sonographic featrures like polycystic ovaries) without clinical correlation should be frequently scrutinized, initially on a 1–3 monthlyinterval to allow early treatment of developing endocrinopathy. J Reproduktionsmed Endokrinol 2012; 9 (2): 128–41.

Key words: epilepsy, polycystic ovarian syndrome, antiepileptic drug therapy, ovarian function, fertility

Eingegangen: 21. April 2011; akzeptiert nach Revision: 6. Februar 2012Aus der 1Medizinischen Fakultät der RWTH Aachen, Universitäts-Frauenklinik für Gynäkologische Endokrinologie und Reproduktionsmedizin, und dem 2UniversitätsklinikumBonn, Klinik für EpileptologieKorrespondenzadresse: Dr. Benjamin Rösing, Medizinische Fakultät der RWTH Aachen, Universitäts-Frauenklinik für Gynäkologische Endokrinologie und Reproduktions-medizin, D-52074 Aachen, Pauwelsstraße 30; E-Mail: [email protected]

Einleitung

Epilepsien sind häufige Erkrankungendes Zentralen Nervensystems (ZNS) miteiner Prävalenz von 0,8–1 %. Das pri-märe Behandlungsziel ist die Prophy-laxe der Manifestation weiterer epilepti-scher Anfälle, dem Hauptsymptom derErkrankungen. Insbesondere bei einerTemporallappenepilepsie sind Störun-gen reproduktiv-endokriner Funktioneneine häufige, zusätzliche Erkrankungs-folge. Auch, aber nicht allein deshalb,haben Frauen mit Epilepsie eine bis zu30 % niedrigere Geburtenrate als Frauenin der Allgemeinbevölkerung [1–3].

Die Funktionsstörung der hypothala-misch-hypophysären Funktionsachsedurch epileptische Aktivität bestehtnicht nur im epileptischen Anfall, son-dern auch in der interiktalen Phase [4,5]. Klinisch fassbare Folgen der resultie-renden endokrinen Dysfunktion sindZyklusunregelmäßigkeiten mit Oligo-

und Amenorrhoe durch Anovulation undSubfertilität, sowie Zeichen der Hyper-androgenämie. Diese morbogenen Ef-fekte können durch den Einfluss vonAntiepileptika verstärkt werden. Durch-aus tritt die Menopause bei Frauen miteiner Epilepsie verfrüht ein, häufiger be-reits im 40. Lebensjahr (14 % bei Frauenmit Epilepsie vs. 1 % im Normalkollek-tiv) [6].

Im Fokus dieses Artikels stehen Aspekteder weiblichen reproduktiven Funktion,wie sie beim polyzystischen Ovarial-syndrom (PCOS) auftreten, im Zusam-menhang mit der Erkrankung an einerEpilepsie und ihrer Therapie.

Das polyzystische Ovarial-

syndrom (PCOS)

Die 3 Hauptsymptome des PCOS sindeine Hyperandrogenämie (HA), die kli-nisch und/oder laborchemisch erfasstwird, eine chronische Ovulationsstörung

mit Oligo- oder Anovulation (AO) undkonsekutiver Regeltempostörung, meistals Oligo- oder Amenorrhoe sowie diemorphologische Alteration der Eierstö-cke im Sinne polyzystischer Ovarien(PCO).

Zur Definition eines PCOS gibt es 3 gül-tige Konsensusempfehlungen, die sichteilweise überschneiden. Am engstensind die NIH-Consensus-Criteria [7] ge-fasst (HA und AO). Am umfassendstendefinieren die Rotterdam-Kriterien [8]das PCOS (mindestens 2 von 3 KriterienHA, AO, PCO, in allen Kombinationenmöglich). Nach kontroversen Diskursenzur Gültigkeit der beiden vorherigenKonsensusempfehlungen beschreibt dieAndrogen Excess Society (AES) [9]einen Mittelweg (HA sowie AO und/oder PCO). Erkrankungen, die Aspektedes PCOS klinisch imitieren können,werden in allen Empfehlungen aus-geschlossen („late-onset“-Adrenogeni-tales Syndrom z. B. bei 21-Hydroxylase-

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Epilepsie und PCOS

J Reproduktionsmed Endokrinol 2012; 9 (2) 129

defekt, Hyperprolaktinämie, androgen-produzierende Tumoren, Cushing-Syn-drom).

Das PCOS ist die häufigste endokrineStörung bei Frauen im reproduktions-fähigen Alter. Den Angaben zur Präva-lenz von 6–8 % liegt die NIH-Definitionzugrunde [10–13]. Nach den Rotterdam-Kriterien steigt die Prävalenz mindes-tens um den Faktor 1,5 [14].

Die komplexe und ätiologisch heteroge-ne Störung ist seit der Erstbeschreibung1935 durch Stein und Leventhal [15]nicht erschöpfend verstanden. Nebenden oben genannten Minimalforderun-gen der Konsensusempfehlungen zurDiagnose eines PCOS (HA, AO, PCO invariabler Kombination) bestehen zusätz-liche charakteristische Symptome. Inso-fern werden verschiedene Phänotypendes Syndroms beschrieben.

Der Einfluss durch eine Epilep-sieEs bestehen widersprüchliche Angabenzur Prävalenz des PCOS bzw. „PCOS-artiger“ endokriner Störungen bei Frau-en mit Epilepsie (Tab. 1). Zusammen-fassend kann man feststellen, dass einPCOS bei Frauen mit Epilepsie wahr-scheinlich häufiger auftritt als bei Frau-en ohne Epilepsie [16, 17].

Unklar bleibt, ob für die Entwicklungeines PCOS die zentralnervöse Störungselbst, oder die antiepileptische Thera-pie, z. B. via Gewichtssteigerung, ur-sächlich ist. In jedem Fall sind morbo-gene Einflüsse von Relevanz. Bei Frau-en mit Temporallappenepilepsie ohneTherapie fand sich ein PCOS bei 15–25 % [16], also deutlich häufiger als inder Allgemeinbevölkerung mit 6–8 %,auch unter Annahme der weiter gefass-ten Rotterdam-Kriterien mit etwa 12 %.

In medikamentöser Hinsicht wurde ins-besondere der Valproinsäure (VPA) einkausaler Effekt zugeschrieben. Ein sol-cher ist aus den bisher publiziertenDaten allerdings nicht eindeutig abzulei-ten, obwohl Untersuchungen finnischerNeurologen diesen Zusammenhangnahelegten [18]. Weder bei der Therapieeiner Epilepsie noch bei der Behandlungbipolarer psychiatrischer Störungen mitdiesem Medikament konnte der Zusam-menhang mit ausreichender Evidenzdemonstriert werden. Einzelne Aspekte

des PCOS, wie die Hyperandrogenämieoder Zyklusstörungen, kommen sowohlunter VPA als auch unter Anwendunganderer AED gehäuft vor, ohne dass manvon einem PCOS sprechen kann. Unter-schiedliche definitorische Kriterien desPCOS, die in ihrer Eigenwilligkeit(Tab. 1) teilweise von den oben zitierten,etablierten Konsensusempfehlungen ab-weichen, nähren eine kontroverse wis-senschaftliche Diskussion.

Im Folgenden werden die Symptome desPCOS als klinisch, endokrin oder meta-bolisch eingeordnet. Ein jeweils mögli-cher Zusammenhang mit einer gleich-zeitig bestehenden Epilepsie wird darge-stellt.

Klinische Charakteristika

RegeltempostörungDie Oligo- oder Amenorrhoe ist das amleichtesten zu diagnostizierende Symp-tom. Die Oligomenorrhoe bezeichneteine Zykluslänge von mehr als 35 Tagen(weniger als 8 Zyklen im Jahr), die Ame-norrhoe bedeutet die Abwesenheit einerZyklusblutung über mehr als 3 oder 6(variable Angaben zur Definition) Mo-nate. Hinter einer Oligo-/Amenorrhoeverbirgt sich häufig eine Anovulation.Bei zunehmender Abweichung der Zy-klusdauer vom 25–35-tägigen Intervallnimmt auch die Häufigkeit ovulatori-scher Zyklen ab. Bei einem regelmäßi-gen Zyklus kann dennoch eine subklini-sche Ovulationsstörung vorliegen. Einovulatorischer Zyklus ist bei einer Pro-gesteronproduktion von > 3–5 ng/ml inder Lutealphase anzunehmen. Eine aus-reichende Corpus-luteum-Funktion istbei einem Progesteronwert > 10 ng/mlerreicht. Eine Regeltempostörung findetsich bei 50–75 % der Frauen mit PCOS[19–21]. Ein PCOS findet sich bei 27 %der Frauen mit Regeltempostörungen[9].

Der Einfluss durch eine EpilepsieNach einer Auswertung bei 50 Frauenmit Temporallappenepilepsie hatten 56 %Regeltempostörungen mit Zyklusinter-vallen im Sinne einer Oligo- und Ame-norrhoe [22]. Zyklusstörungen sind so-wohl bei idiopathisch generalisiertenEpilepsien als auch bei fokalen Epilep-sien häufiger als in der Allgemeinbevöl-kerung. Eine hohe Anfallsfrequenz undeine AED-Polytherapie sind Risikofak-toren für eine Zyklusstörung [23]. Er-

niedrigte Progesteronwerte in der Lu-tealphase wurden in einer Studie imBesonderen bei Therapie mit VPA be-obachtet [24]. Ein sicherer Zusammen-hang mit dem verwendeten AED kannallgemein nicht festgestellt werden. So-wohl die Studie mit der höchsten alsauch diejenige mit der niedrigsten Prä-valenz für Zyklusstörung fand diese je-weils bei VPA-Therapie (Tab. 2). An-ovulatorische Zyklen betreffen 15–30 %der Patientinnen mit Epilepsie [25]; dasist etwa 3× so häufig wie in der Allge-meinbevölkerung.

BewertungFrauen mit Epilepsie haben gehäuft Re-geltempostörungen. Das legt ovarielleFunktionsstörungen nahe, ist aber nichtgleichbedeutend mit einem PCOS. EineZyklusstörung stellt das erste, leicht er-fragbare klinische Zeichen einer endo-krinen Fehlfunktion dar. Die weiterfüh-rende endokrinologische Diagnostik zurIdentifikation der Störungsursache istobligat. Neben der Oligo- oder Amenor-rhoe kann eine verlängerte, verstärkteund unregelmäßig häufige Blutung (Me-no- und Metrorrhaghie) gerade bei ei-nem PCOS Ausdruck einer endometria-len Hyperplasie oder weitergehenderAtypien sein und ist klärungsbedürftig.

Ovarielle Morphologie

Was hat das polyzystische Ovar (PCO)mit dem PCOS zu tun?Die morphologischen Spezifika des po-lyzystischen Ovars (PCO) sind definiert.Ein PCO hat nach den revidiertenESHRE-/ASRM-Konsensusempfehlun-gen [8] mindestens 12 Follikelzystenvon 2–9 mm Durchmesser und/oder einOvarialvolumen > 10 ml (Volumen einesEllipsoids = Länge × Breite × Höhe × π/6). Das Verteilungsmuster der Follikel-zysten sowie das sonographische Musterdes Ovarialstroma sind für die Diagnoseunerheblich. Bereits das einseitige Auf-treten der genannten sonographischenCharakteristika definiert ein PCO. DasVorliegen eines dominanten Follikels(> 10 mm), eines Corpus luteum oder ei-ner Ovarialzyste erfordert zusätzlicheDiagnostik oder eine Reevaluation desBefundes in einem Folgezyklus. DieKriterien zu Diagnosestellung einesPCO sind nur gültig bei Frauen, die kei-ne systemische hormonelle Kontrazepti-on betreiben, da diese die ovarielle Mor-phologie verändern kann [26, 27]. DiePrävalenz der PCO-Morphologie fällt


Epilepsie und PCOS

altersabhängig. Sie beträgt etwa 20–30 % bei Frauen im reproduktiven Alter,bei > 35-Jährigen beträgt sie nur noch8 %.

Das isolierte Auftreten polyzystischerOvarien hat offenbar per se keine patho-physiologische Bedeutung [28, 29].Möglicherweise gibt es eine Assoziationzu gering ausgeprägten Veränderungendes Insulin- und Androgenstoffwechsels[30–32]. Dieser Zusammenhang wird je-doch kontrovers diskutiert [33]. Es ist alsasymptomatisches PCO (ohne Hyper-androgenämie oder Zyklusstörung) kei-nesfalls mit dem PCOS gleichzusetzen.Die Fertilität ist durch ein isoliertes PCOnicht eingeschränkt [34]. Schätzungs-weise 20 % der Frauen mit einem PCOhaben auch ein PCOS.

