KLINIK UND THERAPIE VON CDI

OA Dr. Gertrude Seiberl 4.Med.SMZ-Süd/KFJ-Spital

ESCMID – Definition der CDI

Klinisches Bild einer CDI und der mikrobiologische Nachweis von Toxin-produzierenden Clostrid. difficile

Nachweis einer pseudomembranösen Colitis mittels Endoskopie, nach Colektomie oder bei Autopsie

Klinik

• Akute Diarrhoe

• Ileus

• Fulminante Colitis – toxisches Megacolon

• Rezidivierende Diarrhoe ( relaps, reinfection )

• Trägertum

• CDI bei Kindern

Fall - 1

• 86a Patientin aus PH

• Aufnahme mit Fieber > 38.5 und Verschlechterung des AZ

• Diarrhoe seit 3 Tagen, Exsikkose

• Leuko 16500, CRP 106mg/l, Krea 2,06, K 2,9

• Bis vor 10 Tagen Augmentin wegen Bronchitis

• Pantoloc 40mg/d - warum?

Risikofaktoren für eine C. difficile-Infektion

• Alter > 65a

• Aufenthalt in einem Pflegeheim, langer stationärer Aufenthalt

• Breitbandantibiotika

• Protonenpumpenhemmer

• ICU-aufenthalt

• Sonde

• Immunsuppression

• Schwere Grunderkrankung

-Cohen et al. Infect Control Hosp Epidemiol 2010;31:431–55

Bignardi. J Hosp Infect 1998;40:1–15

Schwere Erkrankung

• Alter >60 Jahre

• Körpertemperatur >38.3°C

• Albumin Spiegel <2.5mg/dL

• Leukozytenzahl >15 G/L

– Owens 2006

– Zar FA, Bakkanagari SR, Morrthi KM, Davis MB. A comparison of vancomycin and metronidazole for the treatment of Clostridium difficile–associated diarrhea, stratified by disease severity. Clin Infect Dis 2007; 45:302–7.

Definition einer schweren Colitis/CDI (ESCMID)

1) CDI mit ein oder mehreren Zeichen einer schweren Colitis • Fieber 38.5 °C, Schüttelfrost • Zeichen einer Sepsis, Peritonitis oder Ileus • Leukozytose (Leukozytenzahl > 15 · 109/L) • Neutrophile > 20% der Leukozyten • Anstieg Serum Kreatinin >50% über Baseline • Erhöhtes Serum Lactat • pseudomembranöse Kolitis (Endoskopie) • Darmerweiterung (bildgebendes Verfahren)

2) CDI älter als 65 Jahre, schwere Komorbidität Aufenthalt auf Intensivstation immunsupprimiert

CDI- Therapie

– Absetzten des auslösenden Antibiotikums, wenn

möglich

– Rehydratation, Elektrolytersatz, symptomatische

Therapie

– Keine Motilitätshemmer einsetzen

• Loperamid

– Spezifische antibiotische Therapie

Indikationen für Antibiotika

• Evidenz für Colitis (Fieber, Leukozytose ) charakteristische Endoskopie oder CT Befunde oder schwere Diarrhoe

• Persistierende Diarrhoe trotz Absetzen der auslösenden Antibiotika

• Notwendigkeit einer weiteren antibiotischen Therapie

• !! Keine Antibiotika für asymptomatische Toxin-positive Patienten !!

• Bartlett 2002, Aslam 2005

CDI - Therapie

• Metronidazol • Vancomycin • Fidaxomicin • Teicoplanin • Fusidinic acid • Rifaximin • IV Immunoglobulin, monoclonale Antikörper

• Probiotika • Stuhltransplantation/ fäkale Bakteriotherapie • …….

