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Ketonhydrierung nach NoyoriAC V Hauptseminar

15.06.2010Tina Borke

R. Noyori, Angew. Chem. 2002,114, 2113W. S. Knowles, Angew. Chem. 2002, 114, 2096

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Ketonhydrierung nach Noyori 15.06.2010

Ryoji Noyori (*03.09.1938, Kobe/Japan)• 2 jüngere Brüder, 1 Schwester

• Vater: Kaneki Noyori – Forschungsleiter eines

Chemieunternehmens

• 1951: Der Besuch einer öffentlichen Konferenz zum Thema

„Nylon“ hinterlässt einen bleibenden Eindruck auf den

12-jährigen Noyori.

• DuPont-Vertreter wirbt damit synthetische Fasern aus nichts als „Kohle, Luft und

Wasser“ herstellen zu können.

→ Noyori fasst den Entschluss führender Chemiker zu werden und seinen Beitrag für

die Gesellschaft durch Erfindung nützlicher Produkte zu leisten.

http://www.lindau-nobel.org/LaureateDetails.AxCMS?UserID=6903, 14.06.2010

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Motivation• Hydrierung = fundamentale Rkt in der Chemie

• 1992, US-Food and Drug Administration: Richtlinie für „racemische Schalter“

• 2000: weltweiter Umsatz mit enantiomerenreinen Verbindungen beträgt 123

Milliarden US-$

• Verwendung für Entwicklung von Pharmazeutika, Agrarchemikalien und

Geschmacksstoffen

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R. Noyori, Angew. Chem. 2002,114, 2115J. G. de Vries, C. J. Elsevier; Handbook of Homogeneous Hydrogenation Vol.3, WILEY-VCH Verlag, 2007, 1119

F

N

O

ONa

OOHOH

R

OH

HOO

O

OHOHOHOHOH

R

R

S

Rivastatin(Cholesterinsenker)

(-)-Roxaticin(Makrolid-Antibiotikum gegen Pilzerkrankungen)

O

O

CH3

COOHF

N

H3CN

Levofloxacin(antibakterieller Wirkstoff)

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früher enantiomerenreine Verbindungen durch

1. klassische Racematspaltung oder

2. Umwandlung von einfach zugänglichen natürlichen chiralen Verbindungen

(z.B. Aminosäuren, Milch- und Weinsäure, Kohlenhydrate, Terpene, Alkaloide)

Zugang basiert auf biochemischen oder biologischen Methoden

→ Bandbreite eingeschränkt

chemischer Ansatz ermöglicht flexible Synthese einer breiten Palette an

enantiomerenreinen Stoffen aus achiralen Vorstufen

H3C

OH

OH

O

L-Milchsäure

HO

OH

O

OH

OH

O

L-Weinsäure

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Anforderungen an praktikable asymmetrische Synthese:

• hohe Stereoselektivität

• hohe Geschwindigkeit und Umsätze

• Atomökonomie

• Kosteneffizienz

• einfache Durchführbarkeit

• Umweltfreundlichkeit

• niedriger Energieverbrauch

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E. N. Jacobsen, A. Pfaltz, H. Yamamoto, Comprehensive Asymmetric Catalysis Vol.I, Springer Verlag, 1999, 201

Die Anfänge der asymmetrischen Hydrierung• Ende 19. Jh., Sabatier (Nobelpreis 1912): feine Metallteilchen als heterogene Katalysatoren

• späte 30er Jahre, Calvin (Nobelpreis 1961): Aktivierung von H2 an ÜM-Komplexen

• 1956, Akabori: asym. Hydrierung von Oximen und Oxazolonen katalysiert durch auf Seide

aufgezogenes metall. Pd

• 1961, Halpern, Harrod & James: homogene Hydrierung olefinischer Substrate mit RuCl3

• 1965, Wilkinson (Nobelpreis 1973): Hydrierung olefinischer Verbindungen mit [RuCl(P(C5H6)3)3]

• 1968, Knowles, Horner: erste homogen katalysierte Hydrierung von Olefinen (3-15%ee) mithilfe

von Rh-Komplexen mit chiralen einzähnigen Phosphanliganden

• 1971, Kagan: DIOP-Rh-Komplex für asym.

Hydrierung von Dehydroaminosäuren mit 80%eeP(C6H5)2

P(C6H5)2O

O

(S,S)-DIOP

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BINAP [2,2´-Bis(diphenylphosphanyl)-1,1´-binaphthyl]

• 1974, Noyori et al.: Synthese von BINAP unerwartet schwierig

• 1978: verlässliche Methode zur Racematspaltung von (S)- und (R)-BINAP

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BINAP [2,2´-Bis(diphenylphosphanyl)-1,1´-binaphthyl]

•arylsubstituiertes, axial-chirales, C2-symmetrisches Diphosphan

• starker sterischer und elektronischer Einfluss auf ÜM-Komplexe

• Eigenschaften durch Substitution an Aromaten beeinflussbar

• komplexiert eine Reihe von ÜM (z.B. Ru, Rh, Ir) ohne nennenswerte Erhöhung der

Torsionswinkelspannung

• bildet 7-gliedrige Chelatringe mit sp2-hybridisierten, geometrisch eindeutig definierten C-Atomen

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BINAP [2,2´-Bis(diphenylphosphanyl)-1,1´-binaphthyl]•Chiralität wird über Chelatstruktur auf Metallkoordinationstellen übertragen

• stark verzerrte Geometrie bestimmt die chirale Anordnung der P-Phenylringe

→ entscheidend für Fähigkeit zur Enantiomerenunterscheidung

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• 1986: entscheidender Durchbruch mit Einführung von BINAP-RuII-Dicarboxylat-Komplexen

