Klinikum rechts der Isar der Technischen Universität ... · Kopfschmerzen länger an, entspricht...

Klinikum rechts der Isar der Technischen Universität München

Neurologische Klinik und Poliklinik der Technischen Universität München

(Direktor: Univ.- Prof. Dr. Bernhard Hemmer)

Kopfschmerzen beim akuten ischämischen Schlaganfall.

Eine Läsionsmappingstudie mittels Magnetresonanztomographie

Etienne Michael Schönbach

Vollständiger Abdruck der von der Fakultät für Medizin der Technischen Universität

München zur Erlangung des akademischen Grades eines Doktors der Medizin

genehmigten Dissertation.

Vorsitzender: Univ.-Prof. Dr. Ernst J. Rummeny

Prüfer der Dissertation:

1. Priv.-Doz. Dr. Jan Holger Poppert

2. Univ.-Prof. Dr. Claus Zimmer

Die Dissertation wurde am 29.12.2014 bei der Technischen Universität München

eingereicht und durch die Fakultät für Medizin am 15.09.2015 angenommen.

0 Abkürzungsverzeichnis

2

Inhaltsverzeichnis

0 Abkürzungsverzeichnis ............................................................................................................................. 5

1 Einleitung ........................................................................................................................................................ 7

1.1. Schlaganfall und Kopfschmerzen ................................................................................................ 7

1.2. Systematische Beschreibungen des Kopfschmerzes bei akutem Schlaganfall .......... 7

1.3. Inzidenz von Kopfschmerzen beim akutem Schlaganfall .................................................. 8

1.4. Kopfschmerzen und Lokalisation der Ischämie .................................................................... 9

1.5. Charakteristik der schlaganfallassoziierten Kopfschmerzen ........................................... 9

1.5.1. Qualität, Begleitsymptome und Lokalisation der Kopfschmerzen .......................... 10

1.5.2. Intensität der Kopfschmerzen beim Schlaganfall ........................................................... 10

1.5.3. Dynamik der Kopfschmerzen beim Schlaganfall ............................................................ 10

1.6. Pathophysiologische Überlegungen ........................................................................................ 11

1.6.1. Fehlen nozizeptiver Fasern im Gehirn ............................................................................... 11

1.6.2. Meningeale Irritation als Erklärungsversuch .................................................................. 11

1.6.3. Irritation des trigeminalen Systems als Erklärungsversuch ...................................... 12

1.6.4. Läsionen schmerzverarbeitender Strukturen ................................................................. 13

1.6.5. Kopfschmerzen und Blutgefäße ............................................................................................ 14

1.7. Fragestellung und Hypothesen ................................................................................................. 14

2 Probanden, Material und Methoden .................................................................................................. 16

2.1. Studienaufbau .................................................................................................................................. 16

2.2. Auswahl der Studienteilnehmer ............................................................................................... 17

2.2.1. Einschlusskriterien .................................................................................................................... 17

2.2.2. Ausschlusskriterien ................................................................................................................... 17

2.3. Material .............................................................................................................................................. 17

2.3.1. Magnetresonanztomographie ................................................................................................ 18

2.3.2. Semistrukturiertes Interview nach den Kriterien der IHS ......................................... 18

2.3.2.1. PainDETECT Fragebogen ..................................................................................................... 19


3

2.3.2.2. Headache Impact Test-6 (HIT-6) ...................................................................................... 19

2.3.3. MRIcro ............................................................................................................................................. 20

2.3.4. SPM ................................................................................................................................................... 20

2.3.5. MRIcron .......................................................................................................................................... 22

2.4. Statistik ............................................................................................................................................... 23

3 Ergebnisse ................................................................................................................................................... 25

3.1. Demographische Patientendaten ............................................................................................. 25

3.2. Vorerkrankungen und Risikofaktoren für neurovaskuläre Erkrankungen ............. 26

3.3. Klinische Charakterisierung der mit Schlaganfall assoziierten Kopfschmerzen ... 28

3.3.1. Lokalisation der mit Schlaganfall assoziierten Kopfschmerzen ............................... 29

3.3.2. Qualität der mit Schlaganfall assoziierten Kopfschmerzen ........................................ 31

3.3.3. Intensität des mit Schlaganfall assoziierten Kopfschmerzes ..................................... 32

3.3.4. Begleitsymptome der mit Schlaganfall assoziierten Kopfschmerzen .................... 33

3.3.5. Ergebnisse der standardisierten Kopfschmerzfragebögen ........................................ 34

3.3.5.1. Ergebnisse des Headache Impact Test 6 (HIT-6)........................................................ 34

3.3.5.2. Ergebnisse des PainDETECT ............................................................................................... 35

3.4. Genese und pathophysiologische Ursachen der ischämischen Schlaganfälle......... 36

3.5. Betroffene Gefäßterritorien ....................................................................................................... 37

3.6 Entzündungsparameter und Punktwerte nach der NIHSS .............................................. 39

3.7. Ergebnisse des Läsionsmapping ............................................................................................... 41

3.7.1. Volumenanalyse .......................................................................................................................... 41

3.7.2. Analyse der ischämischen Läsionen (links- und rechtsseitige Ischämien) .......... 42

3.7.2.1. Regionen maximaler Überlappung ischämischer Läsionen bei

Kopfschmerzpatienten ....................................................................................................................... 44

3.7.2.2. Regionen ischämischer Läsionen bei Patienten ohne Kopfschmerzen .............. 45

3.7.2.3. Subtraktionsanalyse ischämischer Läsionen mit der Kontrollgruppe ............... 46

3.7.2.4. Nicht parametrische Statistik ............................................................................................. 48


4

3.7.3. Analyse der auf Seitenkongruenz bearbeiteten ischämischen Läsionen .............. 50

3.7.3.1. Cluster ischämischer Läsionen bei Patienten mit Kopfschmerzen ...................... 52

3.7.3.2. Cluster ischämischer Läsionen bei Patienten ohne Kopfschmerzen................... 53

3.7.3.3. Differenzbilder ischämischer Läsionen mit der Kontrollgruppe, Regionen

maximaler Übereinstimmung ......................................................................................................... 54

3.7.3.4. Nicht parametrische Statistik der seitenkongruenten Analyse ............................ 56

4 Diskussion ................................................................................................................................................... 58

4.1. Insulärer Kortex .............................................................................................................................. 58

4.1.1. Funktion und anatomische Verbindungen des insulären Kortex ............................ 58

4.1.2. Vergleich mit bildgebenden Kopfschmerzuntersuchungen ....................................... 60

4.2. Funktion und anatomische Verbindungen des Parietallappens .................................. 63

4.3. Funktion und anatomische Verbindungen des Kleinhirnes .......................................... 64

4.4. Seitenbestimmung der Ischämie anhand der Kopfschmerzlokalisation .................. 68

4.5. Kopfschmerzcharakteristik zur Diagnosefindung des Schlaganfalles ....................... 69

4.6. Vorhandensein von Kopfschmerzen und die Art des Schlaganfalles ......................... 69

4.7. Rauchen und Kopfschmerzen nach Schlaganfall ................................................................ 70

4.8. Auftreten von Kopfschmerzen unabhängig vom Infarktvolumen ............................... 71

4.9. Läsionsmapping .............................................................................................................................. 71

4.10. Limitationen der vorliegenden Arbeit ................................................................................. 72

5 Zusammenfassung und Schlussfolgerungen .................................................................................. 75

6 Abbildungsverzeichnis ........................................................................................................................... 77

7 Tabellenverzeichnis ................................................................................................................................. 78

8 Literatur ....................................................................................................................................................... 79

9 Danksagung ................................................................................................................................................. 92