Behandlung einer CDI

Vancomycin

• 10 Tage lang oral verabreicht

– Dosierung viermal täglich

• Heilungsraten:1

– 98 % bei einer leichten CDI

– 97 % bei schweren Fällen

• Wird normalerweise nur bei den schwereren Fällen eingesetzt2

• CDI-Rezidiv bei bis zu 25 % der Patienten7

Metronidazol • 10 Tage lang oral verabreicht

– Dosierung dreimal täglich • Heilungsraten:1

– 90 % bei einer leichten CDI – 76 % bei schweren Fällen

• Preisgünstiger als Vancomycin • Wird normalerweise als Therapie der

ersten Wahl gegeben2

• Therapieversagen bei bis zu 18 % der Patienten3

• CDI-Rezidiv bei bis zu 29 % der Patienten3

• Rasche Aufnahme in den Blutkreislauf und variable Pharmakokinetik1,4,5

1. Zar et al. Clin Infect Dis 2007;45:302–7;

2. Bauer et al. Clin Microbiol Infect 2009;15:1067–79;

3. Aslam et al. Lancet Infect Dis 2005;5:549–57;

4. DuPont. N Engl J Med 2011;364:473–5;

5. Flagyl (metronidazole) SmPC, March 2011;

6. Louie et al. N Engl J Med 2011;364:422–31;

.

Medikamentöse Therapie der CDI

• Ziel der Therapie ist die Eradikation von C. difficile aus dem Darm und die Wiederherstellung der physiologischen Mikroflora

Diagnose ESCMID Empfehlung, wenn orale Therapie möglich ist:

Leichte Fälle

Metronidazol 500 mg 3xtgl oral für 10 Tage

Schwere Fälle Vancomycin 125 mg 4xtgl oral für 10 Tage

Bauer et al. Clin Microbiol Infect 2009;15:1067–79.

Medikamentöse Therapie der CDI

Diagnose ESCMID Empfehlung, wenn orale Therapie nicht möglich ist:

Leichte Fälle

Metronidazol 500 mg 3xtgl intravenös für 10 Tage

Schwere Fälle Metronidazol 500 mg 3xtgl intravenös für 10 Tage plus Vancomycin 500 mg in 100 ml physiol. Kochsalzlösung als Retentionseinlauf alle 4–12 Stunden und/oder Vancomycin 500 mg 4xtgl über nasogastrale Sonde

Bauer et al. Clin Microbiol Infect 2009;15:1067–79.

Initiale Therapie

• Metronidazol 3 x 500mg p.o.

• Alternative: Vancomycin 4 x 125 - 250mg p.o.

• Dauer 10 ( -14 ) Tage

Fekety, R, Silva, J, Kaufman, C, et al. Am J Med 1989; 86:15

Metronidazol Erfolge gehen zurück

Metronidazol vs Vancomycin

• Versagen bei weiterer Antibiotischer Therapie (zB bei Endocarditis) – Bartlett 2002, Nair 1998

• Geringe und variable Konzentration im Stuhl (9.3±7.8µg/g) – Bolton 1986

• 22% haben nach 10 Tagen Metronidazol noch immer Diarrhoe – Musher 2005

• Inaktivierung im Stuhl durch Enterokokken – Nagy 1991; Freeman 2007

• Empfehlung: bei mehr als 5 Tagen Diarrhoe, wechsle zu Vancomycin – Al Nassir 2008

• Mehr Relaps mit Metronidazol (47% vs 20%)

• Increasing risk of relapse after treatment of Clostridium difficile colitis in Quebec, Canada. Pepin J; Alary ME; Valiquette L; Raiche E; Ruel J; Fulop K; Godin D; Bourassa C Clin Infect Dis 2005 Jun 1;40(11):1591-7

• . • 50% Heilung, 28% Relaps, 20% Persistenz

• Relatively poor outcome after treatment of Clostridium difficile colitis with metronidazole. Musher DM; Aslam S; Logan N; Nallacheru S; Bhaila I; Borchert F; Hamill RJ Clin Infect Dis 2005 Jun 1;40(11):1586-90.