Der Einfluss durch EpilepsieBei Frauen mit Epilepsie ist ein PCO miteiner Prävalenz von 6–50 % (Tab. 2)wahrscheinlich häufiger zu finden als inder Allgemeinbevölkerung. Unklarhei-ten in diesbezüglichen Studien ergebensich sowohl durch methodische Proble-me mit der Detektion eines PCO als auchdurch uneinheitliche Definitionen einesPCO. Die Methode der Wahl zur klini-schen Untersuchung der ovariellen Mor-

phologie ist die Transvaginalsonogra-phie. Eine aufwändige, aber gut evalu-ierbare, bildgebende Darstellungsmög-lichkeit bietet die Magnetresonanztomo-graphie (MRT). In einer Untersuchungbei 105 Patientinnen mit idiopathischgeneralisierter Epilepsie (IGE) konntemittels MRT bei 42 % der Patientinnenein PCO nach o. g. morphologischenKriterien signifikant häufiger als bei den50 Kontrollprobandinnen (6 % PCO)diagnostiziert werden [35]. Eine Stratifi-zierung nach der antiepileptischen Me-dikation ergab keinen signifikanten Un-terschied für das Auftreten eines PCOzwischen den Patientinnen die Valproin-säure (VPA) und den Patientinnen dieLamotrigin (LTG) oder Carbamazepin(CBZ) einnahmen. Die Einnahme einesoralen Kontrazeptivums reduzierte dieWahrscheinlichkeit für ein PCO in allenGruppen signifikant.

BewertungWahrscheinlich haben Frauen mit Epi-lepsie gehäuft eine veränderte ovarielleMorphologie im Sinne eines PCO, wo-bei die Genese unklar ist. Die Prävalenzdieser spezifischen ovariellen Morpho-logie wird bei Frauen mit Epilepsie mit6–50 % angegeben. In der Allgemein-bevölkerung liegt die Prävalenz zwi-

schen 20 % und 30 %. Ein Zusammen-hang mit der antiepileptischen Medikati-on variiert (Tab. 2). Möglicherweise bie-tet die Einnahme eines hormonellenKontrazeptivums bei Frauen mit Epilep-sie einen hemmenden Einfluss auf dieEntwicklung der spezifischen morpho-logischen Änderung [35], obwohl derEinfluss eines hormonellen Kontrazepti-vums auf die ovarielle Morphologie beiFrauen ohne Epilepsie umstritten ist[36]. Das isolierte Auftreten eines PCOohne Begleitsymptome ist ausdrücklichnicht ausreichend, um die Diagnose ei-nes PCOS zu stellen. Eine funktionelleEinschränkung ist allein durch den mor-phologischen Aspekt nicht zu erwarten.

Möglicherweise haben einige Frauenmit PCO-Morphologie subklinische Ver-änderungen im Androgen-, Fett- undKohlenhydratstoffwechsel [37, 38]. BeiBelastung z. B. durch medikamenten-induzierte Gewichtszunahme steigt beieinigen dieser Frauen das Risiko, zusätz-liche Symptome des PCOS zu entwi-ckeln.

Fertilität – SubfertilitätBis zu 75 % der Frauen mit PCOS sindsubfertil. Die Prävalenz des PCOS beiPatientinnen in der Sterilitätsbehand-

Tabelle 1: Endokrine Störungen bei Frauen mit Epilepsie

Studie n SD AO % HA % SAV % PCO % PCOS % Kriterien PCOS

[Herzog, Seibel et al. 1984] 20 CS k. A. k. A. k. A. k. A. 15,0 NIH[Herzog, Seibel et al. 1986] 50 CS 56,0 18,0 28,0 6,0 20,0 NIH[Bilo, Meo et al. 1988] 20 CS 30,0 15,0 15,0 15,0 15,0 NIH[Isojarvi, Laatik. A.inen et al. 1993] 98 CS 41,8 7,1 7,1 27,6 k. A. HA und/oder PCO + AO[Murialdo, Galimberti et al. 1997] 101 CS 29,7 k. A. 14,8 16,9 14,9 NIH[Murialdo, Galimberti et al. 1998] 65 CS 35,4 k. A. k. A. 10,8 k. A. k. A.[Bauer, Jarre et al. 2000] 93 CS 35,5 k. A. k. A. k. A. 6,5 NIH[Bilo, Meo et al. 2001] 50 CS 36,0 k. A. 26 32,0 26,0 NIH[Isojarvi, Tauboll et al. 2001] 72 CS 36,1 k. A. 22,2 38,9 12,5 HA und/oder PCO + AO[Stephen, Kwan et al. 2001] 44 CS 27,3 4,5 4,5 k. A. 9,1 HA und/oder HI + AO[Luef, Abraham et al. 2002] 43 CS 27,9 k. A. 39,5 25,6 7,0 NIH[Luef, Abraham et al. 2002] 105 CS 27,6 k. A. k. A. 26,6 7,6 PCO + ZS[Betts, Yarrow et al. 2003] 105 CS k. A. k. A. 37,0 50,0 k. A. LH und/oder T + PCO[Mikkonen, Vainionpaa et al. 2004] 78 KS 64,0 k. A. 25,0 58,0 38,0 Rotterdam[Hamed, Hamed et al. 2007] 88 CS 71,6 20,5 39,8 k. A. k. A.[Lofgren, Mikkonen et al. 2007] 148 CS 35,0 k. A. 21,0 34 28,0 Rotterdam[de Vries, K. A.rasik et al. 2007] 88 CS 25,0 k. A. 50,0 39,5 16,0 Rotterdam[Morrell, Hayes et al. 2008] 346 RCT k. A. k. A. 31,0 40,0 6,0 NIH[Sahota, Prabhak et al. 2008] 50 CS 100,0 60,0 22,0 62,5 NIH

Nur Studien mit mindestens 20 Teilnehmerinnen wurden bewertet.n: Patientenzahl; SD: Studiendesign; CS: Querschnittsstudie; KS: Kohortenstudie; RCT: Randomisiert Kontrollierte Studie; AO: Zyklusstörung;HA: Hyperandrogenämie (als Androgenserumkonzentration über Normwert); SAV: signifikante Androgenveränderung; PCO: polyzystischesOvar; PCOS: Polyzystisches Ovarialsyndrom; LH: luteinisierendes Hormon; T: Testosteron; HI: Hyperinsulinämie; k. A.: keine Angabe; NIH:National-Institute-of-Health-Kriterien 1990

Epilepsie und PCOS


lung beträgt bis zu 40 % [39]. Obwohldas Follikelwachstum und die Ovulationmedikamentös erfolgreich stimuliertwerden, ist die Abortrate bei Frauen mitPCOS in der Kinderwunschbehandlunghoch. Mögliche Ursachen sind beglei-tende Umstände, wie Übergewicht, eingestörter Insulinstoffwechsel, Hyper-androgenämie und eine gestörte Oozy-tenfunktion.

Der Einfluss durch EpilepsieFrauen mit Epilepsie haben eine vermin-derte Fertilität. Die Gründe hierfür sindvielfältig. Neben den hier ausführlichbesprochenen ovariellen Funktionsstö-rungen durch die Erkrankung oder spe-zifische Therapie kommen Libidoverlustund psychosoziale Gründe (z. B. Part-nerschaft) als Ursache für verminderteGeburtenraten bei Frauen mit Epilepsiein Frage. Bedingt durch Verunsicherungsowohl aufseiten der Patientinnen alsauch der beratenden Ärzte resultierenhäufig Zurückhaltung und abratendeEmpfehlung in Bezug auf eine ge-wünschte Schwangerschaft [40].

BewertungNeben der Diagnose und gezielten Be-handlung einer ovariellen Funktionsstö-rung bei Epilepsie ist die Beratung beiKinderwunsch zu den Möglichkeitenund Risiken in der Schwangerschaft(Anfallshäufigkeit, Medikation, Fehl-

bildungsrisiko, fetales Erkrankungs-risiko, nachgeburtliches Verhalten) fürdie Betroffene und ihre Entscheidungvon großer Bedeutung.

Übergewicht und AdipositasDas PCOS stellt einerseits eine Prädis-position zur Gewichtszunahme, ande-rerseits verstärkt das abdominelle Fett-gewebe bestimmte Aspekte des PCOS.

Übergewicht mit einem Body-mass-In-dex (BMI in kg/m2) > 25 kg/m2 oder ei-nem Abdominalumfang > 88 cm wirdbei etwa 40–60 % der Patientinnen mitPCOS angenommen. Übergewicht oderAdipositas (BMI > 30 kg/m2) sind aberkeine Voraussetzungen zur Entwicklungder Erkrankung [41, 42].

Auch schlanke PCOS-Patientinnen wei-sen eine überproportionale intraabdomi-nelle Fettablagerung mit höherer „waistto hip ratio“ (WHR) auf als Nichtbetrof-fene einer gewichtskorrelierten Ver-gleichsgruppe. Die WHR bezieht sichauf das Verhältnis des Abdomialumfangszum Hüftumfang. Ein solches „androge-nes Fettverteilungsmuster“ mit vermehr-tem viszeralen Fettgewebe ist metabo-lisch und endokrin relevant und stellt ei-nen Risikofaktor für eine Dyslipidämie,eine Hyperinsulinämie und eine Hyper-androgenämie dar [43]. Patientinnen miteinem PCOS haben häufiger eine Insu-

linresistenz und eine Hyperinsulinämieals gewichtskorrelierte Kontrollproban-dinnen. Eine Störung des Insulinmeta-bolismus findet sich zwar auch gehäuftbei schlanken Frauen mit PCOS [41, 44],mit zunehmendem BMI wird die Stö-rung aber aggraviert [45, 46]. Bei Frauenmit einem PCOS ist die nahrungsindu-zierte Thermogenese und dadurch derKalorienverbrauch im Grundumsatz re-duziert, ein Mechanismus der durch denHyperinsulinismus begünstigt wird [47].In der Konsequenz sind Frauen mit ei-nem PCOS zur Gewichtszunahme prä-disponiert.

Androgene und Adipositas in Wechsel-wirkungBMI und Gesamttestosteron sind positiv[48], BMI und SHBG sind negativ zu-einander korreliert. Dieser Zusammen-hang trifft für prämenopausale, ovula-torische und anovulatorische, sowie fürpostmenopausale Frauen zu [49–51].Mit zunehmendem BMI steigt also derAnteil nicht an SHBG gebundener, ge-webewirksamer Androgene.

Der Einfluss durch EpilepsieÜbergewicht (BMI > 25 kg/m2) und Adi-positas (BMI > 30 kg/m2) ist ein über-proportional häufiger Befund bei Men-schen mit einer medikamentös behan-delten Epilepsie. Eine Gewichtszunah-me unter AED ist besonders für Valproat,

Tabelle 2: Endokrine Symptomatik in Abhängigkeit von der antiepileptischen Medikation

Med ZS % HA % oder signifikanter PCO % PCOS %Androgenanstieg Definition nach Einteilung

durch die Autoren

VPA 9,5 [Murialdo, Galimberti et al. 5,8 [Luef, Abraham et al. 2002] 9,5 [Murialdo, Galimberti et al. 7,7 [Luef, Abraham et al. 2002] –1997] – 59,5 [Isojarvi, Tauboll – 27,0 [Isojarvi, Tauboll et al. 1998] – 62,2 [Isojarvi, Tauboll 48,6 [Isojarvi, Tauboll et al. 2001]et al. 2001] 2001] et al. 2001]

CBZ 11,4 [Isojarvi, Tauboll et al. 2001] 17,1 [Isojarvi, Tauboll et al. 2001] 13,0 [Murialdo, Galimberti et al. 5,7 [Isojarvi, Tauboll et al. 2001] –– 32,0 [Luef, Abraham et al. 1997] – 33,0 [Betts, Yarrow et al. 10,0 [Bauer, Jarre et al. 2000]2002] 2003] (LTG/CBZ)

PB 9,5 [Murialdo, Galimberti et al. – 9,5 [Murialdo, Galimberti et al. 22,2 [Bilo, Meo et al. 1988]1998] – 33,0 [Bilo, Meo et al. 1998] – 22,2 [Bilo, Meo et al. (mono PB + ohne)1988] (mono PB + ohne) 1988] (mono PB + ohne)

LTG 33,3 [Stephen, Kwan et al. 2001] 4,5 [Stephen, Kwan et al. 2001] 33,0 [Betts, Yarrow et al. 2003] 0,0 [Stephen, Kwan et al. 2001] –(LTG/CBZ) 6,0 [Betts, Yarrow et al. 2003]

(LTG/CBZ)Poly 18,9 [Murialdo, Galimberti et al. 11,1 [Bilo, Meo et al. 1988] 10,7 [Murialdo, Galimberti et al. 0,0 [Bauer, Jarre et al. 2000] –

1997] – 42,8 [Bilo, Meo et al. 1997] – 31,2 [Bilo, Meo et al. 23,8 [Bilo, Meo et al. 2001]2001] 2001]

ohne 25,0 [Bilo, Meo et al. 2001] – 25,0 [Bilo, Meo et al. 2001] 22,2 [Bilo, Meo et al. 1988] 10,5 [Bauer, Jarre et al. 2000] –42,1 [Bauer, Jarre et al. 2000] (mono PB + ohne) – 31,2 31,2 [Bilo, Meo et al. 2001]

[Bilo, Meo et al. 2001]

Angabe des minimalen und des maximalen Prozentwertes des jeweiligen Symptoms in der verfügbaren Literatur.PCO: Polyzystisches Ovar; PCOS: Polyzystisches Ovariensyndrom; LH: luteinisierendes Hormon; HA: Hyperandrogenämie (klinisch und/oderbiochemisch); T: Testosteron; HI: Hyperinsulinämie; ZS: Zyklusstörung; AO: Anovulation; k. A. : keine Angabe; VPA: Valproat; CBZ: Carbamazepin;PB: Phenobarbital; LTG: Lamotrigin; Poly: Polymedikamentöse Therapie; ohne: keine medikamentöse Therapie


Epilepsie und PCOS

Carbamazepin, Gabapentin, Vigabatrinund Pregabalin beschrieben [52]. Luefet al. [53] haben eine deutlichere Ge-wichts- und BMI-Zunahme, sowie einenerhöhten abdominellen Körperumfangbeim Vorliegen eines PCO und gleich-zeitiger Therapie mit Valproat gegen-über einer Behandlung mit Carbamaze-pin beschrieben.

