Ketonhydrierung nach Noyori AC V Hauptseminar 15.06.2010 Tina Borke R. Noyori, Angew. Chem....
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Ketonhydrierung nach NoyoriAC V Hauptseminar
15.06.2010Tina Borke
R. Noyori, Angew. Chem. 2002,114, 2113W. S. Knowles, Angew. Chem. 2002, 114, 2096
Ketonhydrierung nach Noyori 15.06.2010
Ryoji Noyori (*03.09.1938, Kobe/Japan)• 2 jüngere Brüder, 1 Schwester
• Vater: Kaneki Noyori – Forschungsleiter eines
Chemieunternehmens
• 1951: Der Besuch einer öffentlichen Konferenz zum Thema
„Nylon“ hinterlässt einen bleibenden Eindruck auf den
12-jährigen Noyori.
• DuPont-Vertreter wirbt damit synthetische Fasern aus nichts als „Kohle, Luft und
Wasser“ herstellen zu können.
→ Noyori fasst den Entschluss führender Chemiker zu werden und seinen Beitrag für
die Gesellschaft durch Erfindung nützlicher Produkte zu leisten.
http://www.lindau-nobel.org/LaureateDetails.AxCMS?UserID=6903, 14.06.2010
Ketonhydrierung nach Noyori 15.06.2010
Motivation• Hydrierung = fundamentale Rkt in der Chemie
• 1992, US-Food and Drug Administration: Richtlinie für „racemische Schalter“
• 2000: weltweiter Umsatz mit enantiomerenreinen Verbindungen beträgt 123
Milliarden US-$
• Verwendung für Entwicklung von Pharmazeutika, Agrarchemikalien und
Geschmacksstoffen
Ketonhydrierung nach Noyori 15.06.2010
R. Noyori, Angew. Chem. 2002,114, 2115J. G. de Vries, C. J. Elsevier; Handbook of Homogeneous Hydrogenation Vol.3, WILEY-VCH Verlag, 2007, 1119
F
N
O
ONa
OOHOH
R
OH
HOO
O
OHOHOHOHOH
R
R
S
Rivastatin(Cholesterinsenker)
(-)-Roxaticin(Makrolid-Antibiotikum gegen Pilzerkrankungen)
O
O
CH3
COOHF
N
H3CN
Levofloxacin(antibakterieller Wirkstoff)
Ketonhydrierung nach Noyori 15.06.2010
früher enantiomerenreine Verbindungen durch
1. klassische Racematspaltung oder
2. Umwandlung von einfach zugänglichen natürlichen chiralen Verbindungen
(z.B. Aminosäuren, Milch- und Weinsäure, Kohlenhydrate, Terpene, Alkaloide)
Zugang basiert auf biochemischen oder biologischen Methoden
→ Bandbreite eingeschränkt
chemischer Ansatz ermöglicht flexible Synthese einer breiten Palette an
enantiomerenreinen Stoffen aus achiralen Vorstufen
H3C
OH
OH
O
L-Milchsäure
HO
OH
O
OH
OH
O
L-Weinsäure
Ketonhydrierung nach Noyori 15.06.2010
Anforderungen an praktikable asymmetrische Synthese:
• hohe Stereoselektivität
• hohe Geschwindigkeit und Umsätze
• Atomökonomie
• Kosteneffizienz
• einfache Durchführbarkeit
• Umweltfreundlichkeit
• niedriger Energieverbrauch
Ketonhydrierung nach Noyori 15.06.2010
E. N. Jacobsen, A. Pfaltz, H. Yamamoto, Comprehensive Asymmetric Catalysis Vol.I, Springer Verlag, 1999, 201
Die Anfänge der asymmetrischen Hydrierung• Ende 19. Jh., Sabatier (Nobelpreis 1912): feine Metallteilchen als heterogene Katalysatoren
• späte 30er Jahre, Calvin (Nobelpreis 1961): Aktivierung von H2 an ÜM-Komplexen
• 1956, Akabori: asym. Hydrierung von Oximen und Oxazolonen katalysiert durch auf Seide
aufgezogenes metall. Pd
• 1961, Halpern, Harrod & James: homogene Hydrierung olefinischer Substrate mit RuCl3
• 1965, Wilkinson (Nobelpreis 1973): Hydrierung olefinischer Verbindungen mit [RuCl(P(C5H6)3)3]
• 1968, Knowles, Horner: erste homogen katalysierte Hydrierung von Olefinen (3-15%ee) mithilfe
von Rh-Komplexen mit chiralen einzähnigen Phosphanliganden
• 1971, Kagan: DIOP-Rh-Komplex für asym.