• Bei schwerer Infektion Vanco besser als Metro (clin cure: 97% vs 76% p>0.02) • Zar et al CID 2007;45:302

• Trotz einer Behandlung mit Metronidazol oder Vancomycin erleidet eine signifikante Anzahl der Patienten einen Rückfall

Nach: Aslam et al. Lancet Infect Dis 2005:5;549–57

Durchschnittliche Therapieversagerrate (% der Fälle)

Durchschnittliche Rückfallquote (% der Fälle)

Rückfälle und Therapieversagen von Metronidazol und Vancomycin

%

%

7.7

20

6.6

29 28

12

Anmerkung: die angegebenen Jahreszahlen beziehen sich auf

das Datum der Publikationen und nicht auf das Jahr der Studien

1980er 1990er 2000er 1980er 1990er 2000er

Metronidazol

Therapiedauer

• Standard: 10 – 14 Tage – Bartlett 2002, Aslam 2005

• Bei zB Endocarditis oder Osteomyelitis bis zum Ende der AB-Therapie

– LaMont und Zaleznik 2007

• Keine Toxinkontrolle, da bis zu 50% der Patienten 6 Wochen nach Therapie trotz Beschwerdefreiheit Toxinpositiv bleiben

– Fekety 1989

Messung des therapeutischen Erfolges

• Klinik und Labor: – Vitalparameter / Fieber, Anzahl Stühle/Tag, abdominelle

Untersuchung; Entzündungsparameter, K, Krea,…

• Besserung nach 1-2 Tagen, keine Diarrhoe nach 3-6 Tagen = Therapie ok

• Keine Besserung = Wechsel auf Vancomycin

• Keine mikrobiologische Heilungskontrolle, da sinnlos • Poutanen CMAJ 2004, Gerding CID 2008

Therapieversagen

• Non-Compliance

• Fehldiagnose / nicht entdeckte Begleiterkrankung zB chron. entzündl. Darmerkrankung, Colon irritabile, Malabsorption

• ( Dosis )

• p.o. vs i.v.

• Resistenz

C.diff. resistenz 2011 A. Indra AGES

Chirurgische Therapie einer CDI

• Perforation

• Toxisches Megacolon

• Septisches Zustandsbild, Nierenversagen,…

• OP bevor Laktat > 5 mmol/l

• Risikofaktoren: Neoplasma, Immunuppressive Therapie, Antiperistaltika

Fall - 2

• ICU-Pat.

• Post-op: phlegmonöse Galle

• Erneutes Anfiebern, CRP und Leuko steigen

• Kein Fokus, keine Diarrhoe

• CDI!?

Diagnostik und Therapie

Schwangerschaft und CDI

• Vancomycin 1. Wahl

• Metronidazol: Übelkeit, überschreitet Placentaschranke, geht in die fötale Zirkulation, Sicherheit im 1. Trimenon nicht gewährleistet

– Ciaran P Kelly und J Thomas LaMont 2008

ANDERE THERAPIEMÖGLICHKEITEN

Antibiotic treatment for Clostridium difficile associated diarrhea in adults

Review, Cochrane Library 2011

Teicoplanin

…was significantly superior to vancomycin for initial bacteriologic response and cure

>> Initial bacteriologic response was achieved in 62% of vancomycin patients compared to 87% of teicoplanin patients ( 2 studies; 110 pat., RR 1.43; CI 1.14 to 1.81.)

>> Bacteriologic cure was achieved in 45% of vancomycin pat. Compared to 82% of teicoplanin patients

( 2 studies; 110 pat. RR 1.82; 95% CI 1.19 to 2.78 )

Problem VRE

• The major contribution to risk of VRE infection or colonization is associated with intravenous (not oral) use of vancomycin

• Since any vancomycin exposure appears to increase the risk of VRE infection and an alternative agent (metronidazole) for the treatment of CDAD is available,

recommendations to defer first-line use of vancomycin for the treatment of CDAD seem appropriate given the lack of any effective therapy for systemic VRE infection

• Unfortunately, epidemiological studies of VRE have

also identified metronidazole use as a risk factor for VRE

infection or colonization, although the indication for use of metronidazole was not given

Gerding DN, CID 1997

• Vancomycin no riskfactor for VRE

• Vancomycin & Metronidazol p.o riskfactors for VRE

Carmeli, EID 2002; AlNassir, AAC 2008

Bundesgesundheitsbl 2012 · 55:1387–1400 I. Klare1 · W. Witte1 · C. Wendt2 · G. Werner1

