Kalziphylaxie, eine seltene, aber lebensbedrohliche ... · ungenügendem Effekt der PD auf den...

Kalziphylaxie, eine seltene, aber

lebensbedrohliche Komplikation

Andreas Vychytil

Klinik für Innere Medizin III

Abteilung für Nephrologie und Dialyse

Medizinische Universität Wien

35. Fachfortbildung ÖANPT

Steinschaler Dörfl

27. - 29. 4. 2017

http://akh.health.magwien.gv.at/images/akh_bild.jpg

• Erstmalige Verwendung des Begriffes durch Hans Selye 1962

(für experimentell an Ratten induzierte extraossäre Verkalkungen)

• Erste detaillierte Beschreibung von 11 Fällen mit chron. Niereninsuffizienz

(Gipstein RM et al, Arch Intern Med 1976)

• Später „urämisch-kalzifizierende Arteriolopathie“

(calcific uremic arteriolopathy, CUA)

• Inzidenz 0,04% (Brandenburg, NDT 2017), Prävalenz bei Dialysepatienten 1-(4%)

• Ein-Jahres-Mortalität 30-80%

• Baldwin C et al, Am J Kidney Dis 58: 988-991, 2011

multiple Interventionen, komplette Heilung in 6 von 7 Patienten (86%)

Kalziphylaxie

• Dumpfer, tiefer Schmerz, manchmal aber auch Dysästhesien

• Palpable subkutane Plaques mit Erythem, Livedo reticularis

• Übergang in schmerzhafte Nekrosen und Ulzerationen

• Superinfektion und Sepsis

Histologische Befunde:

• Ringförmige Kalzifikationen der Media/Intima vor allem kutaner Arteriolen

• Intimahyperplasie, endovaskuläre Fibrose

• Panniculitis

• Extravaskuläre Kalziumdepots

• sekundäre Thrombose der kleinen subkutanen Arterien und Arteriolen

• Gewebsnekrose

Klinisches Bild der Kalziphylaxie

Distale Form:

Distale Extremitäten (Unterarm, Unterschenkel), oft bei schlankeren oder mangelernährten

Patienten, häufig nur oberflächliche Hautschichten betroffen, manchmal aber auch

ulzerierende Formen

Brandenburg VM et al, J Nephrol 24: 142-148, 2011

Klassifikation der Kalziphylaxie

Proximale Form:

Stamm, Oberschenkel oder Gesäß betroffen, häufig tiefe Ulzerationen und

Fettgewebsnekrosen, mit Adipositas assoziiert, schlechtere Prognose


Klassifikation der Kalziphylaxie

74%

Zitt E et al, Nephrol Dial Transplant 28: 1232-1240, 2013

Kalziphylaxie – Verteilungsmuster

74%

Kalziphylaxie – Verteilungsmuster

Brandenburg VM et al, Nephrol Dial Transplant 32: 126-132, 2017

18%

xxx

• Ulzerierende Form: häufiger beim proximalen Typ, 63%

• Nicht - ulzerierend: häufiger beim distalen Typ, 37%

Prognostisch bedeutend, da Ulzera Eintrittspforten für Erreger

und Sepsisquelle sein können

Kalziphylaxie – morphologische Erscheinungsbilder


• Falls geplant, sollte eine tiefe Hautbiopsie (Stanzbiopsie, nicht direkt aus dem

nekrotischen Areal!) durchgeführt werden.

• Diese kann allerdings neue, schlecht heilende Läsionen verursachen (Risiko-

Nutzen abwägen, ev vorbehandeln).

Hautbiopsie wurde durchgeführt:

• Zitt et al (Nephrol Dial Transplant 2013): in 52%

• Brandenburg VM et al (Nephrol Dial Transplant 2017): in 45%

Kalziphylaxie - Hautbiopsie

• Makroangiopathie (ischämische Ulcera)

• Nekrotisierende Vaskulitis

• Embolien (Cholesterinembolie)

• Pyoderma gangenosum

• Kryoglobulinämie

• Thrombangitis obliterans

• Antiphospholipid-Syndrom

• Nephrogene systemische Fibrose

• Herpes zoster


Kalziphylaxie - Differentialdiagnosen

• Adipositas

• Lebererkrankungen

• Immunsuppression, Kortikosteroide, aber auch Autoimmunerkrankungen

• Mangelernährung, rascher Gewichtsverlust, Hypoalbuminämie

• Orale Antikoagulantientherapie

• Hyperphosphatämie, erhöhtes Kalzium-Phosphat-Produkt, Kalzium/Vit D-Therapie

• Sekundärer Hyperparathyreoidismus aber auch adyname Osteopathie

• Weibliches Geschlecht

• Fehlende Statinapplikation

• Diabetes mellitus

• Terminales Nierenversagen

• Längere Dialysedauer

• Chronische Inflammation

• Thrombophilie (z.B. Protein C und/oder S – Mangel)

Kalziphylaxie – mögliche Risikofaktoren


3%

7% 4%

10%

76%

Nierenfunktion zum Zeitpunkt der Diagnose

Vitamin K aktiviert das Matrix Gla Protein (=Kalzifikationshemmer).