BewertungÜbergewicht und besonders die abdomi-nelle Adipositas können zu Insulin-resistenz und Hyperandrogenämie, zurEntwicklung eines Metabolischen Syn-droms [54], sowie zu Zyklusstörungenund Infertilität führen [55, 56].

Patientinnen mit einem PCOS haben einerhöhtes Langzeitrisiko zur Entwicklungeiner Adipositas, eines Diabetes mellitusTyp 2 und vielleicht auch kardiovasku-lärer Erkrankungen [57, 58]. Für Frauenmit PCOS ist trotz dieser Prädispositionkein erhöhtes Mortalitätsrisiko nachge-wiesen [59, 60]. Inwieweit dieses Risiko-profil auf Frauen mit Epilepsie übertrag-bar ist, bleibt unklar. MedikamentöseEinflüsse, die zur deutlichen Gewichtszu-nahme um mehr als 5 % und Übergewichtführen, sind unabhängig vom Besteheneines PCOS in ihrer Anwendung beson-ders kritisch zu beurteilen. Neben der ge-steigerten endokrinen und metabolischenMorbidität ist bei Patientinnen mit Ge-wichtszunahme eine psychische Belas-tung und Noncompliance aus ästheti-schen Gründen zu befürchten.

HirsutismusBeim Hirsutismus kommt es zu einemAustausch von Velushaar gegen Termi-nalhaar mit männlichem Verteilungs-muster. Betroffene Lokalisationen sindOberlippe, Kinn und Wangen, Brust,Abdomen, Oberarme und Schultern,oberer Rücken, Lumbal- und Gluteal-bereich, sowie Oberschenkel. Eine semi-quantitative Einschätzung und Verlaufs-dokumentation erfolgt z. B. mit demmodifizierten Ferriman-Gallwey-Score.Gut 3/4 der Frauen mit Hirsutismushaben auch ein PCOS [61].

Der Einfluss durch EpilepsieEine systematische Analyse zur Präva-lenz und zum Ausmaß des klinischenSymptoms Hirsutismus unter verschie-denen Therapiebedingungen aus der einmöglicher Zusammenhang von Hirsutis-mus und Epilepsie oder AED-Therapie

sowie der klinische Verlauf ableitbarwäre, ist nicht publiziert.

BewertungDer Hirsutismus ist das häufigste klini-sche Zeichen der Hyperandrogenämieund eines der definierenden klinischenMerkmale beim PCOS. Eine biochemi-sche Hyperandrogenämie besteht beimHirsutismus nicht notwendigerweise. Esliegt eine verstärkte Androgenwirkungim Gewebe und in den Hautanhangsge-bilden zugrunde. Den stärksten Andro-geneffekt im Gewebe hat das Dihydro-testosteron. Neu auftretender Hirsutis-mus ist ein Verdachtsmoment im Hin-blick auf eine metabolische oder endo-krine Funktionsstörung. Die weiterfüh-rende Diagnostik ist obligat.

Endokrine Charakteristika

Luteinisierendes Hormon (LH)und hypothalamisch/hypophy-säre FehlfunktionDas PCOS geht mit einer erhöhten spon-tanen LH-Pulsfrequenz einher [62]. DieAmplitudenhöhe der LH-Pulse ist vor-wiegend bei schlanken PCOS-Patient-innen erhöht und korreliert reziprok mitdem BMI [41]. Durch die Modulationvon Frequenz und Amplitude kommenbei Frauen mit PCOS sowohl LH-Werte> der 95. Perzentile (bei 60 % der Pa-tientinnen) [63, 64] als auch erhöhte LH-/FSH-Quotienten (bei 95 % der Patien-tinnen) [65] vor.

Welchen Stellenwert das LH auf dieFollikelbildung und die Eizellreifunghat, wird kontrovers diskutiert. Gesi-chert ist eine Stimulation der Cyto-chrom-P450-c17-Aktivität der Theka-Zellen, die zu einer vermehrten Andros-tendionsynthese führt [66].

Möglicherweise hat die Insulinserum-konzentration einen Effekt auf die Amp-litude der LH-Sekretion [67, 68]. Ob essich hierbei um eine direkte hypothala-misch-hypophysäre Wirkung handeltoder eine indirekte Wirkung durch dieModulation der Androgensynthese, istnicht geklärt.

Der Einfluss durch EpilepsieBei Frauen mit Epilepsie ohne AED-Therapie wurde eine erhöhte LH-Puls-frequenz beobachtet [69]. Zyklusstö-rungen traten allerdings bei den in dieserStudie untersuchten Patientinnen trotz

der erhöhten LH-Pulse nicht gehäuft auf,obwohl diese bei Frauen mit Epilepsieüberrepräsentiert sind (Tab. 2). Nebenden epileptischen Anfällen scheinen dieinteriktalen Erregungsstörungen dieDysbalance regulärer Gonadoliberin-und Gonadotropinausschüttung zu pro-vozieren [6, 70, 71]. Demzufolge wür-den gestörte ZNS-Erregungsabläufe zuhypothalamischen Regulationszentrenpropagieren und mit der pulsatilen neu-ronalen Stimulation zur Gonadotropin-freisetzung interferieren. Möglicherwei-se ist das resultierende, gestörte LH-Pul-satilitätsmuster eine Funktion der Seitig-keit des Fokus einer Temporallappenepi-lepsie (TLE) [6, 72, 73]. Ein rechtsseiti-ger Fokus führt nach diesen Beobach-tungen häufiger zu einer hypothalamisch-hypogonadalen Amenorrhoe. Eine ge-steigerte Gonadotropinausschüttung tritteher bei linksseitigem Fokus auf. Sieführt zu höheren LH-Werten und beiausreichender Ausprägung zu einer An-hebung der LH-/FSH-Ratio. Dazu pas-send findet sich ein häufigeres Auftreteneines PCOS bei diesen Patientinnen [6].Nach einem epilepsiechirurgischen Ein-griff wird häufig eine Normalisierungder Zyklusfunktion erreicht [74].

BewertungDie gestörte hypothalamisch-hypophy-säre Funktion und deren Modulation derGonadotropinfreisetzung scheint einerder ursächlichen Faktoren der Entwick-lung einer reproduktiven Endokrino-pathien bei Frauen mit Epilepsie zu sein.Die von epileptogenen Loci zu dienze-phalen Strukturen propagierenden ikta-len wie interiktalen Erregungspotenzialebieten ein Erklärungsmodell, das anato-mische und pathophysiologische Datenintegriert (Abb. 1). Passend dazu findetsich eine Endokrinopathie konstanter alsFolge der Epilepsie und weniger deut-lich im Zusammenhang mit einem spezi-fischen Antiepileptikum.

Nichtsdestotrotz darf eine mögliche me-tabolische Alteration (Gewichtszunahme,Hyperandrogenämie, Hyperinsulinämie)nicht ignoriert werden. Einige Autoren be-richten eine Häufung derartiger Verände-rungen bei der Anwendung von Valproat.

Hyperandrogenämie: Steroid-stoffwechsel und Theka-Zell-funktion beim PCOSEines der definierenden Symptome desPCOS ist die Hyperandrogenämie. Die

Epilepsie und PCOS


Pathophysiologie sowie die Labor-analytik der Androgene ist komplex.Eine aktuelle, weiterführende Übersichtfindet sich im Bericht der „AndrogeneExcess and PCOS Society“ [9].

Eine Erhöhung der Androgene Testoste-ron (T), Dihydrotestosteron (DHT), An-drostendion (AD), Dehydroepiandroste-ron (DHEA) und des DHEA-Sulfat(DHEAS) ist ein charakteristischer Be-fund beim PCOS, betrifft aber nicht alleFrauen in gleichem Maße. Es bestehenerhebliche individuelle Variationen inder Zusammensetzung des Hormon-profils, und bei 20–40 % der Frauen mitPCOS sind die gemessenen Serumkon-zentrationen für Androgene im Norm-bereich.

Die weibliche Androgenproduktion fin-det ovariell (T, AD) und adrenal (AD,DHEAS) statt. Präkursoren (DHEA,DHEAS, AD) werden in potentere And-rogene konvertiert (T, DHT).

Testosteron ist das wirksamste der zirku-lierenden Androgene. Seine biologischeWirksamkeit ist wesentlich von der Bin-dung an sexualhormonbindendes Globu-lin (SHBG) bestimmt. Nur der nicht ge-bundene, freie Testosteron-Anteil ist bi-ologisch aktiv. Verfügbares SHBG wirddurch Testosteron und Insulin vermin-dert, durch Estradiol vermehrt. Aus denSerumkonzentrationen von Testosteronund SHBG kann der freie Androgen-index (FAI = T/SHBG × 100) berechnetwerden. Der FAI korreliert mit dem frei-

en Androgen, dessen präzise Bestim-mung sehr aufwändig und für die klini-sche Routine ungeeignet ist.

DHT wird durch die intrazelluläre 5α-Reduktase aus Testosteron konvertiert.Die Konversion erfolgt im Gewebe. Eshat im Verhältnis zu Testosteron eineetwa 10× stärkere Affinität zum Andro-genrezeptor und dadurch eine deutlichverstärkte „androgene Wirksamkeit“.Die Metaboliten Androsteron-Glukuro-nid und Androstanediol-Glukuronid er-möglichen eine Einschätzung der intra-krinologischen Aktivität im Gewebe[75].

Androstendion stammt aus den Theka-Zellen und wird durch die 17β-Hy-droxisteroid Dehydrogenase (17β-HSD)zu Testosteron und durch die Aromatasezu Estron konvertiert.

DHEAS stammt zu über 95 % aus derNebennierenrinde (NNR) und wirddurch die Sulfotransferase-Aktivität ausDHEA konvertiert. DHEAS ist ein Prä-kursorhormon für Androstendion undTestosteron, ohne eigene Aktivität amAndrogenrezeptor. DHEA und DHEASsind aber als neuroaktive Steroide imZNS wirksam.

Die Estrogenserumkonzentrationen beimPCOS entsprechen denen der frühenFollikelphase bei normoovulatorischenFrauen. Die Estrogene sind zum Teilovariell (aus den vielen antralen Folli-keln) und zum Teil durch Aromatisie-rung der Androgene in peripherem Ge-webe (Fettgewebe, Muskulatur) entstan-den. Die Estrogene können zu einerFSH-Suppression beitragen. Durch diefehlende Progesteronsynthese bei an-ovulatirischen Zyklen entstehen Menor-rhagien und endometriale Hyperplasien.Das Risiko für eine Osteoporose ist trotzder Anovulation nicht erhöht.

Typischerweise sind beim PCOS dieTheka-Zellen überaktiv, die FSH-Dyna-mik ist vermindert.

Die ovariellen Androgene stammen ausden Theka-Zellen. LH stimuliert dieSyntheseleistung der Theka-Zellen [66].Nach Diffusion der Androgene durch dieBasalmembran in das Granulosa-Zell-kompartiment erfolgt die Aromatisie-rung von Androstendion zu Estron undvon Testosteron zu Estradiol. Physiolo-

Abbildung 1: Schematische Darstellung zur Interaktion von Epilepsie, antiepileptischer Medikation (AED) undendokrinen Organen. Potenzielle Störungen der ovariellen Funktion bei Frauen mit Epilepsie können aus dem epi-leptogenen Fokus (morbogen) und der spezifischen Medikation resultieren. Epileptogene Foci weisen nicht nur imAnfall, sondern auch interiktal eine gestörte regionale ZNS-Aktivität auf. Besonders die neuronalen Impulse austemporal gelegenen, epileptogenen Foci propagieren zu hypothalamischen und hypohysären Strukturen mit einerkonsekutiven Dysbalance der regulären Gonadoliberin- und Gonadotropinausschüttung. Die Einflüsse auf die ova-riellen Morphologie und Funktion, insbesondere die ovarielle Androgenproduktion, resultieren sowohl aus derGonadotropindysbalance (morbogene Genese), als auch aus den direkten (z. B. auf die Thekazell-Funktion, SHBG-Synthese und Androgenbindung) oder indirekten (Body-mass-Index [BMI], Insulinstoffwechsel) Effekten der spezi-fischen Behandlung mit antiepileptischen Medikamenten (AED). Das Ausmaß störender Einflüsse (morbogen undmedikamentös) auf endokrine Funktionen ist nicht immer klar einzuschätzen. Die Störeffekte können sich gegensei-tig verstärken.AED: anti-epileptic-drug(s); BMI: Body-mass-Index; GnRH: Gonadotropin-releasing-hormone; IGF: insuline-like-growth-factor; PCO: polyzystisches Ovar; SHBG: sexualhormonbindendes Globulin


Epilepsie und PCOS

gischerweise aktiviert das Follikelstimu-liernde Hormon (FSH) die Aromatase.