1 Nationales Referenzzentrum für Staphylokokken und Enterokokken, Robert Koch-Institut, Wernigerode

2 Labor Dr. Limbach, Heidelberg

Immunologische Therapien

• IVIG 400mg/kg

– Bei niedrigen Serum Spiegeln von Anti-Toxin A IgG oder bei selektiver IgG1 Defizienz

– größte Studie 14 Patienten, davon sprachen 6 an (400mg/kg)

– ...als letzte Option

– Leung J Pediatr1991, Salcedo Gut 1997, Warny Act Clin Belg 1995, Beales Gut2002, Gerding CID 2008

• Impfung

– Kotloff Infect Immun 2001, Giannasca Vaccine 2004

Fäkale Bakteriotherapie • in den ESCMID-Leitlininen zur Behandlung der CDI nicht

erwähnt

• die normale Darmflora durch den Einsatz von Fäzes gesunder Spender wieder herstellen

– Der Spender ist typischerweise ein auf Infektionskrankheiten überprüftes Familienmitglied

– Administration via Koloskopie, nasogastraler Sonde oder Retentions-Einlauf

Klinische Erfahrungen:

• Berichte über vollständige Ausheilung in Fallserien bei rezidivierender/refraktärer CDI1

• Fehlende Daten aus prospektiven, randomisierten, kontrollierten Studien

1. Yoon & Brandt. J Clin Gastroenterol 2010;44:562–66

Rezidiv und Reinfektion: Zwei Ursachen des Rückfalls

• Rund die Hälfte der Rückfälle einer CDI sind durch eine Neuinfektion und die andere Hälfte durch ein Rezidiv der ursprünglichen Infektion durch persistierende Sporen verursacht1

Rückfälle1,2

Rezidiv

der

Primärinfektion

Re-infektion

1. Wilcox et al. J Hosp Infect 1998;38:93–100

2. Bauer et al. Clin Microbiol Infect 2009;15:1067–79

Rückfälle einer C. difficile-Infektion

• Bis zu 25% der Patienten erleiden innerhalb von 30 Tagen nach Behandlung einen Rückfall1,2,3

• Ungefähr 45-65% erleiden einen weiteren Rückfall4,5 und eine Untergruppe entwickelt ein Muster wiederkehrender Rückfälle4

1. Rückfall

Bis zu 25% der Patienten haben eine weitere CDI1,2,3

ca. 45-65% der Patienten haben weitere Rückfälle

1. Louie et al. NEJM 2011;364:422–31 2. Lowy et al. NEJM 2010;362:197–205 3. Bouza et al. Clin Microbiol Infect 2008;14(Suppl 7):S103–4 4. McFarland et al. Am J Gastroenterol 2002;97:1969–75 5. McFarland et al. JAMA 1994;271:1913–8

Weitere Rückfälle

Erstmaliges Auftreten einer CDI

Rezidiv

Risikofaktoren

• wenig spezifische Antikörper gebildet

• Alter > 65a

• Eingeschränkte Nierenfunktion

• IBD

• AB-Therapie

• Immunsupressive Therapie

helpfull scores??

Evaluation of ATLAS score in predicting clinical cure and recurrence of Clostridium difficile infection

>> correlation with clinical cure

>> no correlation with recurrence rate

SM Jacobson, Poster K-928; ICAAC 2012 San Francisco

0 points 1 point 2 points

age <60 60 - 79 >80

temperat. <37.5 38.5 – 38.5 >38.5

leucocytes <16.000 16.000 – 25.000

>25.000

albumin >35 26 - 35 <26

system concom.AB therapy > 1 d

no yes

• Das erste Rezidiv einer CDI wird wie die erste Episode behandelt, außer der Schweregrad hat sich von nicht-schwer zu schwer verschlechtert

Medikamentöse Therapie der CDI

Bauer et al. Clin Microbiol Infect 2009;15:1067–79.