5


A. Arteria

Aa. Arteriae

ACA Arteria cerebri anterior

ACC Anteriorer cingulärer Kortex

ACI Arteria carotis interna

ATPase Adenosintriphosphat spaltendes Enzym

AVM Arteriovenöse Malformation

cCT Craniale Computertomographie

cMRT Craniale Magnetresonanztomographie

CT Computertomographie

DN4 Douleur Neuropathique en 4 Questions

DTI Diffusions-Tensor-Bildgebung

DWI Diffusionsgewichtete Magnetresonanztomographie

FDR False Discovery Rate

FLAIR Fluid Attenuated Inversion Recovery

fMRT Funktionelle Magnetresonanztomographie

GABA Gamma-Amino-Buttersäure

HIT-6 Headache Impact Test- 6

IDDM insulinabhängiger Diabetes mellitus

IHS International Headache Society

JPEG Joint Photographic Experts Group

K+ Kalium in ionisierter Form

LANSS Leeds assessment of neuropathic symptoms and signs

MATLAB Matrix Laboratory

MCA Arteria cerebri media

MNI Montreal Neurological Institute and Hospitals

MR-Angiographie Angiographie mittels Magnetresonanztomographie

MRT Magnetresonanztomographie


6

N Anzahl

Na+ Natrium in ionisierter Form

NB Nota bene

NIDDM Nicht-insulinabhängiger Diabetes mellitus

NIHSS National Institutes of Health Stroke Scale

NPM Nonparametric Mapping

NPQ Neuropathic Pain Questionnaire

NPS Neuropathic Pain Scale

P Signifikanzniveau

PET Positronen-Emissions-Tomographie

PCA Arteria cerebri posterior

ROI Region of Interest

SD Standard Deviation (Standardabweichung)

SPM Statistical Parametric Mapping

T Tesla

T1-MPRage Magnetization Prepared Rapid Gradient Echo in T1-Wichtung

TIA Transitorische Ischämische Attacke

tPA Tissue Plasminogen Activator

VAS Visuelle Analogskala

VBM Voxel-Based Morphometry

VLSM Voxel-Based Lesion Symptom Mapping

vs. Versus

1 Einleitung

7

1 Einleitung

Kopfschmerzen gehören zu den häufigsten Gründen, die eine medizinische Behandlung

nach sich ziehen (Cherry, Hing et al. 2008, Torelli, Campana et al. 2010). Gemäß einer

nordamerikanischen Studie leidet in etwa jedem vierten Haushalt wenigstens ein

Familienmitglied unter Migräne (Lipton, Stewart et al. 2001) und mehr als ein Drittel der

Allgemeinbevölkerung sind von episodischen Spannungskopfschmerzen betroffen

(Schwartz, Stewart et al. 1998). Nach der Klassifikation der Internationalen

Kopfschmerzgesellschaft werden primäre und sekundäre Formen von Kopfschmerzen

unterschieden (Olsen 2004). Bei der Erstevaluation eines Kopfschmerzpatienten ist es

entscheidend, Patienten mit benignen primären Kopfschmerzformen von Patienten

abzugrenzen, welche im Sinne eines sekundären Kopfschmerzes eine schwerwiegende

Erkrankung wie zum Beispiel einen Schlaganfall, eine Hirnblutung, eine

Sinusvenenthrombose oder eine Meningitis erleiden. Ein akuter Schlaganfall kann sich in

17- 34 % mit sekundären Kopfschmerzen präsentieren (Mitsias, Ramadan et al. 2006).

1.1. Schlaganfall und Kopfschmerzen

Kopfschmerzen treten auch im zeitlichen Zusammenhang mit einem Schlaganfall auf und

können dabei vor, während oder nach dem Beginn der neurologischen Symptomatik

einsetzen (Mitsias and Ramadan 1992). Eine Aussage über einen kausalen

Zusammenhang zwischen der zerebralen Ischämie oder Blutung und dem begleitenden

Kopfschmerz lässt sich daraus nicht ohne Weiteres ableiten.

1.2. Systematische Beschreibungen des Kopfschmerzes bei akutem Schlaganfall

Nach historischer Überlieferung machte sich der englische Arzt und Neuroanatom

Thomas Willis im Jahre 1664 als Erster Gedanken über einen möglichen Zusammenhang

zwischen Kopfschmerzen und dem akuten Auftreten neurologischer Symptome aufgrund

eines Hirninfarktes. Er erkannte die Ursache dieses sekundären Kopfschmerzes als etwas,

das den „tierischen Geist aus den Nerven vertreibt“. Dies könne „jeglicher Reiz sein, der

die die Nerven umgebenden Gewebe bläht.“ Daraus folgerte er, dass der Grund der

Kopfschmerzen im Rahmen einer Schlaganfallsymptomatik nicht im knöchernen Schädel

oder einer Substanz im Gehirn selber liegen könne, da diese Strukturen keine Nerven

enthalten. Hingegen könne der Schmerz von der Kopfhaut, von tieferen Geweben dieser

Kopfhaut oder den mit der Kopfhaut verbundenen Muskeln stammen (Mitsias and

1 Einleitung

8

Ramadan 1992). Angesichts der eindrucksvolleren Symptome eines Schlaganfalles wie

Sprachstörungen, halbseitigen Lähmungen oder Neglect wurde mit Schlaganfall

assoziierten Kopfschmerzen in den folgenden Jahrhunderten wenig Beachtung geschenkt,

bis Symonds 1955 und Fisher 1968 erneut das Thema aufgriffen (Mitsias and Ramadan

1992).

1.3. Inzidenz von Kopfschmerzen beim akutem Schlaganfall

Die Inzidenz von Kopfschmerzen im Rahmen einer akuten Schlaganfallsymptomatik wird

in der Literatur überaus unterschiedlich beschrieben. Mehrerlei Gründe sind hierzu

anzuführen und müssen vor einer weiteren Untersuchung dieses Symptoms beachtet

werden. Zum einen variiert das Design unter den bereits vorhandenen Studien.

Kopfschmerzen wurden bisher zumeist retrospektiv untersucht, während einige Studien

Patienten prospektiv betrachteten. Letzteres kann sowohl retrospektiv mit Erinnerung

an den Kopfschmerz als auch prospektiv mit Echtzeitaufzeichnung der Kopfschmerzen

erfolgen. Insbesondere retrospektive Aufzeichnungen könnten jedoch die Inzidenz dieser

sekundären Kopfschmerzen unterschätzen, da sie angesichts der oft schwerwiegenden

übrigen neurologischen Symptomatik die Schmerzen übersehen. Prospektive Studien

bestimmten in der Vergangenheit die Inzidenz von Kopfschmerzen im Rahmen eines

Schlaganfallereignisses zu Werten zwischen 14 -36 % (Medina, Diamond et al. 1975,

Mohr, Caplan et al. 1978, Portenoy, Abissi et al. 1984, Gorelick, Hier et al. 1986, Koudstaal,

van Gijn et al. 1991, Arboix, Massons et al. 1994, Jorgensen, Jespersen et al. 1994).

Auch ist die exakte Diagnose der Erkrankung für die Untersuchung von Bedeutung, weil

sich nicht nur die Inzidenz von Kopfschmerzen bei hämorrhagischem und ischämischem

Schlaganfall unterscheidet, sondern die ischämischen Erkrankungen untereinander

differierende Wahrscheinlichkeiten für die Kopfschmerzentstehung aufweisen.

Vorhandene Daten beschreiben eine Inzidenz von Kopfschmerzen bei transitorischen

ischämischen Attacken von 16-36 % (Medina, Diamond et al. 1975, Edmeads 1984,

Koudstaal, van Gijn et al. 1991, Arboix, Massons et al. 1994, Ferro, Melo et al. 1995) und

bei ischämischen Schlaganfall von 8-34 % (Edmeads 1984, Portenoy, Abissi et al. 1984,

Gorelick, Hier et al. 1986, Vestergaard, Andersen et al. 1993, Jorgensen, Jespersen et al.

1994, Kumral, Bogousslavsky et al. 1995). Generell gehen intraparenchymale Blutungen

mit höherer Kopfschmerzinzidenz einher als ischämische Ereignisse (36-57 %)

(Portenoy, Abissi et al. 1984, Gorelick, Hier et al. 1986, Vestergaard, Andersen et al. 1993,

1 Einleitung

9

Arboix, Massons et al. 1994, Jorgensen, Jespersen et al. 1994, Kumral, Bogousslavsky et al.

1995).

Eine systematische Untersuchung erfordert zudem die Betrachtung einer einheitlichen

Studienpopulation, da zum einen Kopfschmerzen ein häufiges Symptom in der

Bevölkerung darstellen und vorbestehende Schmerzen eine Analyse verzerren könnten

und zum anderen aphasische Patienten, bewusstseinsgetrübte Patienten und Patienten

mit anderen Faktoren häufig von solchen Studien ausgeschlossen werden müssen, da sie

kaum valide Angaben über Kopfschmerzen machen können. Im zeitlichen Verlauf sind die

vorhandenen Daten angesichts der stetigen Weiterentwicklung der diagnostischen

Möglichkeiten schwer vergleichbar, da Schlaganfälle unklarer Ätiologie mit

hochauflösender Bildgebung teilweise neu zu klassifizieren sind.