Beim PCOS zeigt sich eine Überaktivitätder Theka-Zellen. Es kommt zu einemÜberwiegen der Androgenproduktion.Zum einen ist die gesteigerte LH-Sekre-tion ursächlich. Insulin und Insulin-like-growth-factor (IGF) wirken als „Ko-Gonadotropine“ synergistisch zum LHund können die ovariellen Testosteron-synthese stimulieren [76] (siehe auchAbschnitt „Metabolische Charakteristi-ka“).

Zusätzlich scheint eine verstärkte – ba-sale und stimulierbare – Androgenpro-duktion der Theka-Zellen vorzuliegen[77]. In vitro konnte eine Überexpres-sion der Androgen-synthetisierendenEnzyme 17α-Hydroxylase/C17,20-Lya-se und 3β-Hydroxysteroiddehydrogena-se (3β-HSD) in den Theka-Zellen vonPCOS-Patientinnen nachgewiesen wer-den [78]. Es resultiert eine Anstieg derΔ5 (Dehydroepiandrosteron (DHEA)und sein Sulfat DHEAS) und Δ4 (An-drostendion) Testosteronpräkursoren.

Neben der höheren Androgensekretionzeigen Frauen mit einem PCOS unab-hängig vom BMI eine verstärkte Aktivi-

tät der 5α-Reduktase [79]. Androstendi-on wird durch die 17β-Hydroxysteroid-dehydrogenase3 (17β-HSD3) zu Testos-teron und dieses durch die 5α-Reduktasezu dem mit höherer Affinität am Andro-genrezeptor bindenden Dihydrotestoste-ron (DHT) konvertiert. Die Konversionerfolgt in den meisten peripheren Ge-webetypen und speziell in der Haut(Abb. 2).

Neben den hyperaktiven Theka-Zellenzeigt sich das Bild atretischer Follikel,die entwicklungsgehemmt, aber vitalund durch FSH stimulierbar sind [80].Offenbar liegt am Follikel bzw. den Gra-nulosa-Zellen eine Hemmung der FSH-Wirkung vor, wobei gleichzeitig einekompensatorisch erhöhte FSH-Rezepto-renexpression mit unterwertiger Signal-übertragung zu verzeichnen ist [81].Durch die resultierende verminderteAromataseaktivität ist der Übergang ausdem androgenen in ein estrogenesMikromilieu erschwert [82]. Es resul-tiert eine Hemmung der follikuären Ent-wicklungs- und Wachstumsdynamik.

Der Einfluss durch EpilepsieDie erhöhte Prävalenz einer Hyper-androgenämie bei Frauen mit Epilepsieist eine verbreitete Annahme. Überzeu-

gende Daten hierzu sind allerdings sel-ten. Erhöhte Androgenserumkonzentra-tionen und klinische Anzeichen der Hy-perandrogenämie werden von einigenArbeitsgruppen im Zusammenhang mitder Einnahme von AED und im Beson-deren VPA berichtet. Andere Arbeits-gruppen können diesen Zusammenhangnicht feststellen. Die Daten zum Einflussder AED auf die Hyperandrogenämiesind widersprüchlich (Tab. 1, 2).

Eine randomisierte Studie zur Behand-lung von 103 Frauen mit VPA ergab ge-genüber der Behandlung von 119 Frauenmit Lamotrigin (LTG) eine signifikanterhöhte Androgenserumkonzentration[83]. Die angegebenen mittleren Hor-monwerte lagen bei beiden Gruppen imNormbereich. Ob und welche Patientin-nen eine Hyperandrogenämie oder klini-sche Daten, die auf Hyperandrogenis-mus deuteten, entwickelten, wurde nichtberichtet.

In einer weiteren randomisierten Studiezur Frage „PCOS bei Epilepsie“ vergli-chen die Autoren VPA mit LTG [84]. Inder VPA-Gruppe wurde ein signifikanterhöhter Anstieg des Gesamttestosteron-wertes sowie ein signifikant erhöhterSHBG-Wert beschrieben. Die DHEAS-

Abbildung 2: Stoffwechselwege der Steroidsynthese in Ovar und Nebennierenrinde.P450 scc: side-chain cleavage; 17αOH: 17α-Hydroxylase (CYP17, P450c17), 17,20; 17,20 lyase, (CYP17, P450c17); 11βOH: 11β-Hydoxylase (CYP11B1, P450c11); 21βOH: 21β-Hydroxylase (CYP21A2, P450c21); 3βHSD: 3β-Hydoxysteroiddehydrogenase, P450aro; Aromatase (CYP19); 17β HSD: 17β-Hydoxysteroiddehydrogenase; 5αR: 5α-Reduktase,SL, SK; DOC: Deoxykortikosteron; DHT: Dihydrotestosteron

Epilepsie und PCOS


Serumkonzentration war dagegen beider Einnahme von LTG gegenüber derVPA-Gruppe signifikant erhöht. DieSerumkonzentration für freies Testoste-ron zeigte keinen Unterschied zwischenden beiden Anwendergruppen. Der FAIwurde nicht berichtet. Die absolutenGesamttestosteronwerte nach Behand-lung wurden nicht angegeben. Die Addi-tion von durchschnittlicher Ausgangs-konzentration und durchschnittlichemTestosteronanstieg nach 12 Monaten derBehandlung ergäbe Werte im Norm-bereich für beide Gruppen, auch wennder Anstieg in der VPA-Gruppe signifi-kant höher war. Es bleibt unklar ob, undwenn ja, wie viele Patientinnen Andro-genwerte oberhalb der Norm, also eineHyperandrogenämie entwickelten. Bei-de Studien wurden vom Hersteller desWirkstoffs Lamotrigin unterstützt.

Weitere Publikationen beschreiben er-höhte Androgenwerte unter VPA-Be-handlung gegenüber der Behandlungmit CBZ, LTG oder PB [85, 86]. In Stu-dien, die eine Kontrollgruppe gesunderPatientinnen oder von Frauen mit Epi-lepsie ohne Behandlung aufführen, zeigtsich allerdings bezüglich der Androgenekein signifikanter Unterschied zwischenden VPA-Behandlungsgruppen undKontrollgruppen [24, 35].

In Bezug auf die Prävalenz einer Hyper-androgenämie sind die genannten Stu-dien nicht transparent. Die Begriffe An-drogenanstieg und Hyperandrogenämiewerden synonym verwendet. DezidierteNormwertangaben der gemessenen An-drogene und Angaben zur Anzahl derPatientinnen, die diese Normwerte über-schreiten, sind die Ausnahme [18, 22,87–89]. In diesen Arbeiten liegt die An-zahl der Patientinnen mit einer Hyper-androgenämie (Androgenwerte ober-halb des Normwertes) zwischen 4,5 %und 25 %. Ein durchgängiger Zusam-menhang mit einem spezifischen AEDzeigt sich nicht.

Mehrere Arbeitsgruppen konnten keinenZusammenhang zwischen VPA oder an-deren AED und der Entwicklung einerHyperandrogenämie beobachten [22,87, 90–92].

Eine der wenigen randomisiert-kontrol-lierten Studien in diesem Feld bestätigtdieses Ergebnis. Der Vergleich zwischenVPA- und LTG-Therapie bei Frauen mit

Epilepsie ergab keinen signifikantenUnterschied für die Entwicklung der Ge-samttestosteronkonzentration und desFAI nach 6 und nach 12 Monaten [93].Auch die Analyse der Altersubgruppen(bis 20 Jahre, 21–40 Jahre, > 40 Jahre)ergab keinen Unterschied durch die Me-dikamenteneinnahme. In der VPA-Grup-pe brachen 6 von 24 Frauen die Studieinnerhalb der ersten 6 Monate wegenGewichtszunahme ab.

Peripubertäre VulnerabilitätEinige Autoren beschreiben einen be-sonders ausgeprägten Effekt auf die An-drogensynthese bei einer Behandlungmit VPA vor dem 20. Lebensjahr [94].Die Testosteronwerte stiegen bei einemDrittel bis zur Hälfte der peripubertärbehandelten Mädchen deutlich an [95].Auch de Vries [96] fand erhöhte An-drogenwerte bei einer VPA-Behandlungpubertierender Mädchen nach der Men-arche gegenüber nichtmedikamentöstherapierten Patientinnen in der gleichenkörperlichen Entwicklungsphase. Keineder beobachteten Patientinnen zeigt kli-nische Anzeichen einer Hyperandrogen-ämie. Wiederum fehlen Angaben zu An-drogennormwerten.

BewertungSeit 1984 wurden 19 Originalarbeitenmit mindestens 20 Patientinnen zu demThema PCOS bei Epilepsie als „full-paper“ publiziert (Tab. 1). Mehrfachwird ein signifikanter Androgenanstiegbeschrieben. Die Trennung zwischenAndrogenanstieg im Normbereich undHyperandrogenämie ist allerdings nichtimmer transparent. Fehlende Angabenzu Normwerten und Maßeinheiten dergemessenen Androgene mindern dieÜberprüfbarkeit einer postulierten VPA-assoziierte Hyperandrogenämie. Darausentstehen diskrepante Prävalenzangabenzur medikamentenabhängigen Entwick-lung eines PCOS. Nur 5 dieser 19 Stu-

dien dokumentieren signifikante Andro-genwertveränderungen oberhalb desNormbereichs. Einen durchgehenden,gleichsinnigen Zusammenhang mit ei-nem spezifischen AED zeigen diese Ar-beiten nicht.

AED haben einen Einfluss auf den Ste-roidhormonmetabolismus, einige AEDbewirken daher medikamentös bedingteKontrastierungseffekteDie Beobachtung signifikanter Unter-schiede der Testosteronkonzentrationenim Zwischengruppenvergleich nachAED kann auf einem Kontrastierungs-effekt beruhen. Einige der häufig ver-wendeten AED sind Enzyminduktoren(EIAED, Tab. 3). Dazu gehören Carba-mazepin, Oxcarbazepin, Phenobarbital,Phenytoin, Felbamat [97]. Sie könnendie Serumskonzentration der Steroid-hormone modulieren. EIAED beschleu-nigen den Steroidabbau durch Aktivie-rung des hepatischen Cytochrom-P-450-Enzymsystems und induzieren die hepa-tische SHBG-Synthese. Ihre Anwen-dung reduziert die Bioverfügbarkeit ei-niger Steroide (z. B. Testosteron, Estra-diol) durch beschleunigte Metabolisa-tion und verstärkte die SHBG-Eiweiss-bindung [98]. Neben der vermindertenGesamttestosteronkonzentration spie-gelt das Absinken des FAI (T/SHBG ×100) unter Behandlung mit EIAED ge-genüber VPA die Induktion einer erhöh-ten SHBG-Bindungskapazität [88]. VPAhat einen enzyminhibierenden Effekt.Ein weiteres Indiz für einen solchenKontrastierungseffektes resultiert ausder Verlaufsbeobachtung nach Absetzender Medikation [99]. Die Unterbrechungeiner vorherigen Behandlung mit CBZführte zu einem signifikanten Anstiegder Gesamttestosteronkonzentration so-wie des FAI und einem Abfall derSHBG-Werte im Vergleich zu Patientin-nen, bei denen die Therapie fortgeführtwurde. Für VPA zeigte sich kein signifi-

Tabelle 3: Liste der antiepileptischen Medikamente (AED)

Enzyminduzierende AED (EIAED) Nicht-enzyminduzierende AED

Carbamazepin CBZ Clonazepam CLZFelbamat FEL Ethosuximid ETHLamotrigin LTG Gabapentin GBPOxcarbazepin OX Levetiracetam LTCPhenobarbital PB Pregabalin PGBPhenytoin PT Tiagabin TGBTopiramat (sehr gering) TOP Valproat VPA

Zonisamid ZON


Epilepsie und PCOS

kanter Unterschied im Vergleich derBehandlungsgruppen.

Der Vergleich zwischen Gruppen ver-schiedener AED-Therapieschemata undbehandlungsnaiven Patientinnen zeigtfür VPA mehrfach höhere Androgen-werte als für EIAED, aber selten einensignifikanten Unterschied zur Kontroll-gruppe ohne AED. Vielmehr sind in derGruppe mit einer EIAED-Therapie dieAndrogenwerte signifikant erniedrigtgegenüber der Kontrollgruppe. Bei Feh-len einer Kontrollgruppe kann ein sol-cher Kontrastierungseffekt leicht miss-verständlich sein und einen Androgen-anstieg unter VPA suggerieren.