Diagnose ESCMID Empfehlung, wenn orale Therapie möglich ist:

Leichte Fälle

Metronidazol 500 mg 3xtgl oral für 10 Tage

Schwere Fälle Vancomycin 125 mg 4xtgl oral für 10 Tage

wenn orale Therapie nicht möglich ist: Leichte Fälle

Metronidazol 500 mg 3xtgl intravenös für 10 Tage

Schwere Fälle Metronidazol 500 mg 3xtgl intravenös für 10 Tage plus Vancomycin 500 mg in 100 ml physiol. Kochsalzlösung als Retentionseinlauf alle 4–12 Stunden und/oder Vancomycin 500 mg 4xtgl über nasogastrale Sonde

Diagnose ESCMID empfohlene Behandlung

Zweites und weitere

Rezidive

Orale Therapie möglich:

Vancomycin 125 mg 4xtgl oral für mindestens

10 Tage

evtl. Vancomycin Dosis alle drei Tage um 125

mg pro Tag reduzieren

Evtl. Vancomycin 125 mg alle 3 Tage für 3

Wochen

Orale Therapie nicht möglich: vgl. Therapie der

schweren CDI

Medikamentöse Therapie der CDI • ESCMID empfiehlt ab dem zweiten Rezidiv die Therapie, wie bei einem schweren

Verlauf

–Zu erwägen sind Ausschleich-/Pulsstrategien (taper/pulse)

Bauer et al. Clin Microbiol Infect 2009;15:1067–79.

Profil einer "idealen" CDI-Therapie

• nachhaltige Wirksamkeit mit reduzierter Rezidivrate

• Gezielte Wirksamkeit gegen C. difficile unter Erhalt der natürlichen Kolonisationsresistenz

• Hemmung der Sporenbildung

• Hemmung der Toxinproduktion

• Anwenderfreundliche Dosierung

• Gutes Sicherheitsprofil

• Geringes Potenzial zur Resistenzbildung

• Geringe oder keine Kreuzresistenzen mit anderen antibakteriellen Substanzen

• Sichere Therapie einer schweren CDI

• Wirksam gegen hypervirulente Stämme

• Kein VRE-Risiko

Fidaxomicin Ein neues makrozyklisches Antibiotikum

• Bakterizid gegen C. difficile in vitro1

• Inhibiert die RNA-Synthese durch Hemmung der RNA Polymerase1

1. Miller et al. Expert Opin Pharmacol 2010;11:1569–78

Inhibition der RNA-Synthese

RNA-Polymerase

• Die bakterizide Wirksamkeit ist definiert als 3 log10 Reduktion in der Anzahl koloniebildender Einheiten

Fidaxomicin Bakterizide Wirksamkeit gegen C. difficile

In vitro Aktivität von Fidaxomicin und Vancomycin gegen C. difficile im zeitlichen Verlauf

Babakhani et al. J Med Microbiol 2011;60:1213–7

Zeit (Stunden)

MIC, minimale inhibititorische Konzentration

1 × 104

1 × 102

1 × 108

kolo

nie

bild

end

e Ei

nh

eite

n/m

l

1 × 106

2 48 6 24

Kontrolle

Fidaxomicin (4 x MIC; 0,5 µg/ml)

Vancomycin (4 x MIC; 4 µg/ml)

Fidaxomicin: Die wichtigsten pharmako-kinetischen Eigenschaften

• Anwenderfreundliche 2x tägliche Gabe ( 200mg ) 1

• Minimale systemische Resorption1

• Sehr hohe Konzentration in den Fäzes2

– Die fäkale Konzentration übersteigt die MIC90 von C. difficile über das gesamte Dosierungsintervall

• Fidaxomicin oder dessen aktiver Metabolit werden fast vollständig in den Fäzes gefunden3

• Bei Kolitis-Patienten wurde kein klinisch relevanter Anstieg der Fidaxomicin-Plasmaspiegel gefunden4

1. Astellas Pharma Europe. DIFICLIR (fidaxomicin) SmPC 2. Louie et al. Antimicrob Agents Chemother 2009;53:223–8

3. Shue et al. Antimicrob Agents Chemother 2008;52:1391–5 4. Data on file (AI/11/0007/EU)

MIC, minimale inhibititorische Konzentration

Zielvariablen Definition

PRIMÄRER ENDPUNKT

Heilung

• Verbesserung der Diarrhoe

(≤3 Durchfälle/Tag an 2 aufeinanderfolgenden Tagen)

