Katalytisches (aktives) Zentrum (Schlüssel – Schloß – Modell) · Struktur der Carboanhydrase...

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Katalytisches (aktives) Zentrum (Schlüssel – Schloß – Modell) Substrat Enzym Aktives Zentrum Enzym-Substrat Komplex

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Katalytisches (aktives) Zentrum (Schlüssel – Schloß – Modell)

Substrat

Enzym

Aktives Zentrum

Enzym-Substrat Komplex

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Enzyme stabilisieren den Übergangszustand der Reaktion

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Substratbindung mit „Induced Fit“

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Geschwindigkeit einer Enzym-katalysierten Reaktion als Funktion der Substratkonzentration

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Enzymkinetik

•  k-2 kann zu Beginn der Reaktion ignoriert werden, da [P] noch sehr niedrig ist.

•  Bestimmung der Anfangs-geschwindigkeit v0

k-1

k1 E + S ES P + E

k-2

k2

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Abhängigkeit der Reaktionsgeschwindigkeit von der Substratkonzentration

V0 = Vmax [ S ]

[ S ] + KM

Michaelis – Menten Gleichung (KM Michaelis Konstante)

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Erste Untersuchungen: Adrian Brown 1902 β-Fructofuranosidase

Saccharose + H2O Glucose + Fructose

Grundlagen

k-1

k1 k2 E + S ES P + E

v = d[P] dt

= k2 [ES]

d[ES] dt

= k1 [E][S] – k-1[ES] – k2[ES]

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k-1 ›› k2

k-1

k1 k2 E + S ES P + E

Ks = k-1

k1 =

[E][S] [ES]

1. Annahme eines Gleichgewichts L. Michaelis u. M. Menten, 1913

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Verlauf einer Enzym-katalysierten Reaktion (Fließgleichgewicht)

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2. Annahme eines Fließgleichgewichts G.E. Briggs u. B.S. Haldane, 1925

d[ES] dt

= 0

[E]T = [E] + [ES]

d[ES] dt

= k1 [E][S] – k-1[ES] – k2[ES]

k1 [E][S] = k-1[ES] + k2[ES]

( [E]T - [ES] ) [S] [ES]

= k-1 + k2

k1 = KM

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( [E]T - [ES] ) [S] [ES]

= k-1 + k2

k1 = KM

KM [ES] = ( [E]T - [ES] ) [S]

[E]T [S] KM + [S]

[ES] =

v0 = ( d[P] dt )t=0 = k2 [ES] = k2

[E]T [S] KM + [S]

vmax = k2 [E]T v0 = vmax [S] KM + [S]

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Abhängigkeit der Reaktionsgeschwindigkeit von der Substratkonzentration

V0 = Vmax [ S ]

[ S ] + KM

Michaelis – Menten Gleichung (KM Michaelis Konstante)

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Doppelt-reziproke Darstellung der Michaelis Menten Gleichung

Michaelis – Menten Gleichung

Lineweaver - Burk Diagramm

V0 = Vmax [ S ]

[ S ] + KM

1 V0 Vmax

= KM

[ S ] 1

Vmax + . 1

1/v0

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Bedeutung der KM- und vmax-Werte

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kkat = vmax [E]T

Katalytische Konstante kkat

(Wechselzahl oder

„Turnover Number“)

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kkat/KM („katalytische Wirksamkeit“)

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„Perfekte“ Enzyme

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Wie funktionieren Enzyme ?

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Aktive Zentren werden von Aminosäuren gebildet, die in der Primärstruktur oft weit entfernt sind

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Mechanismen der Enzymkatalyse

•  Kovalente Katalyse

•  Säure-Base Katalyse

•  Metall-Ionen Katalyse

•  Katalyse durch Orientierungseffekte

•  Katalyse durch Stabilisierung des Übergangszustandes

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Kovalente Katalyse

Bildung einer kovalenten Bindung zwischen Enzym und Substrat durch nukleophile Substitution

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Kovalente Katalyse

Beispiel: Protease Chymotrypsin

Katalytische Triade:

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Stabilisierung des tetraedrischen Zwischenprodukts durch die

„Oxyaniontasche“

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Katalytische Triade von Proteasen

Carboxypeptidase

Subtilisin

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Cystein Proteasen

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Aspartat Proteasen

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Homodimere Aspartat-Protease: HIV - Protease

Structure based drug design

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Metalloproteasen

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Metall-Ionen Katalyse

Beispiel Carboanhydrase

Kohlen- säure

Hydrogen- carbonat

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Struktur der Carboanhydrase des Menschen

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Das Zn2+ Ion erniedrigt den pKa Wert des gebundenen Wassermoleküls von 15,7 auf 7

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Carboanhydrase von Methanosarcina thermophila

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Enzym - Inhibitoren

•  Wie wirkt Penicillin ? •  Wie wirkt Aspirin ? •  Welche Rolle spielt Methotrexat in der

Chemotherapie ? •  Welche Wirkstoffe werden gegen HIV

entwickelt ?

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Hemmung der Enzym-Aktivität

Substrat Kompetitiver

Inhibitor

Irreversibler Inhibitor

Nichtkompetitiver Inhibitor

Substrat

Enzym Enzym

Enzym Enzym

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Enzym - Kinetik

Michaelis – Menten Gleichung

Lineweaver - Burk Diagramm

V0 = Vmax [ S ]

[ S ] + KM

1 V0 Vmax

= KM

[ S ] 1

Vmax + . 1

1/v0

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Kompetitive Enzym-Inhibitoren

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Kompetitive Inhibitoren Dihydrofolat Reduktase und Chemotherapie

- blockiert Thymin- Biosynthese -  Bindet 1000x fester an die Dihydrofolat Red.

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Nichtkompetitive Enzym-Inhibitoren


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