Der Einfluss von VPA ohne Epilepsie

VPA bei Patientinnen mit psychiatri-schen, bipolaren StörungenUm den möglichen Einfluss der AEDgetrennt von den endokrinen Effektender Epilepsie zu beurteilen, können Stu-dien zum AED-Einsatz bei bipolarenpsychiatrischen Erkrankungen betrach-tet werden. Das Bild wird dadurch leidernicht klarer. Der Effekt von VPA undanderen AED ist nämlich auch in dieserklinischen Situation nicht eindeutig [17,100]. Möglicherweise liegen bei der bi-polaren Psychose ebenfalls morbogeneendokrine Störungen vor [101].

Tierexperimentelle DatenEin Tierversuch zum Effekt von AEDohne Epilepsie wurde an 7 Rhesusaffendurchgeführt. Es ergaben sich keine Stö-rungen des Zyklus, keine Hinweis fürdie Entwicklung einer Hyperandrogen-ämie und keine morphologischen Verän-derungen der Ovarien unter einer 12–15Monate dauernden VPA-Behandlung[102].

In-vitro-DatenFür Valproat ist ein stimulierender Effektauf die Androgensynthese der ovariellenTheka-Zellen in vitro beschrieben wor-den. VPA in therapeutischen Konzentra-tionen führt in Theka-Zellkulturen zu ei-ner gesteigerten Aktivität der steroido-genen P450-Enzyme-17α-Hydroxylaseund Cholesterol-Side-chain-cleavage mitgesteigerter Androgenproduktion [103].Aber auch die In-vitro-Daten sind nichteindeutig. Flück et al. [104] konnten kei-nen Effekt verschiedener AED inklusiveVPA in therapeutischen Konzentratio-nen auf die Enzymaktivitäten von 3β-HSD und P450c17 im Hefemodell mes-

sen. An einer immortalisierten humanenadrenalen Zell-Linie (H295R) ergab sichunter VPA-Einfluss eine verminderteEstrogen- aber gleichbleibende Testoste-ronproduktion. Die Medikamente CBZund LEV hatten keinen Einfluss auf diegemessenen Steroide [105]. Zwölf AEDwurden hinsichtlich ihres Effekts auf dieAromataseaktivität (CYP19) untersucht.Aromataseinhibitoren sind Lamotrigin,Oxcarbazepin, Tiagabin, Phenobarbital,Phenytoin, Ethosuximid und Valproat.Ohne Effekt auf die Aromatase zeigtensich Carbamazepin, Gabapentin, Primi-don, Topiramat und Vigabatrin [106].Eine Hemmung der Aromatase mindertdie Konversion von Androgenen zuEstrogenen.

Eine Hyperandrogenämie kann Folgeoder Ursache einer ovariellen Funk-tionsstörung sein. Evidenzbasierte Aus-sagen zur Prävalenz des Hyperandro-genismus bei Epilepsie sowie zum Ein-fluss verschiedener AED können nichtgetroffen werden. Klinisch bedeutendeAndrogenwertänderungen unter Thera-pie können in bestimmten Subgruppennicht ausgeschlossen werden. PräzisePrognoseparameter fehlen allerdings.Die klinische Relevanz isolierter Andro-genkonzentrationschwankungen inner-halb des Normwertebereichs ist nichtdeutlich erkennbar und wäre erst durchzusätzliche klinische Befunde gegeben.Dazu gehören Zyklusstörungen, Fertili-tätsstörungen, Akne, Seborrhoe und Hir-sutismus. Hyperandrogenmismus ohnemessbare Hyperandrogenämie kommtvor. Eine entsprechende klinische Diag-nostik (z. B. Ferriman-Gallwey-Score)ist zur Erfassung sinnvoll.

Metabolische Charakteris-

tika

Das PCOS ist auch eine meta-bolische ErkrankungBei vielen Frauen mit PCOS resultiertaus einer Dysbalance relevanter Ele-mente des Insulinstoffwechsels (Insulin-resistenz, reaktiv erhöhte basale Insulin-sekretion, verminderte Glukosetoleranzund reduzierte Insulinclearance) eineHyperinsulinämie, die zur phänotypi-schen Ausprägung des Syndroms bei-trägt.

Die Insulinresistenz (IR) wird als ver-minderte biologische Antwort (Ände-rung der Glukosekonzentration) auf eine

bestimmte Insulinmenge definiert. Inder Regel ist eine verminderte Gewebe-empfindlichkeit (Muskel, Fett) für dieinsulinvermittelte Glukoseaufnahmegemeint. Die geeignete Messmethodesowie die Festlegung der Grenzwerteeiner IR sind strittig. In der Praxis wirddas „homeostatic model assesment“(HOMA) oder der orale Glukose-Tole-ranz-Test (oGTT) mit gleichzeitiger In-sulinbestimmung wegen der einfachenDurchführung bei hinreichender Ge-nauigkeit angewendet. Die „euglycemicclamp technique“ gilt als „Goldstandard“zur Erfassung der peripheren Insulin-resistenz [107].

Etwa 50–70 % der Frauen mit einemPCOS haben eine IR. Durch Defekte inder Signaltransduktion des Rezeptors istdie Insulinwirkung um 35–40 % ver-mindert [108]. Für schlanke Frauen mitPCOS liegen widersprüchliche Ergeb-nisse zur IR vor [109], am stärksten fälltdie ausgeprägte Korrelation mit einerHyperandrogenämie auf. Bei einemhohen BMI ist die periphere Insulin-resistenz auch bei normalen Androgen-werten besonders akzentuiert [41]. EineHyperinsulinämie bleibt nach Gewichts-reduktion vormals adipöser PCOS-Pa-tientinnen bestehen, obwohl die IR deut-lich gemindert ist [110]. Die Insulin-clearance ist bei Frauen mit PCOS undHyperinsulinämie vermutlich reduziert,wie eine Studie zur Insulin-/C-Peptid-Ratio nach einem oGTT nahelegte[111].

Durch eine β-Zelldysfunktion bleibt dieInsulinsekretion im Verhältnis zur IRund auf Belastung dagegen häufig unter-wertig. Frauen mit PCOS haben ein er-höhtes Risiko, eine verminderte Gluko-setoleranz (IGT) sowie ein Diabetesmellitus Typ 2 (T2DM) zu entwickeln[112].

Die Konsequenz aus einer pathologi-schen IR mit kompensatorisch gesteiger-ter Insulinsekretion der pankreatischenInselzellen und der verminderten Insu-linclearance ist eine Hyperinsulinämie.Die erhöhte Insulin-Serumkonzentrationstimuliert typische Symptome des PCOS.

Hyperinsulinämie, gewebespe-zifische Insulinempfindlichkeitund Androgene beim PCOSDie Hyperinsulinämie und die Hyper-androgenämie sind beim PCOS in beson-

Epilepsie und PCOS


derer Weise assoziiert. Es konnte gezeigtwerden, dass die Serinphosphorylierungsowohl die Funktion des Insulinrezeptorshemmt, und so zur peripheren Insulin-resistenz beiträgt [45], als auch die Funk-tion des steroidogenen Enzyms P450c17moduliert, wobei die 17,20-Lyase-Akti-vität wesentlich ansteigt, ohne die 17-Hy-droxylase-Aktivität zu beeinflussen, undso zur Hyperandrogenämie beiträgt[113]. Der Nachweis einer für Frauen mitPCOS spezifischen Kinase oder einesspezifischen übergreifenden Regulations-vorgangs der Serinphosphorylierungsteht allerdings aus.

Die beim PCOS beobachtete gegenläufi-ge Insulinempfindlichkeit [114] für me-tabolische gegenüber steroidogenen In-sulineffekten ist vermutlich auch durcheine gewebespezifisch verschiedene In-sulinrezeptorfunktion und Signaltrans-duktion bedingt [115]. Periphere Gewe-betypen, wie Muskel- und Fettgewebe,haben eine reduzierte Insulinempfind-lichkeit. Daraus resultiert eine kompen-satorisch vermehrte Insulinproduktionbei Frauen mit PCOS ähnlich wie beimT2DM. Am Ovar ist dagegen eine erhöh-te Sensitivität mit überschießender Insu-linwirkung besonders auf die Androgen-produktion für das PCOS typisch. DieHyperinsulinämie trägt sowohl direktdurch Theka-Zellstimulation als auch in-direkt durch hepatische Synthesehem-mung bindender Globuline zum Hyper-androgenismus bei. Die Theka-Zellensind mit Insulinrezeptoren ausgestattet.Insulin und IGF wirken als „Ko-Gona-dotropine“ synergistisch zum LH undkönnen die ovarielle Androgensyntheseder Theka-Zellen stimulieren [76]. Auchbei Frauen mit Diabetes mellitus Typ 1zeigt sich eine ovarielle Hyperandrogen-ämie, möglicherweise als Folge einerexogenen Hyperinsulinämie [116]. Das„insulin like growth factor bindingprotein“ (IGFBP) findet sich beim PCOSin niedriger Konzentration, sodass mehrbiologisch aktives IGF vorliegt. Ebensosupprimiert eine Hyperinsulinämie diehepatische SHBG-Synthese. Dieser Ef-fekt tritt so zuverlässig ein, dass niedrigeSHBG-Werte als Marker für eine Hyper-insulinämie gelten [117]. Durch dieverminderte SHBG-Bindungskapazitätsteigt die Konzentration des frei verfüg-baren Androgens. Der freie Androgen-Index (FAI) = Gesamttestosteron (nmol/L)/SHBG (nmol/L) × 100 ist der ent-sprechende Parameter.

Dyslipidämie beim PCOSLipidprofile und das Ausmaß von Dys-lipidämien beim PCOS sind variabel, mituneinheitlichen Studienergebnissen – wieso häufig bei den Symptomen und Anzei-chen dieses Syndroms. Ein durchgehen-des Muster der Dyslipidämie ist nicht zufinden. Viele Frauen mit PCOS haben einkomplett normales Lipidprofil. Dennochzeigen Studien gehäuft aterogene Lipid-profile [118] mit erniedrigtem HDL-Cho-lesterin und hohen Triglyzerid- und sel-tener erhöhten LDL-Cholesterinwerten[119] im Zusammenhang mit dem PCOS.Entsprechende Lipidprofile finden sichauch bei Frauen mit Hyperinsulinämieohne PCOS [120]. Insofern verwundertes nicht, dass beim PCOS die Dyslipid-ämie unabhängig vom BMI mit der IRund Hyperinsulinämie korreliert [121],sowie zumindest bei Adoleszenten, miteiner Hyperandrogenämie [122].

Der Einfluss durch Antiepilep-tikaUnter einer Therapie mit Valproat werdenerhöhte Insulinkonzentrationen im Se-rum gemessen, und postprandial werden,verglichen zur Behandlung mit Carba-mazepin, vermehrt Insulin, C-Peptid undProinsulin sezerniert [123]. Möglicher-weise handelt es sich um eine spezifischVPA-induzierte Hyperinsulinämie [124]oder Insulinresistenz [125]. Die Annah-me einer für die Hyperinsulinämie ur-sächlichen, VPA-induzierten Gewichts-zunahme wird dadurch in Frage gestellt,dass nach Medikamentenwechsel dieAusgangswerte für Insulin und Androgenschneller als für das Körpergewicht er-reicht werden [126]. Unter einer VPA-Therapie wurde allerdings eine vermin-derte hepatische Insulinclearance mitkonsekutiver Hyperinsulinämie beobach-tet [127]. Dieser Pathomechanismus istauch beim PCOS bekannt. Unklar ist, obDyslipidämien bei Epilepsie direkteEffekte der verwendeten AED, oder Fol-ge einer Gewichtszunahme oder einesgestörten Insulinmetabolismus sind.EIAED erhöhen die Serumwerte für dasGesamtcholesterin, die LDT-/HDL-Ratiosowie die Triglyzeride, wohingegen VPAalle Parameter senkt [128]. Andererseitswurden verminderte HDL-Werte unab-hängig von den verwendeten AED beob-achtet [89].