Vitamin-K-Antagonisten (z.B. Marcoumar) können daher die

Kalzifikation fördern.

Prozentsatz der Patienten mit Kalziphylaxie und oraler Antikoagulation:

• Zitt et al (Nephrol Dial Transplant 2013): 33%

• Brandenburg VM et al (Nephrol Dial Transplant 2017): 52%

• Dialysepopulation insgesamt: ca. 10%

Kalziphylaxie – Bedeutung des Vitamin K

Weijs B et al, Eur Heart J 32: 2555-2562,2011

Kalzifikation der Koronararterien ist häufiger und ausgeprägter bei Therapie

mit oralen Antikoagulantien

Risikofaktoren

Nierenversagen

Weibliches

Geschlecht

Weiße

Adipositas

Diabetes

Schmerz

Infektion

Tod

Hyperphosphatämie

Hyperkalzämie

Erhöhtes PTH

Vitamin D Überdosierung

Mangelernährung/Vit K-Mangel

Orale Antikoagulantien

Lokales Trauma

Hypotension

Thrombose

Primärläsion

Vaskuläre Kalzifikation

Intimahyperplasie

Endovaskuläre Fibrose

Sekundärläsion

Ischämischer Infarkt

± Blutung

Dystrophische

Kalzifikation

Offene Hautläsion

Wilmer WA and Magro CM, Semin Dial 15: 172-186, 2002

Brandenburg NDT 2017: in 26%Trigger (sc Injektion, Trauma, chirurg. Wunde, Hämatom)

Zwei-Stufen-Prozess in der Entwicklung der Kalziphylaxie

Nigwekar SU et al, Clin J Am Soc Nephrol 3: 1139-43, 2008

Kalziphylaxie in nicht-urämischen Patienten

Ursache Fallzahl (%)

Primärer Hyperparathyreoidismus 10 (27.8)

Malignität 8 (22.2)

Alkoholische Lebererkrankungen 6 (16.7)

Kollagenosen 4 (11.1)

Diabetes mellitus 2 (5.5)

Chemotherapie-induzierter Protein C und S Mangel 1 (2.8)

Morbus Crohn 1 (2.8)

Osteomalazie (mit Nadroparin-Kalzium behandelt) 1 (2.8)

POEMS Syndrom 1 (2.8)

Vitamin D - Mangel 1 (2.8)

Gewichtsverlust 1 (2.8)

CKD (ohne Dialyse) 1 (2.8)

Dosierung

Patienten, n (%)

25 g iv 3x/Woche 22 (81%)

10 g iv 3x/Woche 4 (15%)

25 g iv 5x/Woche 1 (4%)

• ursprünglich Fixiersalz in der klassischen Photographie und Antidot

bei Cyanid-Vergiftungen

• Mechanismen: antioxidativ, vasodilatorisch, Chelatbildner

(hohe Affinität zu zweiwertigen Ionen massive Verbesserung der

Löslichkeit schlecht löslicher Kalziumsalze)

(Mediane Therapiedauer war 96 Tage)

Natrium-Thiosulfat-Therapie bei 27 Patienten mit Kalziphylaxie


vorher

nachher

Cicone JS et al, Am J Kidney Dis 43: 1104-1108, 2004

Technetium 99 Scan der unteren Extremitäten vor und während einer Natrium-Thiosulfat-Therapie

(25 g 3x/Woche)

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

all patients (n=27) survivors (n=13) non-survivors (n=14)

ab

so

lute

nu

mb

er

(n)

mild moderate severe

Schwere der Erkrankung bei 27 Patienten mit Kalziphylaxie


Alle Patienten

(n=27)

Überlebende

(n=13)

Nicht-

Überlebende

(n=14)

Prostaglandine, n (%) 4 (15%) 2 (15%) 2 (14%)

Antibiotika, n (%) 14 (52%) 3 (23%) 11 (79%)

Chirurgisches Debridement n (%) 6 (22%) 3 (23%) 3 (21%)

Hyperbare Sauerstofftherapie, n (%) 1 (4%) 0 (0%) 1 (7%)

Steroide, n (%) 2 (7%) 1 (8%) 1 (7%)

Parathyroidektomie, n (%) 1 (4%) 1 (8%) 0 (0%)

Beginn/Intensivierung Cinacalcet, n (%) 10 (37%) 2 (15%) 8 (57%)

Co-Medikation bei 27 Patienten mit Kalziphylaxie


Alle Patienten

(n=27)

Überlebende

(n=13)

Nicht-

Überlebende

(n=14)

Vitamin K - Substitution, n (%) 9 (33%) 4 (31%) 5 (36%)

Stop orale Antikoagulantien, n (%) 6/8 (75%) 4/4 (100%) 2/4 (50%)

Stop Vitamin D, n (%) 7/17 (41%) 3/9 (33%) 4/8 (50%)

Stop Ca-P - Binder, n (%) 10/15 (67%) 4/8 (50%) 6/7 (86%)

Intensivierung der Dialyse, n (%) 7 (26%) 1 (8%) 6 (43%)