Hydrierung von Dehydroaminosäuren mit 80%eeP(C6H5)2
P(C6H5)2O
O
(S,S)-DIOP
Ketonhydrierung nach Noyori 15.06.2010
R. Noyori, Angew. Chem. 2002,114, 2111
BINAP [2,2´-Bis(diphenylphosphanyl)-1,1´-binaphthyl]
• 1974, Noyori et al.: Synthese von BINAP unerwartet schwierig
• 1978: verlässliche Methode zur Racematspaltung von (S)- und (R)-BINAP
Ketonhydrierung nach Noyori 15.06.2010
R. Noyori, Angew. Chem. 2002,114, 2111
BINAP [2,2´-Bis(diphenylphosphanyl)-1,1´-binaphthyl]
•arylsubstituiertes, axial-chirales, C2-symmetrisches Diphosphan
• starker sterischer und elektronischer Einfluss auf ÜM-Komplexe
• Eigenschaften durch Substitution an Aromaten beeinflussbar
• komplexiert eine Reihe von ÜM (z.B. Ru, Rh, Ir) ohne nennenswerte Erhöhung der
Torsionswinkelspannung
• bildet 7-gliedrige Chelatringe mit sp2-hybridisierten, geometrisch eindeutig definierten C-Atomen
Ketonhydrierung nach Noyori 15.06.2010
R. Noyori, Angew. Chem. 2002,114, 2116
BINAP [2,2´-Bis(diphenylphosphanyl)-1,1´-binaphthyl]•Chiralität wird über Chelatstruktur auf Metallkoordinationstellen übertragen
• stark verzerrte Geometrie bestimmt die chirale Anordnung der P-Phenylringe
→ entscheidend für Fähigkeit zur Enantiomerenunterscheidung
Ketonhydrierung nach Noyori 15.06.2010
R. Noyori, Angew. Chem. 2002,114, 2113
• 1986: entscheidender Durchbruch mit Einführung von BINAP-RuII-Dicarboxylat-Komplexen
• ausgezeichnete Katalysatoren für asym. Hydrierung einer Reihe funktionalisierter Olefine
• Reaktion läuft über Ru-Monohydrid-Intermediat
• Ru behält während des ganzen Katalysezyklus die Oxidationsstufe +2
(bei Rh ist +1/+3-Redoxprozess beteiligt)
• Heteroatome innerhalb funktioneller Gruppen dienen als Spacer zum kat. Ru-Zentrum
Ketonhydrierung nach Noyori 15.06.2010
R. Noyori, Angew. Chem. 2002,114, 2113f
Asym. Hydrierung funktionalisierter Olefine katalysiert durch (S)-BINAP-Ru-Dicarboxylate:
Ketonhydrierung nach Noyori 15.06.2010
R. Noyori, Angew. Chem. 2002,114, 2114
Asymmetrische Hydrierung funktionalisierter Ketone:
• halogenhaltige (oligomere) BINAP-RuII-Komplexe
• koordinierende N-, O- und Halogenatome in der Nähe der C=O-Funktion steuern Reaktivität und
stereochemischen Verlauf
• enantioselektive (90-100%ee) Hydrierung vieler achiraler Ketone zu chiralen Alkoholen
• Bedingungen: 4-100 atm Druck, RT, S/K-Verhältnis von bis zu 10000:1
• stereogene Zentren in den Substraten beeinflussen sterischen Verlauf der Reaktion
• β-Ketoester sind die besten Substrate (>98%ee)
Ketonhydrierung nach Noyori 15.06.2010
R. Noyori, Angew. Chem. 2002,114, 2115E. N. Jacobsen, A. Pfaltz, H. Yamamoto, Comprehensive Asymmetric Catalysis Vol.I, Springer Verlag, 1999, 220
Asymmetrische Hydrierung funktionalisierter Ketone:
N
COOH
SR
HH
OH
O
Carbapeneme
HO
HO
OH
NH2
OH
O
L-DOPS
Ketonhydrierung nach Noyori 15.06.2010
J. G. de Vries, C. J. Elsevier; Handbook of Homogeneous Hydrogenation Vol.3, WILEY-VCH Verlag, 2007, 1114
Mechanismus der asym. Hydrierung funktionalisierter Ketone:
Ketonhydrierung nach Noyori 15.06.2010
J. G. de Vries, C. J. Elsevier; Handbook of Homogeneous Hydrogenation Vol.3, WILEY-VCH Verlag, 2007, 1114
Mechanismus der asym. Hydrierung funktionalisierter Ketone:
Ketonhydrierung nach Noyori 15.06.2010
J. G. de Vries, C. J. Elsevier; Handbook of Homogeneous Hydrogenation Vol.3, WILEY-VCH Verlag, 2007, 1114