BewertungBeim PCOS handelt es sich um eine Er-krankung mit einer eingeschränkten

Kompensationsreserve für metabolischeund in Wechselwirkung hormonelle Re-gelkreise. Eine medikamentenabhängi-ge Gewichtszunahme stellt einen Kofak-tor der Dysregulation dar. Das Risiko ei-ner Dekompensation mit Manifestationeines zuvor latenten PCOS ist erhöht beieiner zusätzlichen Belastung durch Hy-perandrogenämie, Insulinresistenz undHyperinsulinämie, wie sie bei Epilepsieund spezifischer AED-Therapie beob-achtet wird. Die Frage, ob ein latentesPCOS ausgelöst oder de novo generiertwird, oder nur bestimmte Symptomeauftreten, die auch beim PCOS vorkom-men, ist trotz zahlreicher Studien nichteindeutig zu beantworten. Auch die Ma-nifestation einzelner Aspekte des PCOSstellt möglicherweise ein gesundheitli-ches Risiko für die Betroffene dar. Über-gewicht, IR, verminderte Glukosetole-ranz und T2DM und Dyslipidämie gel-ten als Risikofaktoren für kardiovasku-läre Erkrankungen (CVD). Allerdings isteine Einschränkung der Lebenserwar-tung für Frauen mit PCOS nicht belegt,obwohl die genannten Risikofaktorenbzw. ein Metabolisches Syndrom ge-häuft auftreten [60]. Auch bei Epilepsieund ihrer medikamentösen Therapiefehlen Daten zur Bedeutung dieser Risi-kofaktoren für die langfristige Gesund-heitsprognose. Bis zur Klärung scheintein Vorgehen analog zu den Empfehlun-gen für die Behandlung des Metaboli-schen Syndroms angezeigt zu sein.

Berichte zur besonderen Vulnerabilitätauf VPA in der peripubertären Phasekönnen mit der altersabhängigen Hyper-insulinämie in dieser Entwicklungs-phase verbunden sein [129]. Da VPAEinfluss auf die Insulinserumkonzentra-tion nimmt, ist ein Effekt mit klinischerKonsequenz am ehesten in einer Ent-wicklungsphase mit latenter Hyperinsu-linämie zu erwarten. Bei einigen Adoles-zenten ist eine konsekutive Hyperandro-genämie und ovarielle Funktionsstörungmöglich.

Zusammenfassende Beur-

teilung und Kommentare

zum Zusammenhang zwi-

schen Epilepsie und PCOS

Das PCOS ist die häufigste Endokrino-pathie der Frau mit zwar charakteristi-scher, aber sehr variabler Symptomatik.Definierende Merkmale des PCOS inverschiedener Kombination sind:


Epilepsie und PCOS

– Regeltempostörungen als Resultateiner ovulatorischen Dysfunktion mitOligo- und Anovulation (AO)

– Hyperandrogenämie (HA) mit kli-nischen Symptomen (Hirsutismus,Alopezie, Akne) und/oder erhöhtenAndrogenserumkonzentrationen mithauptsächlich ovarieller aber auchadrenaler Androgenproduktion

– Typische polyzystische Morphologieder Ovarien (PCO). Die Morphologiealleine ist nicht hinreichend zur Diag-nose des PCOS.

Weitere typische klinische Manifestatio-nen sind:– Häufige Dysbalance der Gonadotro-

pindynamik mit einer erhöhten LH-Konzentrationen durch Veränderungvon Amplitude und Frequenz der LH-Pulse.

– Gehäuftes Auftreten von Sympto-men, die auch beim MetabolischenSyndrom beobachtet werden, wiezentrale Fettverteilung, Übergewichtund Adipositas, Insulinresistenz undGlukoseintoleranz bis zum Diabetesmellitus Typ 2, Dyslipidämie.

– Hyperinsulinämie und gestörter Insu-linstoffwechsel mit Dysfunktion pan-kreatischer β-Zellen, unterschiedlichausgeprägter Gewebeempfindlichkeitfür Insulin und verminderter hepati-scher Insulinclearance.

Der Einfluss durch Epilepsie/AntiepileptikaDas PCOS ist auch für Frauen mit Epi-lepsie die häufigste ovarielle Funktions-störung. Die aufgeführten Schlüssel-merkmale des PCOS können durch eineEpilepsie oder deren Therapie beein-flusst oder imitiert werden. Die Datenzum Einfluss oder Zusammenhang miteiner AED-Therapie und im Besonderenmit einer VPA-Therapie sind wider-sprüchlich. Verschiedene Aspekte sindbei der Interpretation zu beachten.

Häufige Kategorien- und Terminologie-fehler vorliegender StudienMögliche Kombinationen der Sympto-me und Einzelaspekte (HA, AO, PCO)des PCOS sind in den Richtlinien derendokrinologischen Gesellschaften defi-niert. In einigen der betrachteten Studienzum PCOS bei Epilepsie ist die Definiti-on des PCOS aber willkürlich gefasstund die Darstellung der Ergebnisse sogruppiert, dass eine nachträgliche Ana-

lyse nach anerkannten Diagnosekrite-rien für das PCOS nicht mehr möglichist. Beliebig gewählte Zusammenstel-lungen anstelle einer Auflistung der Ein-zelsymptome verhindern eine transpa-rente Darstellung und Vergleichbarkeitder Diagnosen. Die finnische Arbeits-gruppe um Isojärvi verwendet z. B.mehrfach die unpräzise Kategorie „PCOund/oder Hyperandrogenämie“ (Tab. 2).Die Zahl der Patientinnen mit Hyper-androgenämie bleibt vage. Eine zusam-mengefasste Gruppe „PCOS und/oderHyperandrogenämie“ hat kein klini-sches Korrelat.

Die Definitionen endokriner Störungenwie z. B. irregulärer Zyklus oder Hyper-androgenämie sind aus den Studiendar-stellungen nicht immer klar nachvoll-ziehbar. Eine relative oder absolute Zu-nahme der Androgenwertkonzentrationist nicht gleichbedeutend mit einer Hy-perandrogenämie. Fehlende Angaben zuverwendeten Einheiten und Normwertenerschweren die Einschätzung einer An-drogenwerterhöhung.

Strukturelle Schwächen vorliegenderStudienEs sind fast ausschließlich Querschnitt-studien publiziert. Dieses Studiendesignist nicht geeignet, um zeitliche oder kau-sale Zusammenhänge zwischen Epilep-sie, endokriner Symptomatik und AEDzuverlässig zu beurteilen. Die Patienten-zahlen (in der Mehrzahl < 100 Patientin-nen insgesamt mit teilweise erheblichenUnterschieden in der Subgruppenstärke)sind zu gering, um valide Subgruppen-analysen durchzuführen. Bei den erwar-teten Prävalenzen der endokrinen Funk-tionsstörungen erfordern statistischeVergleiche zwischen Therapiegruppenmit verschiedenen AED eine Subgrup-penstärke von 88–160 Patientinnen, umSignifikanzen mit α 0,05 und einer Po-wer von 0,80 demonstrieren zu können[130].

Die Prävalenz der Kardinalsymptomedes PCOS scheint bei Epilepsie erhöht(Tab. 2).

RegeltempostörungenStörungen des Menstruationszykluswerden bei 9,5–56,5 % der Frauen mitEpilepsie angegeben. Am häufigsten tre-ten sie bei VPA oder Polytherapie, sowiebei Frauen ohne Therapie auf.

HyperandrogenämieFür Frauen mit Epilepsie wird eine er-höhte Prävalenz der Hyperandrogen-ämie angenommen (4,5–25 %). ErhöhteAndrogenwerte werden häufig im Zu-sammenhang mit der ovariellen Funk-tion bei Frauen mit Epilepsie erwähnt.Eine präzise Darstellung der gemesse-nen Androgenwerte sowie der zugrunde-liegenden Normwerte ist allerdings sel-ten. Die Überprüfbarkeit der Aussagenist daher eingeschränkt. Gehäuft werdenstatistisch signifikante Androgenwert-erhöhungen oder statistisch signifikanterelative Unterschiede zwischen den nachAED gebildeten Subgruppen berichtet.Die klinische Bedeutung ist jedoch beiBewegungen der Androgen-Serumkon-zentrationen innerhalb des Normberei-ches nicht per se plausibel.

Morphologisch polyzystische OvarienDie Prävalenz des PCO beträgt 6–50 %,unter VPA bis 62,2 %. Die Definitiondes PCO ist häufig variabel oder garnicht beschrieben. Ebenso sind die Un-tersuchungsmethoden variabel und bein-halten abdominelle Sonographie, vagi-nale Sonographie und MRT-Untersu-chungen.

Die Prävalenzangaben zum PCOS beiFrauen mit Epilepsie reichen von 2,8–26 %, unter VPA-Therapie sogar bis48,6 %. Die Befundbasis für die Diagno-se ist nicht immer transparent oder plau-sibel. Definitionen und Untersuchungs-bedingungen sind so inhomogen, dassdie niedrigen Fallzahlen der Einzelstu-dien nicht sinnvoll in eine Meta-Analysezusammengefasst werden können. DieDiagnose eines PCOS ist nach allenKonsensusempfehlungen in einer Kon-stellation mit extern zugeführten Andro-genen oder mit einer durch Tumor oderEnzymdefekt erworbenen Hyperandro-genämie ausgeschlossen. Die Frage, obsich bei Epilepsie oder bestimmter Me-dikation ein PCOS entwickelt, oder obetwaige Veränderungen eher in Analogiezu den Ausschlusskriterien des PCOS zusehen sind, scheint allerdings akade-misch.

Interessenkonflikt

Die Autoren geben an, dass kein Interes-senkonflikt besteht.

Epilepsie und PCOS


Relevanz für die Praxis

Eine aufmerksame Kontrolle bei Frauenmit Epilepsie mit und ohne AED-Thera-pie im Hinblick auf Veränderungen en-dokrinologischer, metabolischer oderklinischer Aspekte, die auch beimPCOS auftreten, ist geboten. Gewichts-zunahme, Dyslipidämie, Insulinresis-tenz und Hyperinsulinämie, Hyper-androgenämie und Hirsutismus, Regel-tempostörungen sowie die Einschrän-kungen der Fertilität sind in dieser Situ-ation wahrscheinlich gehäuft, und the-rapeutische Maßnahmen bei ihrem Auf-treten indiziert.

Ob und welche AED diese metaboli-schen, endokrinen und klinischen Ver-änderungen bewirken, ist dagegen nichtklar zu beantworten. Die nicht durch-dringend verstandene Ätiologie und Pa-thophysiologie des PCOS in Kombina-tion mit den vagen Angaben zum Auf-treten bestimmter Aspekte des Syn-droms bei Epilepsie und ihrer Pharma-kotherapie erschwert die Zuordnungvon Ursache und Wirkung in diesemKontext. Kategorische Aussagen zumEinsatz oder Ausschluss einzelner Me-dikamente erscheinen daher voreilig.Die vorangegangene Ausführung zeigt,dass mehrere der gebräuchlichen AEDein endokrines Störpotenzial haben.Nach Absetzen oder Umstellung derantiepileptischen Medikamente sindendokrinologische, metabolische undklinische Aspekte, die auch beim PCOSauftreten rückführbar [126]. Wenn eineendokrine Funktionsstörung erkanntwird, sollten die verordneten AED aufihre Indikation und das endokrine Stör-

potenzial überprüft werden, insbeson-dere in Bezug auf eine induzierte Ge-wichtssteigerung. Der mögliche Vorteileines Medikamentenwechsels muss ge-gen die erreichte Anfallskontrolle unddas Nebenwirkungsspektrum der Alter-nativpräparate abgewogen werden. DieAnpassung einer AED-Therapie mussdurch den Neurologen und nicht durchden Gynäkologen erfolgen.

Gynäkologischerseits ist eine endokrineTherapie der aufgetretenen Störungenzu erwägen. Maßnahmen wie Ernäh-rungsumstellung und intensivierter Aus-dauersport sind risikolos. Zyklusunre-gelmäßigkeit und hyperandrogene Stö-rungen können mit einem oralen Kon-trazeptivum (OC) behandelt werden.Die Wirksamkeit eines OC wird durchenzyminduzierende AED (Abb. 2) re-duziert. Insbesondere ist hier der mögli-che Verlust der kontrazeptiven Sicher-heit zu beachten. Eine Steigerung derOC-Dosis (z. B. die Verdoppelung derTagesdosis eines monophasichen Prä-parats) ist, unter Beachtung des throm-bogenen Risikos, möglich. Zusätzlichekontrazeptive Maßnahmen sind bis zurgesicherten Suppression des Follikel-wachstums und der zuverlässigen Ovu-lationskontrolle angezeigt. Eine solcheKontrolle kann über ein sonographi-sches Zyklusmonitoring und Progeste-ronbestimmungen in der zweiten Zy-klushälfte erfolgen. Ein anfallauslösen-der Effekt durch neuroaktive Metaboli-ten der hormonellen Kontrazeptiva istnicht beschrieben. Allerdings wird dieSerumkonzentration einiger AED durchdie Einnahme von Estrogenen redu-ziert. Am deutlichsten ist dieser Effekt

bei der Einnahme von Lamotrigin (LTG)in Kombination mit Ethinylestradiol(EE) zu beobachten [131]. Eine Dosis-steigerung von LTG um 30–80 % solltebei gleichzeitiger Estrogenbehandlungmit dem behandelnden Neurologen ge-plant werden. Eine entsprechende Dosis-reduktion ist nach Absetzen der Estro-genbehandlung indiziert. Die EE-indu-zierte Änderung der Serumkonzentra-tion von LTG findet innerhalb einer Wo-che statt. Für Gestagene scheint dieserEffekt nicht zu bestehen.