• ausgezeichnete Katalysatoren für asym. Hydrierung einer Reihe funktionalisierter Olefine

• Reaktion läuft über Ru-Monohydrid-Intermediat

• Ru behält während des ganzen Katalysezyklus die Oxidationsstufe +2

(bei Rh ist +1/+3-Redoxprozess beteiligt)

• Heteroatome innerhalb funktioneller Gruppen dienen als Spacer zum kat. Ru-Zentrum

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Asym. Hydrierung funktionalisierter Olefine katalysiert durch (S)-BINAP-Ru-Dicarboxylate:

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Asymmetrische Hydrierung funktionalisierter Ketone:

• halogenhaltige (oligomere) BINAP-RuII-Komplexe

• koordinierende N-, O- und Halogenatome in der Nähe der C=O-Funktion steuern Reaktivität und

stereochemischen Verlauf

• enantioselektive (90-100%ee) Hydrierung vieler achiraler Ketone zu chiralen Alkoholen

• Bedingungen: 4-100 atm Druck, RT, S/K-Verhältnis von bis zu 10000:1

• stereogene Zentren in den Substraten beeinflussen sterischen Verlauf der Reaktion

• β-Ketoester sind die besten Substrate (>98%ee)

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Asymmetrische Hydrierung funktionalisierter Ketone:

N

COOH

SR

HH

OH

O

Carbapeneme

HO

HO

OH

NH2

OH

O

L-DOPS

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J. G. de Vries, C. J. Elsevier; Handbook of Homogeneous Hydrogenation Vol.3, WILEY-VCH Verlag, 2007, 1114

Mechanismus der asym. Hydrierung funktionalisierter Ketone:

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Mechanismus der asym. Hydrierung funktionalisierter Ketone:

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Mechanismus der asym. Hydrierung funktionalisierter Ketone:

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Asymmetrische Hydrierung einfacher Ketone:

• einfache Ketone besitzen keine Lewis-basischen Zentren für WW mit dem Metallzentrum

• 1995 neuer Ansatz: [RuCl2(phosphan)2(diamin)]-Komplexe in Gegenwart von Basen

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Takasago Fine Chemicals Division, Ruthenium-Diphosphine-Diamine Complexes, Takasago Int. Co., 2010

Asymmetrische Hydrierung einfacher Ketone:

• [RuCl2(xylbinap)(daipen)] besonders effektiv

• Bsp.: quantitative Hydrierung von Acetophenon und Derivaten bei S/K-Verhältnissen von bis zu

100000 → sekundäre Alkohole mit 99%ee

• obwohl C=C-Bindungen normalerweise bei kat. Hydrierung viel reaktiver als C=O-Bindungen,

reduziert das Diamin-System bevorzugt C=O-Gruppen

• olefinische Ketone mit konjugierten und nicht konjugierten DB werden selektiv in olefinische

Alkohole überführt

• Toleranz einer Vielzahl an funktionellen Gruppen, e--armer und -reicher Ringe

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• enantioselektive Hydrierung bestimmter Amino- oder Amidoketone nach Mechanismus, bei dem

weder Chelatbildung noch WW zwischen Ru und N oder O auftritt

• Synthese wichtiger Pharmazeutika:

(β1-Rezeptoragonist) (Antidepressivum) (Serotonin- und Norepinephrin-

Wiederaufnahmehemmer)

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• hohe Reaktionsgeschwindigkeit und Chemoselektivität für C=O-Funktionen sind Resultat eines

nichtklassischen, bifunktionellen Metall-Ligand Mechanismus

• Ru-Hydrid-Intermediate überträgt in [2+2]-Mechanismus eine H- auf das Carbonyl-C-Atom

• konzertierte Übertragung von H- und H+ in 6-gliedrigem ÜZ

• Alkohol wird direkt gebildet, ohne Beteiligung einer Metall-Alkoxid-Spezies

• Metallzentrum und Ligand sind kooperativ an Bindungsbildung und –spaltung beteiligt

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• 18-e--RuH-Spezies reduziert Keton über

pericyclischen Mechanismus

• weder Ketonsubstrat noch Alkoholprodukt ww

im Verlauf der Rkt mit dem Metallzentrum

• Unterscheidung der stereoheterotope Flächen

der prochiralen Ketone auf Oberfläche des

koordinativ gesätt. RuH-Intermediats, nicht durch

Bildung eines Metall-Substrat-π-Komplexes

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• 2001: William S. Knowles, Ryoji Noyori, K. Barry Sharpless Nobelpreis für Chemie

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Vielen Dank für die Aufmerksamkeit!

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Ketonhydrierung nach Noyori 15.06.2010

• R. Noyori, Angew. Chem. 2002,114, 2108-2123

• W. S. Knowles, Angew. Chem. 2002, 114, 2096-2107

• http://www.lindau-nobel.org/LaureateDetails.AxCMS?UserID=6903, 14.06.2010

• http://nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/laureates/2001/noyori-autobio.html, 10.06.2010

• J. G. de Vries, C. J. Elsevier; Handbook of Homogeneous Hydrogenation Vol.3, WILEY-VCH Verlag,

2007, 1105-1163

• E. N. Jacobsen, A. Pfaltz, H. Yamamoto, Comprehensive Asymmetric Catalysis Vol.I, Springer

Verlag, 1999, 199-246

• Takasago Fine Chemicals Division, Ruthenium-Diphosphine-Diamine Complexes, Takasago Int. Co.,

2010