1.4. Kopfschmerzen und Lokalisation der Ischämie

Ischämische Schlaganfälle sind je nach betroffenem Gefäßterritorium mit einer

unterschiedlichen Inzidenz von Kopfschmerzen assoziiert. Mit 15-65 % wird diese bei

Beteiligung des hinteren Stromgebietes am höchsten (Mohr, Caplan et al. 1978, Edmeads

1984, Portenoy, Abissi et al. 1984, Gorelick, Hier et al. 1986, Kumral, Bogousslavsky et al.

1995, Libman, Kwiatkowski et al. 2001, Mitsias, Ramadan et al. 2006). Es folgen mit

absteigender Inzidenz kortikale Infarkte, dann Läsionen des vorderen Gefäßterritoriums

und schließlich subkortikale Infarkte (Mohr, Caplan et al. 1978, Edmeads 1984, Portenoy,

Abissi et al. 1984, Gorelick, Hier et al. 1986, Kumral, Bogousslavsky et al. 1995, Libman,

Kwiatkowski et al. 2001, Mitsias, Ramadan et al. 2006). Es konnte bisher kein sicherer

Zusammenhang zwischen der Lokalisation von Kopfschmerzen und der Beteiligung eines

bestimmten Blutgefäßes oder der Lokalisation der Ischämie gemacht werden (Edmeads

1984, Portenoy, Abissi et al. 1984, Vestergaard, Andersen et al. 1993, Arboix, Massons et

al. 1994, Jorgensen, Jespersen et al. 1994, Kumral, Bogousslavsky et al. 1995).

1.5. Charakteristik der schlaganfallassoziierten Kopfschmerzen

Eine Reihe von Arbeiten untersuchte in der Vergangenheit die klinische Präsentation der

mit Schlaganfall assoziierten Kopfschmerzen, deren Ergebnisse im Folgenden kurz

zusammengefasst werden sollen.

1 Einleitung

10

1.5.1. Qualität, Begleitsymptome und Lokalisation der Kopfschmerzen

Einige Veröffentlichungen versuchten die mit Schlaganfall assoziierten Kopfschmerzen

gemäß den Kriterien der Internationalen Kopfschmerzgesellschaft (IHS) zu

kategorisieren und fanden, dass die Kopfschmerzen häufiger den Charakteristika von

Spannungskopfschmerzen entsprechend (43- 49 %), weniger jedoch der Migräne (28-42

%) (Vestergaard, Andersen et al. 1993, Verdelho, Madureira et al. 2007). Dauern die

Kopfschmerzen länger an, entspricht ihre Charakteristik eher Spannungskopfschmerzen

(Verdelho, Madureira et al. 2007). Häufig werden die mit Schlaganfall auftretenden

Kopfschmerzen jedoch auch als unspezifisch bewertet (Arboix, Massons et al. 1994,

Jorgensen, Jespersen et al. 1994). Als häufigste Begleitsymptome wurden Übelkeit (44 %),

Licht-, Lärmempfindlichkeit (25 %) und Erbrechen (23- 40 %) beschrieben (Vestergaard,

Andersen et al. 1993, Verdelho, Madureira et al. 2007). Alle diese Parameter scheinen

nicht mit der Ätiologie des Schlaganfalles assoziiert zu sein. Zur Seitenverteilung ist in der

Vergangenheit veröffentlicht worden, dass die Kopfschmerzen oft unilateral auftreten

(Arboix, Massons et al. 1994, Jorgensen, Jespersen et al. 1994).

1.5.2. Intensität der Kopfschmerzen beim Schlaganfall

Hinsichtlich der Intensität der mit zerebraler Ischämie assoziierten Kopfschmerzen

stellten die bereits veröffentlichten Arbeiten fest, dass die symptomatische

Karotisstenose mit milden Cephalgien einhergehen kann, während bei medullären und im

hinteren Stromgebiet lokalisierten Infarkten häufiger schwere Schmerzen berichtet

werden (Williams and Wilson 1962, Koudstaal, van Gijn et al. 1991, Vestergaard,

Andersen et al. 1993). Treten Kopfschmerzen erst mit einer Latenz von mehr als 24

Stunden nach dem Einsetzen erster neurologischer Symptome auf, ist die Intensität der

Schmerzen oft gering (Verdelho, Madureira et al. 2007). Verstärken lässt sich die

Schmerzstärke manchmal durch Vornüberbeugen, Pressen, Husten oder ruckartigen

Kopfbewegungen (Edmeads 1984, Verdelho, Madureira et al. 2007). Andererseits ist

beschrieben, dass ein leichter Druck mit dem Finger die Kopfschmerzen abmildern könne

(Edmeads 1984).

1.5.3. Dynamik der Kopfschmerzen beim Schlaganfall

Einigen Arbeiten zu Folge nehmen im Verlauf die Kopfschmerzen bei Schlaganfall ab. Sie

sind am ersten Tag nach dem Auftreten der neurologischen Symptome am stärksten und

1 Einleitung

11

nehmen im weiteren Verlauf ab, wobei die Gesamtdauer stark variiert und von wenigen

Stunden bis Jahren beschrieben wird (Verdelho, Madureira et al. 2007). In einer Arbeit

wurde eine mittlere Dauer von 3,8 Tagen publiziert (Verdelho, Madureira et al. 2007).

Hinsichtlich der Klassifikation wurde sie als am längsten in kardioembolischen und

atherothrombotischen Infarkten beschrieben, während lakunäre Infarkte mit kürzerer

Kopfschmerzdauer assoziiert zu sein scheinen (Arboix, Massons et al. 1994). Am

kürzesten ist die Dauer bei transitorisch ischämischen Attacken (Arboix, Massons et al.

1994).

1.6. Pathophysiologische Überlegungen

Diverse Arbeiten sind in der Vergangenheit über die pathophysiologischen Grundlagen

der mit Schlaganfall assoziierten Kopfschmerzen publiziert worden. Ein Konsens über die

zugrunde liegenden Mechanismen liegt bisher jedoch nicht vor. Das folgende Kapitel soll

einige der vorhandenen Theorien zusammenfassen.

1.6.1. Fehlen nozizeptiver Fasern im Gehirn

Obwohl schon 1664 durch Thomas Willis beschrieben, ist die Pathophysiologie des den

Schlaganfall begleitenden Kopfschmerzes noch nicht bis ins Detail geklärt worden. Ray et

al. wiesen 1940 nach, dass das Gehirn selbst keine eigenständigen Schmerzrezeptoren

aufweist, die durch lokale Ischämie einen Schmerz erzeugen können (Ray BS 1940).

Insofern müssen andere Pathomechanismen an der Entstehung der Kopfschmerzen

beteiligt sein.

1.6.2. Meningeale Irritation als Erklärungsversuch

Zum Beispiel wurde die Dehnung schmerzsensitiver Strukturen wie der Dura mater durch

große hämorrhagische Infarkte oder durch größere Hirnschwellungen in die Diskussion

eingeführt. Widerlegt wird dieser Gedanke jedoch durch die geringe Ausdehnung bei der

Mehrzahl der ischämischen Schlaganfälle und durch das Fehlen eines das ischämische

Areal umgebenden Ödems in der Mehrzahl der Fälle. Außerdem müssten nach dieser

Theorie größere Infarktareale mit größerer Wahrscheinlichkeit Kopfschmerzen nach sich

ziehen, was sich jedoch in bisherigen Studien nicht bestätigt hat (Vestergaard, Andersen

et al. 1993, Jorgensen, Jespersen et al. 1994, Verdelho, Madureira et al. 2007).

1 Einleitung

12

1.6.3. Irritation des trigeminalen Systems als Erklärungsversuch

Eine weitere Kategorie verschiedener Erklärungsversuche nimmt Bezug auf die

Mitbeteiligung des trigeminalen Systems, das auf bisher unbekannte Weise irritiert und

aktiviert werden soll (Mitsias, Ramadan et al. 2006). Die Stimulation ist jedoch

wahrscheinlich elektrochemischer oder mechanischer Art (Mitsias, Ramadan et al. 2006).