Mechanismus der asym. Hydrierung funktionalisierter Ketone:
Ketonhydrierung nach Noyori 15.06.2010
R. Noyori, Angew. Chem. 2002,114, 2116
Asymmetrische Hydrierung einfacher Ketone:
• einfache Ketone besitzen keine Lewis-basischen Zentren für WW mit dem Metallzentrum
• 1995 neuer Ansatz: [RuCl2(phosphan)2(diamin)]-Komplexe in Gegenwart von Basen
Ketonhydrierung nach Noyori 15.06.2010
Takasago Fine Chemicals Division, Ruthenium-Diphosphine-Diamine Complexes, Takasago Int. Co., 2010
Asymmetrische Hydrierung einfacher Ketone:
• [RuCl2(xylbinap)(daipen)] besonders effektiv
• Bsp.: quantitative Hydrierung von Acetophenon und Derivaten bei S/K-Verhältnissen von bis zu
100000 → sekundäre Alkohole mit 99%ee
• obwohl C=C-Bindungen normalerweise bei kat. Hydrierung viel reaktiver als C=O-Bindungen,
reduziert das Diamin-System bevorzugt C=O-Gruppen
• olefinische Ketone mit konjugierten und nicht konjugierten DB werden selektiv in olefinische
Alkohole überführt
• Toleranz einer Vielzahl an funktionellen Gruppen, e--armer und -reicher Ringe
Ketonhydrierung nach Noyori 15.06.2010
R. Noyori, Angew. Chem. 2002,114, 2117
• enantioselektive Hydrierung bestimmter Amino- oder Amidoketone nach Mechanismus, bei dem
weder Chelatbildung noch WW zwischen Ru und N oder O auftritt
• Synthese wichtiger Pharmazeutika:
(β1-Rezeptoragonist) (Antidepressivum) (Serotonin- und Norepinephrin-
Wiederaufnahmehemmer)
Ketonhydrierung nach Noyori 15.06.2010
R. Noyori, Angew. Chem. 2002,114, 2117
• hohe Reaktionsgeschwindigkeit und Chemoselektivität für C=O-Funktionen sind Resultat eines
nichtklassischen, bifunktionellen Metall-Ligand Mechanismus
• Ru-Hydrid-Intermediate überträgt in [2+2]-Mechanismus eine H- auf das Carbonyl-C-Atom
• konzertierte Übertragung von H- und H+ in 6-gliedrigem ÜZ
• Alkohol wird direkt gebildet, ohne Beteiligung einer Metall-Alkoxid-Spezies
• Metallzentrum und Ligand sind kooperativ an Bindungsbildung und –spaltung beteiligt
Ketonhydrierung nach Noyori 15.06.2010
R. Noyori, Angew. Chem. 2002,114, 2118
• 18-e--RuH-Spezies reduziert Keton über
pericyclischen Mechanismus
• weder Ketonsubstrat noch Alkoholprodukt ww
im Verlauf der Rkt mit dem Metallzentrum
• Unterscheidung der stereoheterotope Flächen
der prochiralen Ketone auf Oberfläche des
koordinativ gesätt. RuH-Intermediats, nicht durch
Bildung eines Metall-Substrat-π-Komplexes
Ketonhydrierung nach Noyori 15.06.2010
W. S. Knowles, Angew. Chem. 2002, 114, 2096
• 2001: William S. Knowles, Ryoji Noyori, K. Barry Sharpless Nobelpreis für Chemie
Ketonhydrierung nach Noyori 15.06.2010
Vielen Dank für die Aufmerksamkeit!
Ketonhydrierung nach Noyori 15.06.2010
• R. Noyori, Angew. Chem. 2002,114, 2108-2123
• W. S. Knowles, Angew. Chem. 2002, 114, 2096-2107
• http://www.lindau-nobel.org/LaureateDetails.AxCMS?UserID=6903, 14.06.2010
• http://nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/laureates/2001/noyori-autobio.html, 10.06.2010
• J. G. de Vries, C. J. Elsevier; Handbook of Homogeneous Hydrogenation Vol.3, WILEY-VCH Verlag,
2007, 1105-1163
• E. N. Jacobsen, A. Pfaltz, H. Yamamoto, Comprehensive Asymmetric Catalysis Vol.I, Springer
Verlag, 1999, 199-246
• Takasago Fine Chemicals Division, Ruthenium-Diphosphine-Diamine Complexes, Takasago Int. Co.,
2010