Die Anwendung vom Metformin, diebeim PCOS als „off-label“-Therapieverbreitet ist, könnte bei Frauen mitschlecht kontrollierter Epilepsie ein zu-sätzliches Risikopotenzial entfalten.Die Metformin-bedingte Hemmung derhepatischen Glukoneogenese aggra-viert eine mögliche anfallsinduzierteGewebehypoxie mit resultierenderLaktatazidose. Klinische Daten sind zudiesem theoretischen Risiko nicht pu-bliziert. Eine wechselseitige Induktionvon Metabolisierungseffekten zwischenAED und Metformin ist nicht zu erwar-ten. Sollte eine Metformintherapie ge-wählt werden, ist der mögliche fertili-tätssteigernde Effekt als Folge der Zy-klusregulation zu beachten.

Bei einer Kinderwunschbehandlung istneben dem teratogenen Effekt der AEDeine gesteigerte Estrogenserumkonzen-tration als Folge einer gezielten oder ak-zidentellen polyfollikulären Stimula-tion zu bedenken. Sie geht mit einem er-höhten Anfallsrisiko für die Patientineinher, da Estrogene prokonvulsive,neuroaktive Steroide sind.

Literatur:

1. Schupf N, Ottman R. Reproduction among individuals withidiopathic/cryptogenic epilepsy: risk factors for spontaneousabortion. Epilepsia 1997; 38: 824–9.2. Wallace H, Shorvon S, Tallis R. Age-specific incidence andprevalence rates of treated epilepsy in an unselected popula-tion of 2,052,922 and age-specific fertility rates of womenwith epilepsy. Lancet 1998; 352: 1970–3.

3. Artama M, Isojärvi JI. Birth rate among patients with epi-lepsy: a nationwide population-based cohort study in Finland.Am J Epidemiol 2004; 159: 1057–63.

4. Bauer J. Interactions between hormones and epilepsy in fe-male patients. Epilepsia 2001; 42 (Suppl) 3: 20–2. Review.

5. Herzog AG, Coleman AE, et al. Interictal EEG discharges, re-productive hormones, and menstrual disorders in epilepsy.Ann Neurol 2003; 54: 625–37.

6. Klein P, van Passel-Clark LM, et al. Onset of epilepsy at thetime of menarche. Neurology 2003; 60: 495–7.

7. Zawadski J, Dunaif A. Diagnostic Criteria for PolycysticOvary Syndrome: Towards a Rational Approach. PolycysticOvary Syndrome. Blackwell Scientific Publications, Boston,2003; 377–84.

8. Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS consensus work-shop group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria andlong-term health risks related to polycystic ovary syndrome(PCOS). Hum Reprod 2004; 19: 41–7.9. Azziz R, Carmina E, et al. Positions statement: criteria fordefining polycystic ovary syndrome as a predominantly hyper-androgenic syndrome: an Androgen Excess Society guideline.J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 4237–45.10. Knochenhauer ES, Key TJ, et al. Prevalence of the Poly-cystic Ovary Syndrome in Unselected Black and White Womenof the Southeastern United States: A prospective study. J ClinEndocrinol Metab 1998; 83: 3078–82.11. Diamanti-Kandarakis E, Kouli CR, et al. A survey of thepolycystic ovary syndrome in the Greek island of Lesbos: Hor-monal and metabolic profile. J Clin Endocrinol Metab 1999;84: 4006–11.12. Farah L, Lazenby AJ, et al. Prevalence of polycystic ovarysyndrome in women seeking treatment from community elec-trologists. Alabama Professional Electrology AssociationStudy Group. J Reprod Med 1999; 44: 870–4.13. Azziz R, Woods KS, et al. The prevalence and features ofthe polycystic ovary syndrome in an unselected population.J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 2745–9.

14. Broekmans FJ, Knauff EA, et al. PCOS according to theRotterdam consensus criteria: Change in prevalence amongWHO-II anovulation and association with metabolic factors.Bjog 2006; 113: 1210–7.

15. Stein IF, Leventhal ML. Amenorrhea associated with bilat-eral polycystic ovaries. Am J Obstet Gynecol 1935; 29: 181–91.

16. Meo R, Bilo L. Polycystic ovary syndrome and epilepsy: areview of the evidence. Drugs 2003; 63: 1185–227.

17. Rasgon NL, Altshuler LL, et al. Reproductive function andrisk for PCOS in women treated for bipolar disorder. BipolarDisord 2005; 7: 246–59.

18. Isojarvi JI, Laatikainen TJ, et al. Polycystic ovaries andhyperandrogenism in women taking valproate for epilepsy.N Engl J Med 1993; 329: 1383–8.

19. Goldzieher JW. Polycystic ovarian disease. Fertil Steril1981; 35: 371–94.

20. Franks S. Polycystic ovary syndrome: a changing perspec-tive. Clin Endocrinol (Oxf) 1989; 31: 87–120.

21. Balen A, Conway G, et al. Polycystic ovary syndrome: thespectrum of the disorder in 1741 patients. Hum Reprod 1995;10: 2107–11.


Epilepsie und PCOS

22. Herzog AG, Seibel MM, et al. Reproductive endocrine dis-orders in women with partial seizures of temporal lobe origin.Arch Neurol 1986; 43: 341–6.

23. Svalheim S, Tauboll E, et al. Do women with epilepsy haveincreased frequency of menstrual disturbances? Seizure 2003;12: 529–33.

24. Murialdo G, Galimberti CA, et al. Effects of valproate, phe-nobarbital, and carbamazepine on sex steroid setup in womenwith epilepsy. Clin Neuropharmacol 1998; 21: 52–8.

25. Morrell MJ, Giudice L, et al. Predictors of ovulatory failurein women with epilepsy. Ann Neurol 2002; 52: 704–11.

26. Christensen JT, Boldsen J, Westergaard JG. Ovarian vol-ume in gynecologically healthy women using no contracep-tion, or using IUD or oral contraception. Acta Obstet GynecolScand 1997; 76: 784–9.

27. Falsetti L, Gambera A, Tisi G. Efficacy of the combinationethinyl oestradiol and cyproterone acetate on endocrine, clini-cal and ultrasonographic profile in polycystic ovarian syn-drome. Hum Reprod 2001; 16: 36–42.

28. Polson DW, Adams J, et al. Polycystic ovaries – a commonfinding in normal women. Lancet 1988; 1: 870–2.

29. Clayton RN, Ogden V, et al. How common are polycysticovaries in normal women and what is their significance forthe fertility of the population? Clin Endocrinol (Oxf) 1992; 37:127–34.

30. Norman RJ, Hague W, et al. Subjects with polycystic ova-ries without hyperandrogenaemia exhibit similar disturbancesin insulin and lipid profiles as those with polycystic ovary syn-drome. Hum Reprod 1995; 10: 2258–61.

31. Carmina E, Wong L, et al. Endocrine abnormalities in ovu-latory women with polycystic ovaries on ultrasound. HumReprod 1997; 12: 905–9.

32. Adams JM, Taylor AE, et al. Polycystic ovarian morphologywith regular ovulatory cycles: insights into the pathophysiol-ogy of polycystic ovarian syndrome. J Clin Endocrinol Metab2004; 89: 4343–50.

33. Barber TM, Wass JA, et al. Metabolic characteristics ofwomen with polycystic ovaries and oligo-amenorrhoea butnormal androgen levels: implications for the management ofpolycystic ovary syndrome. Clin Endocrinol (Oxf) 2007; 66:513–7.

34. Hassan MA, Killick SR. Ultrasound diagnosis of polycysticovaries in women who have no symptoms of polycystic ovarysyndrome is not associated with subfecundity or subfertility.Fertil Steril 2003; 80: 966–75.

35. Betts T, Yarrow H, et al. A study of anticonvulsant medica-tion on ovarian function in a group of women with epilepsywho have only ever taken one anticonvulsant compared witha group of women without epilepsy. Seizure 2003; 12: 323–9.

36. Mulders AG, ten Kate-Booij M, et al. Influence of oral con-traceptive pills on phenotype expression in women with poly-cystic ovary syndrome. Reprod Biomed Online 2005; 11: 690–6.

37. Michelmore K, Ong K, et al. Clinical features in womenwith polycystic ovaries: relationships to insulin sensitivity, in-sulin gene VNTR and birth weight. Clin Endocrinol (Oxf) 2001;55: 439–46.

38. Franks S, Webber LJ, et al. Ovarian morphology is a markerof heritable biochemical traits in sisters with polycystic ova-ries. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: 3396–402.

39. MacDougall MJ, Tan SL, et al. A controlled study compar-ing patients with and without polycystic ovaries undergoingin-vitro fertilization. Hum Reprod 1993; 8: 233–7.

40. Morrell MJ, Sarto GE, et al. Health issues for women withepilepsy: a descriptive survey to assess knowledge andawareness among healthcare providers. J Womens HealthGend Based Med 2000; 9: 959–65.

41. Morales AJ, Laughlin GA, et al. Insulin, somatotropic, andluteinizing hormone axes in lean and obese women with poly-cystic ovary syndrome: common and distinct features. J ClinEndocrinol Metab 1996; 81: 2854–64.

42. Gambineri A, Pelusi C, et al. Obesity and the polycysticovary syndrome. Int J Obes Relat Metab Disord 2002; 26:883–96.

43. Yildiz BO, Azziz R. Ovarian and adipose tissue dysfunctionin polycystic ovary syndrome: report of the 4th special scien-tific meeting of the Androgen Excess and PCOS Society. FertilSteril 2010; 34: 690–3.

44. Dunaif A, Graf M, et al. Characterization of groups ofhyperandrogenic women with acanthosis nigricans, impairedglucose tolerance, and/or hyperinsulinemia. J Clin EndocrinolMetab 1987; 65: 499–507.

45. Dunaif A. Insulin resistance and the polycystic ovary syn-drome: mechanism and implications for pathogenesis. EndocrRev 1997; 18: 774–800.

46. Silfen ME, Denburg MR, et al. Early endocrine, metabolic,and sonographic characteristics of polycystic ovary syndrome(PCOS). Comparison between nonobese and obese adoles-cents. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 4682–8.

47. Robinson S, Chan SP, et al. Postprandial thermogenesis isreduced in polycystic ovary syndrome and is associated withincreased insulin resistance. Clin Endocrinol (Oxf) 1992; 36:537–43.

48. Cupisti S, Kajaia N, et al. Body mass index and ovarianfunction are associated with endocrine and metabolic abnor-malities in women with hyperandrogenic syndrome. Eur JEndocrinol 2008; 158: 711–9.

49. Key TJ, Appleby PN, et al. Body mass index, serum sexhormones, and breast cancer risk in postmenopausal women.J Natl Cancer Inst 2003; 95: 1218–26.

50. Sowers JR, et al. Therapeutic lifestyle changes in themanagement of obesity. Endocr Pract 2003; 9 (Suppl 2): 97–8.

51. Taponen S, Martikainen H, et al. Hormonal profile ofwomen with self-reported symptoms of oligomenorrhea and/or hirsutism: Northern Finland birth cohort 1966 study. J ClinEndocrinol Metab. 2003; 88: 141–7.

52. Biton V. Effect of antiepileptic drugs on bodyweight: over-view and clinical implications for the treatment of epilepsy.CNS Drugs 2003; 17: 781–91.

53. Luef G, Abraham I, et al. Polycystic ovaries, obesity andinsulin resistance in women with epilepsy. A comparativestudy of carbamazepine and valproic acid in 105 women.J Neurol 2002; 249: 835–41.

54. Bohler H Jr, Mokshagundam S, et al. Adipose tissue andreproduction in women. Fertil Steril 2010; 34: 795–825.

55. Zaadstra BM, Seidell JC, et al. Fat and female fecundity:prospective study of effect of body fat distribution on concep-tion rates. BMJ 1993; 306: 484–7.

56. Nelson SM, Fleming RF. The preconceptual contraceptionparadigm: obesity and infertility. Hum Reprod 2007; 22: 912–5.

57. Ovalle F, Azziz R. Insulin resistance, polycystic ovary syn-drome, and type 2 diabetes mellitus. Fertil Steril 2002; 77:1095–105.

58. Wild RA. Long-term health consequences of PCOS. HumReprod Update 2002; 8: 231–41.

59. Pierpoint T, McKeigue PM, et al. Mortality of women withpolycystic ovary syndrome at long-term follow-up. J ClinEpidemiol 1998; 51: 581–6.

60. Wild S, Pierpoint T, et al. Long-term consequences of poly-cystic ovary syndrome: results of a 31 year follow-up study.Hum Fertil (Camb) 2000; 3: 101–5.

61. Yildiz BO, Bolour S, et al. Visually scoring hirsutism. HumReprod Update 2010; 16: 51–64.

62. Fauser BC, Pache TD, et al. Serum bioactive and immu-noreactive luteinizing hormone and follicle-stimulating hor-mone levels in women with cycle abnormalities, with or with-out polycystic ovarian disease. J Clin Endocrinol Metab 1991;73: 811–7.