Das trigeminale System stellt den afferenten Schenkel der Gefäße des Circulus arteriosus

Willisi und der supratentoriellen Dura mater encephali dar (Ray BS 1940, Moskowitz

1984, Moskowitz, Buzzi et al. 1989). Während das Hirnparenchym als

schmerzunempfindlich gilt, konnte für mehrere intrakranielle Blutgefäße eine

nozizeptive Innervation gezeigt werden: die Hauptäste der duralen Arterien, das

intrakranielle Segment der A. carotis interna, die proximale A. cerebri media, die

proximale A. cerebri anterior und die A. cerebelli superior, die proximale A. cerebelli

posterior inferior, die A. basilaris und die A. vertebralis sind schmerzempfindlich (Ray BS

1940, Moskowitz 1984, Moskowitz, Buzzi et al. 1989).

Die Beteiligung des trigeminalen Systems würde einige Eigenschaften vaskulärer

Kopfschmerzen erklären: der strikt ipsilaterale Verlauf der trigeminalen Fasern könnte

das einseitige Auftreten vaskulärer Kopfschmerzen erklären, während die bilaterale

Versorgung der A. cerebri anterior die Beidseitigkeit der Kopfschmerzen nach Schädigung

dieses Gefäßes erkläre könnte (Mitsias and Ramadan 1992, Mitsias and Ramadan 1992).

Mitsias et al. fassten eine Reihe veröffentlichter Untersuchungen zusammen und

folgerten, dass eine elektrochemische Stimulation des trigeminalen Systems das

häufigere Auftreten von Kopfschmerzen bei ischämischen Infarkten im posterioren

Zirkulationsgebiet erklärt, da eine dichtere Innervation der Gefäße des hinteren

Stromgebietes besteht (Mitsias and Ramadan 1992, Mitsias and Ramadan 1992).

Es wurde die Theorie aufgestellt, dass das trigeminale System durch mechanische

Dehnung der Gefäße aktiviert wird, da gesicherte embolische Infarkte in einer

Untersuchung öfters mit Kopfschmerzen assoziiert waren und es zu einem Rückstau von

Blut vor dem Thrombus komme (Auerbach, Butler et al. 1981). Diese Hypothese erklärt

jedoch beispielsweise nicht die zwar seltenen, aber gelegentlich vorhandenen

Kopfschmerzen bei lakunären Infarkten (Arboix, Massons et al. 1994). Außerdem könnte

das trigeminale System durch eine Welle von Depolarisationen erregt werden, die

1 Einleitung

13

gleichzeitig eine Freisetzung vasoaktiver Neuropeptide bedingen und schließlich als

Schmerz wahrgenommen werden (Moskowitz 1984, Moskowitz, Buzzi et al. 1989).

Mehrere Neuropeptide wie „calcitonin gene-related peptide“ oder Substanz P wurden in

den die Blutgefäße des Gehirns umgebenden Nervenfasern nachgewiesen (Liu-Chen, Han

et al. 1983, Liu-Chen, Mayberg et al. 1983). Bei Freisetzung erhöhen diese Stoffe den

Blutfluss und die Gefäßpermeabilität (Liu-Chen, Han et al. 1983, Liu-Chen, Mayberg et al.

1983). Die Frage, ob eine Gefäßrelaxation der Hirngefäße für den Schmerz verantwortlich

ist, wird in der Literatur kontrovers diskutiert. Mitsias et al. beschrieben eine

vorbestehende Empfindlichkeit für die durch Stickstoffmonooxid vermittelte Relaxation

der glatten Muskulatur als entscheidend für die Kopfschmerzen nach Schlaganfall

(Mitsias, Ramadan et al. 2006). Andere Autoren schlossen aus der negativen Assoziation

zwischen dem reduzierten Blutfluss bei zerebrovaskulärer Insuffizienz und dem

Auftreten von Kopfschmerzen, dass der Schmerz weder auf Vasodilatation noch auf

erhöhtem Blutfluss beruht (Mathew, Hrastnik et al. 1976). Eine weitere Gruppe

postulierte eine Störung des Blutflusses und die Dilatation schmerzsensitiver

Kollateralgefäße, konnte jedoch keinen Zusammenhang zwischen Kopfschmerzen und

der angiographisch dargestellten Kollateralzirkulation oder Hyperperfusion in diesem

Areal nachweisen (Edmeads 1979).

1.6.4. Läsionen schmerzverarbeitender Strukturen

Die Schmerzverarbeitung im Zentralnervensystem des Menschen ist komplex und eine

Reihe verschiedener Strukturen ist beteiligt. Die Folgen selektiver ischämischer Läsionen

der einzelnen Areale sind in einigen Untersuchungen beschrieben worden. Beispielsweise

wurde die Rolle des Kleinhirns für die Wahrnehmung von Schmerzen in den vergangenen

Jahren deutlich (Saab and Willis 2003, Moulton, Schmahmann et al. 2010). Straube et al.

beschrieben Patienten mit Kleinhirninfarkt und stellten über ein Jahr nach dem

Schlaganfall ein verstärktes Schmerzempfinden der Patienten nach thermischer, aber

auch nach repetitiver mechanischer Stimulation fest (Ruscheweyh, Kuhnel et al. 2014).

Der Effekt war vor allem auf der zur Kleinhirnischämie ipsilateralen Seite zu beobachten

(Ruscheweyh, Kuhnel et al. 2014). Sie schlossen auf eine verminderte Aktivität endogener

schmerzhemmender Mechanismen (Ruscheweyh, Kuhnel et al. 2014). Ebenso ist die Rolle

der Insel bei der Schmerzverarbeitung untersucht worden (Bornhovd, Quante et al. 2002,

Moayedi and Weissman-Fogel 2009). Eine andere Gruppe fand in einer funktionellen

1 Einleitung

14

Bildgebungsstudie Defizite in der Temperaturwahrnehmung nach Infarkten der

posterioren Insel ohne weitere sensorische Ausfälle (Baier, Zu Eulenburg et al. 2014).

Ebenso sind der somatosensorische Kortex und der Thalamus an der

Schmerzprozessierung beteiligt (Bushnell, Duncan et al. 1999, Veldhuijzen, Greenspan et

al. 2010). Nach einem Schlaganfall mit Beteiligung des somatosensorischen Kortex tritt

mit einer Inzidenz von 7 bis 8 % ein zentraler Schmerz auf (Andersen, Vestergaard et al.

1995, Klit, Finnerup et al. 2009). Sprenger et al. untersuchten den zentralen Schmerz mit

einer Läsionsmapping- Studie bei Thalamusinfarkten und fanden eine gehäufte

Beteiligung der Region am Übergang des Nucleus ventralis posterior in das Pulvinar bei

den Schmerzpatienten (Sprenger, Seifert et al. 2012).

Hypothetisch kann eine ischämische Läsion der den Schmerz verarbeitenden Strukturen

eine Rolle beim Auftreten von Kopfschmerzen nach Schlaganfall spielen, wie es auch bei

anderen Syndromen nach Hirninfarkt der Fall ist. Das prominenteste Syndrom zentralen

Schmerzes nach Schlaganfall ist der zentrale Schmerz und seine pathophysiologischen

Mechanismen sind Gegenstand aktueller Forschung (Sprenger, Seifert et al. 2012).

1.6.5. Kopfschmerzen und Blutgefäße

Blutgefäße können bei der Entstehung von Kopfschmerzen beteiligt sein. ACI-

Dissektionen beispielsweise können Migräneattacken imitieren, wobei 70 % der Fälle

dieser Erkrankung mit Kopfschmerzen einhergehen und 33- 47 % der Patienten die

Kopfschmerzen sogar als initiales Symptom beklagen (Silbert, Mokri et al. 1995).

Allerdings führen Dissektionen nur in etwa 50 % der Fälle zu einem Schlaganfall und sind

insgesamt eine seltene Ursache für Hirninfarkte (Caplan 2009, von Babo, De Marchis et al.

2013). Zudem ist beschrieben, dass eine Reihe von intrakraniellen Gefäßen nozizeptiv

innerviert werden (Ray BS 1940, Moskowitz 1984, Moskowitz, Buzzi et al. 1989).