• Anhaltende Verbesserung unter der Therapie

• Keine weitere Notwendigkeit einer Behandlung ab dem

2. Tag nach Beendigung der Therapie

SEKUNDÄRE ENDPUNKTE

Rezidiv

• Wiederauftreten von >3 Durchfällen pro 24h innerhalb

von 4 Wochen nach Therapieende

• Nachweis von C. difficile-Toxin A und/oder B im Stuhl

• Notwendigkeit einer erneuten Behandlung gegen CDI

Zeit bis zur Verbesserung

der Diarrhoe

• Zeit (in Stunden) vom Start der Behandlung bis zum

Auftreten des letzten Durchfalls am Tage vor

Rückbildung der Diarrhoe

Anhaltende Heilung • Verbesserung der Diarrhoe ohne Auftreten eines

Rezidivs innerhalb der Studienlaufzeit

Phase 3-Studien: Endpunkte

1. Louie et al. NEJM 2011;364:422–31 2. Cornely et al. TLID 2012; [published online ahead of print February 8 2012] 3. Supplement to: Louie et al NEJM 2011;364:422–31 (Protocol); accessed on 17th November 2011 at: http://www.nejm.org/doi/suppl/10.1056/NEJMoa0910812/suppl_file/nejmoa0910812_protocol.pdf

Ergebnisse: Primärer Endpunkt – Heilung

253/287 265/309

88,2 85,8

221/252 223/257

87,7 86,8

Differenz = 0,9 Differenz = 3,1

Studie 003 (mITT-Population)1,2

Studie 004 (mITT-Population)2

Pati

ente

n (

%)

1. Louie et al. NEJM 2011;364:422–31 2. Cornely et al. TLID 2012; [published online ahead of print February 8 2012] mITT, modified intent-to-treat

Ergebnisse: Rezidive (>3 Durchfälle pro 24h innerhalb von 4 Wochen nach Therapieende, Nachweis

von C. difficile-Toxin A und/oder B im Stuhl und der Notwendigkeit einer erneuten Behandlung gegen CDI)

15,4

25,3

p=0,005

12,7

26,9

p<0,001

Pati

ente

n (

%)

39/253 67/265 28/221 60/223

1. Louie et al. NEJM 2011;364:422–31 2. Cornely et al. TLID 2012; [published online ahead of print February 8 2012]

Studie 003 (mITT-Population)1

Studie 004 (mITT-Population)2

mITT, modified intent-to-treat

Fidaxomicin: Hemmung der Sporenbildung

• Fidaxomicin erzielt eine Reduktion um >2 log der C. difficile-Sporenproduktion im Vergleich zu Vancomycin

• Sporen sind eine Quelle für Infektion und Rezidiv

Gomez et al. ICAAC 2011. Poster C1-632

1.0 x 109

3 23 48 72 96 Zeit (Stunden)

Spo

ren

in k

olo

nie

bild

end

en

Ein

hei

ten

/mL

120 144 168

Kontrolle (unbehandelt) Fidaxomicin (1/4 x MIC) Vancomycin (1/4 x MIC)

1.0 x 107

1.0 x 105

1.0 x 103

Nachweisgrenze

Substanz-zugabe

192 216

MIC, minimale inhibititorische Konzentration

Fidaxomicin: Hemmung der C. difficile-Toxinproduktion

1. Sims et al. ICAAC 2011. Poster C1-634 2. Bouillaut et al. ICAAC 2011. Abstract C1-635

• Fidaxomicin inhibiert die Produktion der C. difficile-Toxine, welche für die Symptome einer CDI verantwortlich sind1,2

150

125

100

75

25

0

3 4 Zeit (Tage)

Tcd

A (

%)

Toxin A

50

Vancomycin (1/4 × MIC)

6 8

150

125

100

75

25

0

3 4 Zeit (Tage)

Tcd

B (

%)

Toxin B

50

Fidaxomicin (1/4 × MIC)

6 8

Fidaxomicin und Vancomycin wurden den Kulturen beim Übergang in die stationäre Phase zugegeben

7

33

0%

10%

20%

30%

40%

DIFICLIR Vancomycin

Pati

ente

n, d

ie V

RE

erw

arb

en

(%)