63. van Santbrink EJ, Hop WC, et al. Classification of normo-gonadotropic infertility: polycystic ovaries diagnosed by ultra-sound versus endocrine characteristics of polycystic ovarysyndrome. Fertil Steril 1997; 67: 452–8.

64. Laven JS, Imani B, et al. New approach to polycystic ovarysyndrome and other forms of anovulatory infertility. ObstetGynecol Surv 2002; 57: 755–67.

65. Taylor AE, McCourt B, et al. Determinants of abnormal go-nadotropin secretion in clinically defined women with poly-cystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82:2248–56.

66. Erickson GF, Magoffin DA, et al. The ovarian androgen pro-ducing cells: a review of structure/function relationships.Endocr Rev 1985; 6: 371–99.

67. Nestler JE, Jakubowicz DJ. Decreases in ovarian cyto-chrome P450c17 alpha activity and serum free testosteroneafter reduction of insulin secretion in polycystic ovary syn-drome. N Engl J Med 1996, 335: 617–23.

68. Nestler JE. Insulin regulation of human ovarian andro-gens. Hum Reprod 1997; 12 (Suppl 1): 53–62.

69. Bilo L, Meo R, et al. Abnormal pattern of luteinizing hor-mone pulsatility in women with epilepsy. Fertil Steril 1991;55: 705–11.

70. Nappi C, Meo R, et al. Reduced fertility and neuroendocrinedysfunction in women with epilepsy. Gynecol Endocrinol 1994;8: 133–45.

71. Meo R, Bilo L, Nappi C, et al. Derangement of the hypo-thalamic GnRH pulse generator in women with epilepsy. Sei-zure 1993; 2: 241–52.

72. Herzog AG. A relationship between particular reproductiveendocrine disorders and the laterality of epileptiform dis-charges in women with epilepsy. Neurology 1993; 43: 1907–10.

73. Drislane FW, Coleman AE, et al. Altered pulsatile secre-tion of luteinizing hormone in women with epilepsy. Neurol-ogy 1994; 44: 306–10.

74. Bauer J, Stoffel-Wagner B, et al. The impact of epilepsysurgery on sex hormones and the menstrual cycle in femalepatients. Seizure 2000; 9: 389–93.

75. Labrie F, Belanger A, et al. Marked decline in serum con-centrations of adrenal C19 sex steroid precursors and conju-gated androgen metabolites during aging. J Clin EndocrinolMetab 1997; 82: 2396–402.

76. Barbieri RL, Makris A, et al. Insulin stimulates androgenaccumulation in incubations of human ovarian stroma andtheca. Obstet Gynecol 1984; 64 (3 Suppl): 73S–80S.

77. Gilling-Smith C, Willis DS, et al. Hypersecretion of andros-tenedione by isolated thecal cells from polycystic ovaries.J Clin Endocrinol Metab 1994; 79: 1158–65.

78. Nelson VL, Qin KN, et al. The biochemical basis for in-creased testosterone production in theca cells propagatedfrom patients with polycystic ovary syndrome. J Clin Endo-crinol Metab 2001; 86: 5925–33.

79. Vassiliadi, DA, Barber TM, et al. Increased 5 alpha-reduc-tase activity and adrenocortical drive in women with polycys-tic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 3558–66.

80. Franks S, Adams J, et al. Ovulatory disorders in womenwith polycystic ovary syndrome. Clin Obstet Gynaecol 1985;12: 605–32.

81. Franks S, Stark J, et al. Follicle dynamics and anovulationin polycystic ovary syndrome. Hum Reprod Update 2008; 14:367–78.

82. Agarwal SK, Judd HL, et al. A mechanism for the sup-pression of estrogen production in polycystic ovary syndrome.J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 3686–91.

83. Morrell MJ, Isojarvi J, et al. Higher androgens and weightgain with valproate compared with lamotrigine for epilepsy.Epilepsy Res 2003; 54: 189–99.

84. Morrell MJ, Hayes FJ, et al. Hyperandrogenism, ovulatorydysfunction, and polycystic ovary syndrome with valproateversus lamotrigine. Ann Neurol 2008; 64: 200–11.

85. Lofgren E, Mikkonen K, et al. Reproductive endocrine func-tion in women with epilepsy: the role of epilepsy type andmedication. Epilepsy Behav 2007; 10: 77–83.

86. Sahota P, Prabhakar S, et al. Seizure type, antiepilepticdrugs, and reproductive endocrine dysfunction in Indianwomen with epilepsy: a cross-sectional study. Epilepsia 2008;49: 2069–77.

87. Bilo L, Meo R, et al. Reproductive endocrine disorders inwomen with primary generalized epilepsy. Epilepsia 1988; 29:612–9.

88. Stephen LJ, Kwan P, et al. Hormone profiles in youngadults with epilepsy treated with sodium valproate orlamotrigine monotherapy. Epilepsia 2001; 42: 1002–6.

89. Hamed SA, Hamed EA, et al. The reproductive conditionsand lipid profile in females with epilepsy. Acta Neurol Scand2007; 115: 12–22.

90. Bauer J, Jarre A, et al. Polycystic ovary syndrome in pa-tients with focal epilepsy: a study in 93 women. Epilepsy Res2000; 41: 163–7.

91. Bilo L, Meo R, et al. Characterization of reproductive endo-crine disorders in women with epilepsy. J Clin EndocrinolMetab 2001; 86: 2950–6.

92. Luef G, Abraham I, et al. Hyperandrogenism, postprandialhyperinsulinism and the risk of PCOS in a cross sectional studyof women with epilepsy treated with valproate. Epilepsy Res2001; 48: 91–102.

93. Stephen LJ, Sills GJ, et al. Sodium valproate versuslamotrigine: a randomised comparison of efficacy, tolerabilityand effects on circulating androgenic hormones in newly diag-nosed epilepsy. Epilepsy Res 2007; 75: 122–9.

94. Joffe H, Hayes FJ. Menstrual cycle dysfunction associatedwith neurologic and psychiatric disorders: their treatment inadolescents. Ann N Y Acad Sci 2008; 1135: 219–29.

95. Vainionpaa LK, Rattya J, et al. Valproate-induced hyper-androgenism during pubertal maturation in girls with epilepsy.Ann Neurol 1999; 45: 444–50.

Epilepsie und PCOS


96. de Vries L, Karasik A, et al. Endocrine effects of valproatein adolescent girls with epilepsy. Epilepsia 2007; 48: 470–7.

97. Crawford P. Interactions between antiepileptic drugs andhormonal contraception. CNS Drugs 2002; 16: 263–72.

98. Anderson GD. Pharmacogenetics and enzyme induction/in-hibition properties of antiepileptic drugs. Neurology 2004; 63(Suppl 4): S3–8.

99. Lossius MI, Tauboll E, et al. Reversible effects of antiepi-leptic drugs on reproductive endocrine function in men andwomen with epilepsy – a prospective randomized double-blind withdrawal study. Epilepsia 2007; 48: 1875–82.

100. Joffe H. Reproductive biology and psychotropic treat-ments in premenopausal women with bipolar disorder. J ClinPsychiatry 2007; 68 (Suppl 9): 10–15.

101. Rasgon N. The relationship between polycystic ovarysyndrome and antiepileptic drugs: a review of the evidence.J Clin Psychopharmacol 2004; 24: 322–34.

102. Ferin M, Morrell M, et al. Endocrine and metabolic re-sponses to long-term monotherapy with the antiepileptic drugvalproate in the normally cycling rhesus monkey. J Clin Endo-crinol Metab 2003; 88: 2908–15.

103. Nelson-DeGrave VL, Wickenheisser JK, et al. Valproatepotentiates androgen biosynthesis in human ovarian thecacells. Endocrinology 2004; 145: 799–808.

104. Flück CE, Yaworsky DC, Miller WL. Effects of anticonvul-sants on human p450c17 (17alpha-hydroxylase/17,20 lyase)and 3beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 2. Epilepsia2005; 46: 444–8.

105. Gustavsen MW, von Krogh K, et al. Differential effects ofantiepileptic drugs on steroidogenesis in a human in vitro cellmodel. Acta Neurol Scand 2009 (Suppl 189): 14–21.

106. Jacobsen NW, Halling-Sorensen B, et al. Inhibition of hu-man aromatase complex (CYP19) by antiepileptic drugs.Toxicol In Vitro 2008; 22: 146–53.

107. Diamanti-Kandarakis E, Kouli K, et al. Failure of math-ematical indices to accurately assess insulin resistance inlean, overweight, or obese women with polycystic ovary syn-drome. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 1273–6.

108. Dunaif A, Segal KR, et al. Evidence for distinctive and in-trinsic defects in insulin action in polycystic ovary syndrome.Diabetes 1992; 41: 1257–66.

109. VrbIkova J, Cibula D, et al. Insulin sensitivity in womenwith polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab2004; 89: 2942–5.

110. Holte J, Bergh T, et al. Restored insulin sensitivity butpersistently increased early insulin secretion after weight lossin obese women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endo-crinol Metab 1995; 80: 2586–93.

111. Ciampelli M, Fulghesu AM, et al. Heterogeneity in betacell activity, hepatic insulin clearance and peripheral insulinsensitivity in women with polycystic ovary syndrome. HumReprod 1997; 12: 1897–901.

112. Legro RS. Insulin resistance in polycystic ovary syn-drome: treating a phenotype without a genotype. Mol CellEndocrinol 1998; 145: 103–10.

113. Zhang LH, Rodriguez H, et al. Serine phosphorylation ofhuman P450c17 increases 17,20-lyase activity: implications

for adrenarche and the polycystic ovary syndrome. Proc NatlAcad Sci 1995; 92: 10619–23.

114. Poretsky L. On the paradox of insulin-induced hyper-androgenism in insulin-resistant states. Endocr Rev 1991; 12:3–13.

115. Diamanti-Kandarakis E, Papavassiliou AG. Molecularmechanisms of insulin resistance in polycystic ovary syn-drome. Trends Mol Med 2006; 12: 324–32.

116. Roldan B, Escobar-Morreale HF, et al. Identification ofthe source of androgen excess in hyperandrogenic type 1 dia-betic patients. Diab Care 2001; 24: 1297–9.

117. Lindstedt G, Lundberg PA, et al. Low sex-hormone-bind-ing globulin concentration as independent risk factor for de-velopment of NIDDM. 12-yr follow-up of population study ofwomen in Gothenburg, Sweden. Diabetes 1991; 40: 123–8.

118. Valkenburg O, Steegers-Theunissen RP et al. A moreatherogenic serum lipoprotein profile is present in womenwith polycystic ovary syndrome: a case-control study. J ClinEndocrinol Metab 2008; 93: 470–6.

119. Lo JC, Feigenbaum SL, et al. Epidemiology and adversecardiovascular risk profile of diagnosed polycystic ovary syn-drome. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 1357–63.

120. Fraze E, Donner CC, et al. Ambient plasma free fatty acidconcentrations in noninsulin-dependent diabetes mellitus: evi-dence for insulin resistance. J Clin Endocrinol Metab 1985;61: 807–11.

121. Graf MJ, Richards CJ, et al. The independent effects ofhyperandrogenaemia, hyperinsulinaemia, and obesity on lipidand lipoprotein profiles in women. Clin Endocrinol (Oxf) 1990;33: 119–31.

122. Coviello AD, Legro RS, et al. Adolescent girls with poly-cystic ovary syndrome have an increased risk of the metabolicsyndrome associated with increasing androgen levels inde-pendent of obesity and insulin resistance. J Clin EndocrinolMetab 2006; 91: 492–7.

123. Luef G, Abraham I, et al. Increase in postprandial seruminsulin levels in epileptic patients with valproic acid therapy.Metabolism 2002; 51: 1274–8.

124. Pylvanen V, Knip M, et al. Serum insulin and leptin levelsin valproate-associated obesity. Epilepsia 2002; 43: 514–7.

125. Sheth RD. Metabolic concerns associated with antiepi-leptic medications. Neurology 2004; 63 (10 Suppl 4): S24–S29.

126. Isojarvi JI, Rattya J, et al. Valproate, lamotrigine, andinsulin-mediated risks in women with epilepsy. Ann Neurol1998; 43: 446–51.

127. Pylvanen V, Pakarinen A, et al. Characterization of insulinsecretion in Valproate-treated patients with epilepsy. Epilepsia2006; 47: 1460–4.

128. Nikolaos T, Stylianos G, et al. The effect of long-termantiepileptic treatment on serum cholesterol (TC, HDL, LDL)and triglyceride levels in adult epileptic patients on mono-therapy. Med Sci Monit 2004; 10: MT50–2.

129. Bloch CA, Clemons P, et al. Puberty decreases insulinsensitivity. J Pediatr 1987; 110: 481–7.

130. Herzog A, Schachter SC. Valproate and the polycysticovarian syndrome: final thoughts. Epilepsia 2001; 42: 311–5.

131. Pennell PB. Hormonal aspects of epilepsy. Neurol Clin2009; 27: 941–65.

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