1.7. Fragestellung und Hypothesen

Die vorliegende Arbeit soll das Auftreten von Kopfschmerzen beim akuten ischämischen

Schlaganfall und die Korrelation mit den entsprechenden Infarktmustern in der

dreidimensionalen Kernspintomographie untersuchen. Dazu sollen prospektiv die

Infarktmuster von Patienten mit ischämischem Schlaganfall und Kopfschmerzen (N= 50)

sowie von Patienten mit ischämischem Schlaganfall ohne Kopfschmerzen (N= 50)

miteinander verglichen werden und zudem mit klinischen Charakteristika korreliert

1 Einleitung

15

werden. Die Hypothese der Arbeit ist, dass spezifische Infarktmuster mit einer erhöhten

Affinität zu Kopfschmerzen assoziiert sind. Durch hochauflösende

Magnetresonanztomographie sollen diese Strukturen identifiziert werden, indem ein

dreidimensionales Modell der infarzierten ischämischen Läsionen erstellt wird und die

einzelnen Läsionen überlagert und subtrahiert werden.

Ziel der Arbeit ist es, dadurch Hirnstrukturen zu identifizieren, welche mit dem Auftreten

von Kopfschmerzen beim ischämischen Schlaganfall assoziiert sind.

2 Probanden, Material und Methoden

16


Die vorliegende Arbeit wurde von der Ethikkommission des Klinikums rechts der Isar der

Technischen Universität München genehmigt. Alle Patienten gaben nach einem

ausführlichen Aufklärungsgespräch ihre schriftliche Einwilligung zur Teilnahme an

dieser prospektiven Beobachtungsstudie. Die Bestimmungen der Deklaration von

Helsinki wurden eingehalten. Die Einverständniserklärungen der Direktoren der

Neurologischen Klinik und Poliklinik der Technischen Universität München, Bernhard

Hemmer, und der Abteilung für Neuroradiologie der Technischen Universität München,

Claus Zimmer, wurden eingeholt.

2.1. Studienaufbau

Die vorliegende Arbeit gliedert sich in einen klinischen Teil und in einen Bildgebungsteil.

Alle eingeschlossenen Patienten wurden im Rahmen der Behandlung eines akuten

ischämischen Schlaganfalls in der Neurologischen Klinik und Poliklinik des Klinikums

rechts der Isar der Technischen Universität München behandelt. Es wurden Daten zur

Vorgeschichte der Patienten wie zu kardiovaskulären Vorerkrankungen und koronarer

Herzkrankheit, Diabetes mellitus, malignen Vorerkrankungen, zu chronischen

Infektionen und vorangegangenen Infarkten erhoben und die Patienten wurden

eingehend neurologisch untersucht. Im Rahmen der Studie wurde eine weitere Anamnese

der Patienten erhoben, die sich explizit auf Kopfschmerzen richtete. Bei zwei Patienten

wurde dieses Gespräch telefonisch durchgeführt und die Einverständniserklärung

postalisch übermittelt, da sie die Klinik schon verlassen hatten. An dieser Stelle wurden

Patienten, die alle Einschluss-, aber keine Ausschlusskriterien erfüllten, auch über das

wissenschaftliche Vorgehen aufgeklärt und das schriftliche Einverständnis der Patienten

eingeholt.

Bei allen Patienten erfolgte eine klinische diffusionsgewichtete

magnetresonanztomographische Untersuchung. Das MRT erfolgte im Durchschnitt 1,5

Tage nach dem Auftreten neurologischer Symptome (Median 1 Tag; Spannweite 0- 8

Tage). Auf der Grundlage dieser magnetresonanztomographischen Untersuchung wurden

die Diagnose gesichert und die Fragen nach der Ausdehnung des Infarktareals mit

Lateralisation, der Anzahl der ischämischen Areale und der wahrscheinlichen Genese

beantwortet.


17

2.2. Auswahl der Studienteilnehmer

Alle in die vorliegende Arbeit aufgenommenen Probanden stellten sich konsekutiv im

Rahmen der Akuttherapie des akuten ischämischen Schlaganfalls in der Neurologischen

Klinik und Poliklinik des Klinikums rechts der Isar der Technischen Universität München

vor. Neben allen routinemäßig erforderlichen Untersuchungen und Tests wurde

insbesondere auch eine diffusionsgewichtete Magnetresonanztomographie durchgeführt.

2.2.1. Einschlusskriterien

Kriterien zum Einschluss waren ein Mindestalter von 18 Jahren und das Vorhandensein

eines magnetresonanztomographisch gesicherten zerebralen ischämischen Infarktes.

2.2.2. Ausschlusskriterien

Hämorrhagische Infarkte, welche mit höherer Inzidenz von Kopfschmerzen und anderer

Pathophysiologie des Schmerzes assoziiert sind, wurden nicht eingeschlossen. Ebenso

konnten Patienten jünger als 18 Jahre, Patienten mit Kontraindikationen für die MRT wie

Herzschrittmachern, sonstigen Metallimplantaten, Platzangst oder bekanntem

Anfallsleiden nicht eingeschlossen werden. Die vorliegende Arbeit basiert zum großen

Teil auf einer verbalen Beschreibung der Kopfschmerzen durch den Patienten, weshalb

ebenso aphasische Patienten ausgeschlossen werden mussten, sowie demente Patienten

mit eingeschränktem Urteils- oder Erinnerungsvermögen und Patienten mit stark

herabgesetztem Allgemeinzustand, die wegen reduzierter Wachheit Fragen nicht adäquat

beantworten konnten.

2.3. Material

Zur Erstellung normalisierter Ischämiekarten wurden die im folgenden Abschnitt

beschriebenen Materialien verwendet. Kurz gefasst lässt sich die verwendete Methode

folgendermaßen beschreiben: auf diffusionsgewichteten MRT- Bildern wurden die

infarzierten Zonen manuell mithilfe des Programmes MRIcro definiert, anschließend

mittels SPM normalisiert und schließlich wurden mit MRIcron die Läsionen überlagert

und statistisch ausgewertet.


18

2.3.1. Magnetresonanztomographie

Zur Diagnosestellung und zur Darstellung der ischämisch betroffenen Hirnareale wurde

ein Philips 3 T Scanner der Abteilung für Neuroradiologie des Klinikums rechts der Isar

der Technischen Universität München im Rahmen des Managements des akuten

Schlaganfalles eingesetzt. Eine Untersuchung mit T1-MPRage und FLAIR-Sequenzen, DTI,

MR-Angiographie dauerte circa 25 Minuten. Die Untersuchung wurde im Mittel 1,5 Tage

nach Symptombeginn durchgeführt (Median 1 Tag; Spannweite 0- 8 Tage).

Im Rahmen der Primärversorgung wurde in der klinischen Routine bei Patienten mit

Indikation zur systemischen Lysetherapie akut häufig eine Computertomographie

durchgeführt und die zerebrale MRT im Verlauf ergänzt, da das Computertomogramm

schneller verfügbar war.

Der diffusionsgewichteten Magnetresonanztomographie (DWI) liegt ein Signal zugrunde,

das auf der Bewegung (Diffusion) der Wassermoleküle beruht. Aufgrund der Ischämie

versagt das System der Na+/K+ ATPasen und im Rahmen dieser zytotoxischen Reaktion

steigt das Verhältnis von intra- zu extrazellulärem Volumen (Beauchamp, Barker et al.

1999). Das Verfahren kann ischämische Läsionen bereits zwischen 3 und 30 Minuten nach

Symptombeginn erkennen und ist damit im Zeitfenster bis sechs Stunden nach Einsetzen

fokaler neurologischer Defizite der Computertomographie und der konventionellen

Magnetresonanztomographie überlegen (Warach, Gaa et al. 1995, Li, Han et al. 1998,

Gonzalez, Schaefer et al. 1999).

Bei allen Patienten ohne Kontraindikationen wurde eine cMRT inklusive FLAIR, einer

DWI-Aufnahme, einer T1-MPRage und in den meisten Fällen einer MR-Angiographie

durchgeführt. Die MRT-Aufnahmen wurden an einem Philips Achieva 3-Tesla MRT mit

einem 16-Kanal Coil (Philips Medical Systems, Best, Niederlande) durchgeführt.

Hochauflösende isotrope DWI Bilder wurden gewonnen mit 73 sequentiellen Schnitten

(Echozeit [TE] = 55,0 ms; Wiederholungszeit [TR] = 3388 oder 8413 ms; 1 x 1 x 1 mm

Voxelgröße).