Erwerb Vancomycin-resistenter Enterokokken

p<0,001

Anteil der mit Fidaxomicin und Vancomycin behandelten Patienten, die Vancomycin- resistente Enterokokken (VRE) erwarben

Nerandzic et al. ICAAC 2009. Abstract K-1915

Fidaxomicin

8/115 41/133

Fidaxomicin – weitere Ergebnisse

Non inferior zu Vancomycin bei:

• Patienten >65a

• Bei begleitender Antibiotikatherapie

• Bei eingeschränkter Nierenfunktion ( nur bei CrCl < 30ml/min Fidaxo vs Vanco –cure rate 73 vs 76% )

• In der Behandlung von Rezidiven

Fidaxomicin resistance

• MIC ≤ 1mg/l

• 1 pat. MIC 16mg/l ( recurrent CDI )

( Cornely, Louie )

Evaluation of combination vs. Monotherapy for CDI

JC Njoku Poster K-922 ICAAC 2012 San Francisco

retrospective study, 248 pat.

Vancomycin, Metronidazole, rifaximin, nitazoxanide

Results:

• Combination therapy was more common in recurrent CDI and severe disease

• No significant differences in clinical cure, length of stay, time to resolution of diarrhea or mortality

Die Zukunft

Produkt

Entwic

k-

lungs-

stadiu

m

Substanz-

klasse

Studien-

population Darreichung Einschätzung

MSD

MK-3415A

frühe

Phase III

Monoklonaler

Antikörper

gegen C.

difficile Toxine

A und B

CDI Erwachsene,

zusätzlich zu

Antibiotika-

Therapie, n=2500

Eine IV Infusion

• Adjuvante Therapie, die die

Antibiotikatherapie nicht ersetzen

kann

• Kosten vermutlich sehr hoch, (plus

Fidaxomicin?)

Cubist

183,315

frühe

Phase III Lipopeptid

Erwachsene mit

CDI (schwere

CDI

ausgeschlossen)

Oral, 2xtgl für

10 Tage

• Direkter Mitbewerber, späterer

Markteintritt

• Phase 2 – nicht besser als

Fidaxomicin

Sanofi

C. difficile

Impfung

(ACAM-CDIFF)

Phase II Prophylaktisch

e Impfung

Erwachsene von

40 bis 75 mit

Risiko für CDI

Intramuskulär

Tag 0, 7 und 30

• Wenn gut wirksam, macht es

eventuell Antibiotikatherapie

überflüssig

• Probleme, einen guten Impfschutz bei

Älteren zu erreichen, Schmerzen an

der Injektionsstelle

ViroPharma

20621 Phase II

nicht-toxischer

C.difficile

Erwachsene

nach Therapie

von CDI

Orale

Flüssigkeite,

4xtgl für 7 Tage

• Fraglich, ob Produkt auf den Markt

kommt

Novartis

LFF571 Phase II

halbsynthetisch

es Thiopeptid Moderate CDI Oral • ?

Actelion

cadazolid (ACT-

179811)

Phase II ? Neues

Antibiotikum

CDI Patienten mit

erster Episode

oder erstem

Rezidiv

Oral, 2xtgl • ?

In vitro activity of Cadazolid against 209 toxigenic isolates of Clost.diff

D.W. Hecht Poster E-808 ICAAC 2012 San Franc

Compound Range MIC 50 MIC 90

Cadazolid 0.06 – 0.5 0.25 0.25

Linezolid 0.5 - 32 2 8

Vancomycin 0.5 - 4 1 2

Moxifloxacin <0.06 - >64 16 32

Metronidazol <0.06 - 4 0.5 1

Zusammenfassung

• Metronidazole – 1st line bei nicht-schwerer CDI, Rezidivrate hoch

• Vancomycin – 1st line bei schwerer CDI, Therapie des Rezidivs, Einlauf

• Teicoplanin - wenige aber gute Daten

• Fidaxomicin – 1st line bei gleichzeitiger Antibiotikagabe, beim

onkologischen Patienten, Rezidivtherapie

• Stuhltransplantation – 1st line in der Zukunft?