Reduziertes Dialysat-Kalzium n (%) 6 (22%) 0 (0%) 6 (43%)

Analgetika, n (%)

Opioide, n (%)

24 (89%)

23 (85%)

10 (77%)

10 (77%)

14 (100%)

13 (93%)

Co-Medikation bei 27 Patienten mit Kalziphylaxie


0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15

all patients (n=27) survivors (n=13) non-survivors (n=14)

abso

lute

num

ber (

n)

complete remission partial remission no remission/progression

amputation survival

Klinische Ergebnisse bei 27 Patienten mit Kalziphylaxie nach Therapie mit

Natrium-Thiosulfat


Überlebende

(n=13)

Nicht Überlebende

(n=14)

P

Alter (Jahre) 61.9±12.2 71.1±9.3 0.04

Krankheitsschwere, n (%)

mild

mäßig

schwer

3 (23%)

5 (38.5%)

5 (38.5%)

1 (7%)

13 (93%)

0.01

Antibiotische Therapie, n (%) 3 (23%) 11 (79%) 0.01

Cinacalcet-Therapie, n (%) 2 (15%) 8 (57%) 0.03

Remissionsrate, n (%)

komplett

teilweise

keine Remission/Progression

11 (85%)

1 (7.5%)

1 (7.5%)

3 (21%)

4 (29%)

7 (50%)

0.004

Univariate Analyse: Unterschiede zwischen überlebenden und nicht-Überlebenden

Kalziphylaxie-Patienten

• Normalisierung des Kalzium- und Phosphathaushaltes (Reduktion der

Kalziumzufuhr in der Nahrung, Kalzium-freie Phosphatbinder, Dialysat-

Kalzium ≤ 1.25 mmol/L)

• Bei unkontrolliertem Hyperparathyroidismus (iPTH > 590 pg/mL):

Cinacalcet, bei unzureichendem Effekt Parathyreoidektomie

(cave: adyname Knochenerkrankung – iPTH nicht < 120 pg/mL!)

• Aktives Vitamin D absetzen, aber natives Vitamin D bei Vitamin-D-Mangel

empfohlen

• Optimierung der Dialyse (gute Dialysequalität): häufiger und länger HD,

eventuell Wechsel von PD auf HD vor allem bei Anurie oder

ungenügendem Effekt der PD auf den Kalzium- und Phosphathaushalt

• Adäquate analgetische Therapie (oft Opioide notwendig)

Zusammenfassung: Therapie der Kalziphylaxie

• Tägliches Wundmanagement (plastische Chirurgie!), frühe und konsequente

antibiotische Therapie von Superinfektionen

• Revaskularisierungsmassnahmen (PTA, Bypass)

• Hyperbare Sauerstofftherapie:

- bessere Oxygenierung im peripheren Gewebe, Stimulation der

Fibroblastenproliferation und Neo-Angiogenese, Verbesserung der Phagozytose,

direkte bakterizide/statische Effekte

- Daten schwierig interpretierbar, da immer mit anderen Therapien kombiniert

- sehr aufwendig und teuer, nicht überall organisierbar

- Nebenwirkungen: Barotrauma (Ohren, Lunge, Nebenhöhlen), Klaustrophobie,

akute neurologische Symptome (z.B. Schwindel, Myoklonien, Krämpfe)


• Therapie mit Vitamin K - Antagonisten beenden, orale Gabe von Vitamin K

(bevorzugt Vitamin K2, aber auch Vitamin K1 möglich)

• Natrium-Thiosulfat

- Gabe intravenös oder intraperitoneal - derzeit häufigstes Schema: 100 ml 25% Natrium-Thiosulfat über

1-2 Stunden intravenös 3x pro Woche (30-60 min vor Dialyse-Ende) - Nebeneffekte: vor allem nach rascher Infusion Übelkeit, Erbrechen,

Diarrhoe, Kopfschmerzen, weiters Rhinitis, Azidose mit Vergrößerung

der Anionenlücke, Natriumbelastung, Hypokalzämie - Cave: keine Dauertherapie (negative Effekte auf den

Protein- und Knochenstoffwechsel?) - alternativ: lokale Gabe in die Läsionen (Strazzula L et al, JAMA Dermatol 149: 946-949, 2013)


Weniger etablierte Therapien:

• Biphosphonate:

- einige positive Fallberichte mit Pamidronat, Etidronat, Ibandronat - negative Effekte auf den Knochenstoffwechsel bei adynamer

Knochenerkrankung - Unzureichende Daten über sichere Anwendung bei Dialysepatienten –

„last line“-Therapie?

• Kortikosteroide:

- einige positive Fallberichte vor allem bei nicht-ulzerativen Formen - aber auch Verschlechterung der Calciphylaxie möglich - cave: Wundinfektionen


Weniger etablierte/experimentelle Therapien:

• Niedermolekulare Heparine:

- eventuell günstiger Einfluss auf die Thrombosen kleiner Gefäße - Einstichstellen subkutaner Injektionen können zum Entstehen von neuen

Läsionen beitragen

• Gabe von Fetuin A (Fresh Frozen Plasma oder Plasmaaustausch) oder SNF472


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