2.3.2. Semistrukturiertes Interview nach den Kriterien der IHS

Die Befragung fand mittels eines semistandardisierten Interviews statt. Dabei wurde nach

der Lateralisation vorhandener Kopfschmerzen, der exakten Lokalisation (frontal,

temporal, okzipital, nuchal, zervikal), der Qualität (pulsierend, pochend, drückend,


19

stechend) und der minimalen, maximalen und durchschnittlichen Schmerzintensität auf

einer visuellen Analogskala (VAS) von 1 bis 10 gefragt. Ebenso wurde nach

Begleitsymptomen gefragt wie Übelkeit, Erbrechen, Lichtempfindlichkeit,

Lärmempfindlichkeit, autonomen Begleitreaktionen (Schwitzen, Konjunktivitis,

Rhinorrhoe, Lakrimation). Auch wurde nach Risikofaktoren für zerebrovaskuläre

Erkrankungen gefragt (Rauchen, Hypercholesterinämie, Herzerkrankungen). Zudem

wurden die erhobenen Daten soweit möglich mit den krankenhausinternen

Aufzeichnungen abgeglichen.

Um die Kopfschmerzanamnese möglichst standardisiert und reproduzierbar zu gestalten,

wurden neben der ausführlichen Anamnese auch der PainDETECT und der Headache

Impact Test 6 als vorgegebene Fragebögen verwendet, die sich an den Kriterien der

Internationalen Kopfschmerzgesellschaft (IHS) orientieren. Diese Fragebögen sollen

Merkmale zur Beschreibung primärer Kopfschmerzen abfragen, aber auch andere

Eigenschaften wie neuropathische Schmerzkomponenten identifizieren oder den

schmerzbedingten Grad der Einschränkung im Alltag einschätzen.

2.3.2.1. PainDETECT Fragebogen

Der PainDETECT Fragebogen wurde ursprünglich für neuropathische

Schmerzkomponenten bei Rückenschmerzen entwickelt. Er beinhaltet neun Fragen zu

den Bereichen Schmerzintensität, -muster und –qualität und erweist sich so als sehr

einfacher und schneller Test. Das Ergebnis wird als Score von 0 bis 35 ausgedrückt, wobei

ein höherer Score eine neuropathische Komponente andeutet. Seine Sensitivität,

Spezifität und sein positiv prädiktiver Wert für neuropathische Schmerzkomponenten

werden mit 85 %, 80 % und 83 % angegeben, was besser ist als andere vergleichbare

verfügbare Screeningfragebögen wie DN4, LANSS, NPQ oder NPS (Freynhagen, Baron et

al. 2006).

2.3.2.2. Headache Impact Test-6 (HIT-6)

Der Headache Impact Test- 6 (Freynhagen, Gockel, Tölle, Deutsche Gesellschaft für

Neurologie 2005) kann von Patienten selbst ausgefüllt werden und enthält sechs Fragen,

die ursprünglich entwickelt wurden, um die mit Migränekopfschmerz verbundene

Beeinträchtigung der Patienten zu beschreiben. Es wurde gezeigt, dass der durch den Test


20

vergebene Score zwischen 36 und 88 mit der Anzahl stark durch den Schmerz

beeinträchtigter Tage korreliert (Shin, Park et al. 2008).

2.3.3. MRIcro

MRIcro ist ein eigenständiges, im Internet frei verfügbares Programm zum Betrachten

und Analysieren neuroradiologischer Bilder, das durch weitere Programme wie

Statistical Parametric Mapping und MRIcron ergänzt werden kann. Wir verwendeten die

Version 1.40 (Chris Rorden, Columbia, South Carolina).

Die 3-D DWI Sequenzen von Bildern wurden zunächst mit einer entsprechenden Funktion

von MRIcro in ein Analyseformat überführt. Im darauf folgenden Schritt wurde die

Richtungsabhängigkeit der MRT Bilder (Anisotropie) beseitigt.

Für alle Patienten wurden alle vorhandenen axialen Einzelbilder der

diffusionsgewichteten MRT Aufnahme durchgesehen und manuell die ischämische Läsion

als „Region of Interest“ definiert. Es entstand so ein dreidimensionales Volumen, das dem

Infarktgebiet entsprach und weiterverarbeitet werden konnte.

Für die zusätzlich durchgeführte seitenkongruente Analyse wurden die Aufnahmen aller

Patienten, die die ischämische Läsion linksseitig oder im Falle einer beidseitigen Läsion

im Hinblick auf das betroffene Volumen mit dem Schwerpunkt linksseitig hatten, ein

weiteres Mal vor der Weiterverarbeitung mit SPM zunächst mit MRIcros Funktion „Flip

Left/ Right“ abgespeichert („geflippt“). So kamen alle linksseitigen Infarkte rechts zu

liegen.

2.3.4. SPM

Arbeitet man mit statistischen Analysen von zerebralen Schnittbildern mehrerer

Patienten, treten verschiedene Probleme auf, da sich die Gehirne verschiedener

Menschen hinsichtlich ihrer Größe, der oberflächlichen Faltenstruktur, der Größe der

Ventrikel und Winkel interindividuell unterscheiden (Amunts, Weiss et al. 2004). Zudem

können im Gehirn neuroplastische Veränderungen auftreten, ebenso wie auch einzelne

Hirnareale als Reaktion auf Schädigung ihre Funktion und Anatomie verändern können

(Raineteau and Schwab 2001). Ein Überlagern von Läsionen setzt allerdings voraus, dass

gleiche funktionelle Areale bei verschiedenen Patienten am selben Ort gelegen sind. Mit

Statistical Parametric Mapping 8 (SPM8, Wellcome Institute of Imaging Neurosciences,


21

London, UK), einem auf MATLAB arbeitenden, online frei verfügbaren Programm, können

die individuellen Hirnschnitte normalisiert werden. Der Prozess der Normalisierung

beinhaltet eine Verziehung und Reorientierung der Neuroanatomie in einem

standardisierten stereotaktischen Raum, so dass alle Schnitte danach in etwa dieselbe

Größe, Form und Orientierung aufweisen. Das Resultat sollte einer Standardvorlage

entsprechen, wozu idealerweise ein allgemeines, von mehreren Forschergruppen

verwendetes „Template“ verwendet werden sollte, um die Schnitte leichter lesen und

vergleichen zu können. SPM8 verwendet das „Template“ des Montreal Neurological

Institute (MNI). So stimmen die Abbildungen zudem mit kommerziell verfügbaren

Atlanten überein. In der Regel wird als „Template“ das Gehirn eines jungen, neurologisch

gesunden Erwachsenen verwendet. Dessen Gehirn wurde mehrfach gescannt und ein

durchschnittliches Hirnmodell daraus errechnet. Es existieren allerdings auch spezielle

Vorlagen für pädiatrische Studien und die Analyse geriatrischer Populationen.

Für eine verwertbare Analyse ist die Qualität der Normalisierung entscheidend. Wenn die

bearbeiteten Hirnschnitte nicht exakt übereinstimmen, dann werden bestimmte

Regionen eines Patienten nicht mit den korrespondierenden Arealen anderer

Studienteilnehmer übereinstimmen und die statistische Aussagekraft reduziert. Sogar

mit gesunden, jungen Erwachsenen ist die Normalisierung noch ein schwieriger Prozess

und es gibt keine perfekte Lösung (Brett, Johnsrude et al. 2002). Eine gute

Übereinstimmung der Sulci wird die Volumina der verschiedenen Hirnregionen

verzerren und umgekehrt wird eine gute Übereinstimmung der Volumina die Sulci

verzerren. Insbesondere das Arbeiten mit Läsionen wird die nichtlineare Routine von

SPM stören, da sich die lädierten Regionen stark von der entsprechenden Region einer

gesunden Vergleichsperson unterscheiden. SPM wird versuchen die lädierte Läsion zu

unterdrücken, indem es sie staucht.

Dieser Fehler wurde in dieser Arbeit mit der Methode nach Brett et al. reduziert (Brett,

Leff et al. 2001). Hierbei wird die Region des Hirnschadens vor der Normalisierung

manuell identifiziert, maskiert, während einer ersten Normalisierung unterdrückt und

nicht beachtet. Die Übertragung jedes individuellen Patientengehirnes im

stereotaktischen Raum wurde in einer Parameterdatei dokumentiert, die eine zweite

Normalisierung sowohl der DWI Datensätze als auch der ROIs ohne den läsionsbedingten

Streckungsfehler ermöglichte. Es entstanden somit also „normalisierte Läsionen“ welche


22

mit den Parametern der Normalisierung des restlichen gesunden Gehirns normalisiert

wurden.

Der Prozess der Normalisierung der DWI Hirnschnitte und ROIs wurde in der

beschriebenen Weise sowohl für die nativen Aufnahmen der Patienten mit und ohne

Kopfschmerzen durchgeführt als auch ein zweites Mal für die seitenkongruente Analyse.

Einziger Unterschied für letztere Betrachtung ist, dass die Hirnschnitte und ROIs vor der

Normalisierung an der Medianeben gespiegelt wurden, wenn ein Patient eine linksseitige

Läsion aufwies. Bei beidseitigen ischämischen Läsionen wurde gespiegelt, wenn sich das

Infarktvolumen mehrheitlich auf der linken Seite befand.

2.3.5. MRIcron

Wie MRIcro ist auch MRIcron ein eigenständiges, im Internet frei verfügbares Programm

zum Betrachten und Analysieren neuroradiologischer Bilder. Wir verwendeten die

Version 6/2013 (Chris Rorden, Columbia, South Carolina).

Die durch SPM gewonnenen Hirnschnitte und normalisierten ROIs wurden mit MRIcron

weiterverarbeitet. Als Hintergrundbild verwendeten wir für die in dieser Arbeit

abgedruckten Abbildungen das „CH2-Template“. Dieses wurde als Durchschnitt von 27

Aufnahmen eines einzelnen Menschen erstellt und stellt ein sehr detailliertes Template in

T1-Wichtung dar (Holmes, Hoge et al. 1998). Das Programm arbeitet voxelweise, wobei

ein Voxel ein Punkt im Raum ist, dem ein bestimmter Wert zugeordnet werden kann. Mit

MRIcron wurden die normalisierten ROIs überlagert, wobei wieder ein

dreidimensionales Modell dieses Mal aller Läsionen entstand. Nur dass den Voxeln nun

nicht mehr nur ein Wert im Sinne von „keine Läsion“ oder „Läsion vorhanden“ zugeordnet

wurde, sondern auch die Anzahl der Läsionen als Wert in einem Voxel, falls es hier zu

Überlagerungen kam. Diese Überlagerung wurde mehrfach getätigt, insgesamt sechsmal:

(1) In der ersten Analyse wurden die Läsionen aller 49 Patienten überlagert, die über

Kopfschmerzen klagten.

(2) In der zweiten Analyse die Läsionen aller 50 schmerzfreien Patienten.

(3) In der dritten Analyse wurde das Summenbild der zweiten Analyse vom

Summenbild der ersten Analyse subtrahiert.


23

(4-6) Alle drei Analysen wurden ein weiteres Mal für die mit MRIcro zuvor erzeugten

seitenkongruenten Läsionen durchgeführt.

Ursprünglich sollten sowohl in der Gruppe der Patienten mit und ohne Kopfschmerzen

jeweils 50 Patienten eingeschlossen werden. Eine Patientin hatte jedoch einen

Hirnstamminfarkt, dessen ischämische Läsion außerhalb des durch SPM 8 erstellten

normalisierten Gehirnes lag, so dass diese Patientin nicht in die Analyse für die nicht-

parametrische Statistik eingehen konnte und somit nachträglich gestrichen werden

musste.

Die so entstandenen Summen- und Subtraktionsbilder konnten mit MRIcron sodann

betrachtet werden und als Bitmap-Datei ausgegeben werden. MRIcron verfügt ebenso

über eine Statistikfunktion, die Haufen von Voxels mit Überlappung darstellt und die MNI

Koordinaten dieser Haufen angibt. Zudem ist in MRIcron das Programm NPM

(„Nonparametric Mapping“) enthalten. Hiermit führten wir eine nicht parametrische, auf

Voxeln basierende Läsions/Symptom-Kartierung unter Verwendung des Tests nach

Brunner und Munzel durch („Voxel-Based Lesion Symptom Mapping“, VLSM), (Bates,

Wilson et al. 2003) der das Vorhandensein von Kopfschmerzen zwischen Patienten

verglich, die entweder an einem gegebenen Voxel eine ischämische Läsion aufwiesen oder

nicht. Wir verwendeten hierzu einen Clusterthreshold von 1000, 4000 Permutationen

und eine False Discovery Rate (FDR) von 0,01. Die FDR-Korrektur ermöglicht eine

stufenweise Korrektur des Signifikanzniveaus.

Der MNI Raum (Montreal Neurological Institute and Hospital) ist ein dreidimensionales

Koordinatensystem des menschlichen Gehirns, um die Lokalisation von Hirnstrukturen

unabhängig von individuellen Unterschieden in der Größe und Form des Gehirns zu

kartieren. Ein ebenso üblicherweise verwendetes Koordinatensystem ist das Talairach-

System. Um zwecks Leserfreundlichkeit beide Koordinaten in dieser Arbeit angeben zu

können, konvertierten wir die von MRIcron erzeugten MNI Koordinaten mittels des

Programms „Signed Differential Mapping v4.11“ (Radua J 2013) in Talairachschreibweise.

2.4. Statistik

Alle klinischen Daten wurden bearbeitet und alle vorliegenden statistischen

Darstellungen erstellt unter Zuhilfenahme von Microsoft Excel 2010 (Microsoft


24

Corporation, Redmond, Washington) und IBM SPSS Statistics 22 (IBM, Armonk, New

York).

Alle Tests wurden zu einem zweiseitigen 5 %-Signifikanzniveau durchgeführt. Für binäre

Daten zwischen den zwei Gruppen (Kopfschmerzen und keine Kopfschmerzen) wurden

der Chi-Quadrat-Test oder der exakte Test nach Fisher verwendet. Für stetige

Messgrößen wurde der t-Test bei normal verteilten Werten verwendet und es wurde der

Mann-Whitney-U-Test, auch Wilcoxon-Rangsummentest genannt, bei anders verteilten

Werten eingesetzt. Die Verteilung wurde durch Betrachtung von Histogrammen beurteilt.

Für kontinuierlich verteilte Daten wurden der Median, der Mittelwert und die Spannweite

bestimmt, während absolute und relative Häufigkeiten die binären Messgrößen

wiedergeben. Der Korrelationsquotient für den Zusammenhang von

Kopfschmerzintensität und Infarktvolumen wurde nach Spearman berechnet.

Mit Hilfe von MRIcron führten wir zudem eine nicht-parametrische Statistik nach Brunner

und Munzel durch. Verglichen mit dem alternativen t-Test ist der Test nach Brunner und

Munzel praktisch annahmefrei und liefert bei Situationen mit mehr als 10 Beobachtungen

gute Ergebnisse. Aber auch bei kleineren Gruppen kann er durch Berechnung von

Permutationen einen sehr genauen p-Wert liefern (Rorden, Bonilha et al. 2007).

3 Ergebnisse

25

3 Ergebnisse

In der vorliegenden Arbeit wurden insgesamt 100 Patienten eingeschlossen, die einen

magnetresonanztomographisch gesicherten ischämischen Schlaganfall zwischen dem 27.

November 2010 und dem 30. Juli 2013 entwickelten. Die klinische Befragung der

Patienten fand zwischen dem 30. November 2010 und dem 8. August 2013 statt. Das

Intervall zwischen dem Auftreten erster neurologischer Symptome und dem

Anamnesegespräch betrug im Median 3 Tage (Mittelwert 3,4 Tage; Spannweite 1 bis 10

Tage; Standardabweichung 2,1 Tage). Ein Patient musste aus der finalen Analyse

ausgeschlossen werden, da er einen medullären Infarkt aufwies, welcher sich außerhalb

des Talairach Raumes befand. Somit klagten 49 Patienten bei der Befragung über

Kopfschmerzen, 50 Patienten verneinten die Frage nach Kopfschmerzen.

3.1. Demographische Patientendaten

Alle Patienten

N= 99

Patienten mit

Kopfschmerzen

N= 49

Patienten ohne

Kopfschmerzen

N= 50

p

Alter (Jahre)

Median

Spannweite

(Mittelwert)

Standard-

abweichung

67

22- 88

(63,4)

14,2

64

22- 88

(61,5)

14,7

68

24- 85

(65,3)

13,4

0,095

Geschlecht

Anzahl (%)

männlich

weiblich

63 (64 %)

36 (36 %)

29 (58 %)

20 (42 %)

34 (68 %)

16 (32 %)

0,362

Tabelle 1: Demographische Patientendaten.

Das mediane Alter der untersuchten Patienten betrug 64 Jahre für Patienten, die über

Kopfschmerzen klagten (Spannweite 22 bis 88 Jahre, Mittelwert 61,5 Jahre), während das

mediane Patientenalter der schmerzfreien Patientengruppe 68 Jahre betrug (Spannweite

24 bis 85 Jahre, Mittelwert 65,3 Jahre). Damit erweisen sich beide Gruppen als nicht

relevant unterschiedlich (Mann-Whitney-U-Test, p=0,172). Tabelle 1 fasst dies nochmals

zusammen.

3 Ergebnisse

26

In beiden untersuchten Gruppen stellten männliche Patienten die Mehrheit dar. Unter

allen betrachteten Patienten waren 64 % männlichen Geschlechtes. In der Gruppe der

Patienten mit Kopfschmerzen stellten Männer 58 % aller Patienten und bei den

schmerzfreien Patienten 68 %. Die Geschlechterverteilung erwies sich als nicht relevant

unterschiedlich (Chi-Quadrat-Test, p= 0,362). Details werden in Tabelle 1 gegeben.

3.2. Vorerkrankungen und Risikofaktoren für neurovaskuläre Erkrankungen

Das Auftreten von Kopfschmerzen im Rahmen eines Schlaganfalls zeigte lediglich

bezüglich des Raucherstatus einen signifikanten Unterschied, während kein wesentlicher

Zusammenhang zu anderen kardiovaskulären Risikofaktoren gefunden werden konnte.

Insbesondere war der Anteil der Bluthochdruckpatienten in beiden Gruppen identisch.

Abbildung 1 und Tabelle 2 fassen die Prävalenzen der einzelnen Risikofaktoren

zusammen.

Abbildung 1: Häufigste Vorerkrankungen und vaskuläre Risikofaktoren der Patienten als

Säulendiagramm für Kopfschmerz- und kopfschmerzfreie Patienten. In der Gruppe der

Kopfschmerzpatienten gilt N= 49 und bei den schmerzfreien Patienten N= 50.

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

Kopfschmerzen Keine Kopfschmerzen

3 Ergebnisse

27

Medizinische

Vorgeschichte

Patienten mit

Kopfschmerzen

Anzahl (%) N= 49

Patienten ohne

Kopfschmerzen

Anzahl (%) N= 50

P

Systemische

Hypertension

Rauchen

Jemals geraucht

Exraucher

Aktuell rauchend

Hyperlipidämie

Adipositas

Diabetes mellitus

NIDDM

IDDM

Maligne Erkrankungen

Vorhofflimmern

Vorangehende

Hirninfarkte

Vorangehende TIAs

Vorbestehende

Nicht klassifizierte

Kopfschmerzen

31 (63 %)

28 (57 %)

5 (10 %)

23 (47 %)

10 (20 %)

13 (27 %)

9 (18 %)

8 (16 %)

1 (2 %)

3 (6 %)

5 (10 %)

1 (2 %)

6 (12 %)

21 (43 %)

32 (64 %)

15 (30 %)

8 (16 %)

7 (14 %)

22 (44 %)

10 (20 %)

10 (20 %)

6 (12 %)

4 (8 %)

3 (6 %)

12 (24 %)

4 (8 %)

2 (4 %)

20 (40 %)

0,939

0,006

0,012

0,012

0,012

0,442

0,837

0,303

0,303

1,000

0,069

0,362

0,160

0,773

Tabelle 2: Vorerkrankungen und vaskuläre Risikofaktoren der Kopfschmerz- und

kopfschmerzfreien Patienten.

Bluthochdruck war als einer der Hauptrisikofaktoren für einen ischämischen Schlaganfall

die bei der Mehrzahl der Patienten bestehende Vorerkrankung (63 % der

Kopfschmerzpatienten und 64 % der kopfschmerzfreien Patienten), gefolgt von positiver

Raucheranamnese (47 % vs. 14 %), Adipositas (27 % vs. 20 %), Hyperlipidämie (20 % vs.

44 %), Diabetes mellitus (18 % vs. 20 %), nicht insulinabhängigem Diabetes mellitus (16

% vs. 12 %), vorangegangenen TIAs (12 % vs. 4 %), Vorhofflimmern (10 % vs. 24 %) und

vorangegangenen Hirninfarkten (2 % vs. 8 %). Die Unterschiede waren nur für die

Raucheranamnese signifikant (Chi-Quadrat-Test, p=0,006).

3 Ergebnisse

28

3.3. Klinische Charakterisierung der mit Schlaganfall assoziierten Kopfschmerzen

Bei 49 Patienten traten im Rahmen des ischämischen Schlaganfalles Kopfschmerzen auf.

Alle klinischen Kopfschmerzcharakteristika sind in Tabelle 3 zusammengefasst.

Merkmal der Kopfschmerzen bei

ischämischen Schlaganfall

Patienten

mit Kopfschmerzen

Anzahl (%)

N= 49

Kopfschmerzen

Lateralisation

beidseits

davon bilaterale Ischämie

rechts

links

unter einseitigen Infarkten

einseitige Ischämie

Lokalisation

frontal

temporal

okzipital

nuchal

zervikal

fokal

multifokal

Qualität

pulsierend

pochend

drückend

stechend

39 (80 %)

10 (25 %)

9 (18 %)

1 (2 %)

6 (60 %)

33 (67 %)

31 (63 %)

26 (53 %)

15 (31 %)

3 (6 %)

16 (33 %)

34 (69 %)

8 (16 %)

9 (18 %)

39 (80 %)

5 (10 %)

Tabelle 3: Klinische Charakteristika der mit ischämischem Schlaganfall assoziierten

Kopfschmerzen.

3 Ergebnisse

29

Die nach Schlaganfall aufgetretenen Kopfschmerzen wurden in der Mehrzahl der Fälle

beidseitig beklagt (80 %), wurden diffus auf mehrere Stellen des Kopfes projiziert (69

%, „multifokale Lokalisation“) und wurden überwiegend als drückend empfunden (80 %).

Diese Charakteristik entspricht am ehesten den Kriterien für Spannungskopfschmerz

nach der Internationalen Kopfschmerzgesellschaft (Olsen 2004).

3.3.1. Lokalisation der mit Schlaganfall assoziierten Kopfschmerzen

In der Gruppe der 49 Kopfschmerzpatienten beklagte eine große Mehrheit von 39

Patienten (80 %) beidseitige Kopfschmerzen, während unilaterale Kopfschmerzen

wesentlich seltener vorkamen. Einseitig rechts lokalisierte Kopfschmerzen wurden von 9

Patienten (18 %) beschrieben, einseitig linksseitige Kopfschmerzen sogar nur von einem

einzelnen Patienten (2 %) berichtet wurden (Abbildung 2 a). Unter den 39 Patienten mit

bilateralen Kopfschmerzen hatten lediglich 10 Patienten (26 %) auch eine bilaterale

ischämische Läsion in der MRT, dagegen 29 Patienten (74 %) eine einseitige Schädigung

(Abbildung 2 b). Unter den 10 Patienten mit unilateralen Kopfscherzen hatten 6 Patienten

(60 %) eine unilaterale und gleichzeitig ipsilaterale Ischämie, während 4 Patienten (40

%) entweder eine kontralaterale oder gar beidseitige Läsion aufwiesen (Abbildung 2 c).

Als exakte schmerzbetroffene Lokalisation stellte sich eine absteigende Häufigkeit der

Schmerzlokalisation von rostral nach kaudal heraus. In absteigender Reihenfolge

projizierten die Patienten den Schmerz auf die Stirn (33 Patienten, 67 %), die Schläfe (31

Patienten, 63 %), das Hinterhaupt (26 Patienten, 53 %), den Nacken (15 Patienten, 31 %)

und den Hals (3 Patienten, 6 %). Die Patienten konnten hier auch mehrere betroffene

Areale nennen. Nannten sie nur eine, wurde dies als fokal klassifiziert (16 Patienten, 33

%). Bei der Mehrzahl der Patienten (34 Patienten, 68 %) hingegen wurden die

Kopfschmerzen als mutlifokal kategorisiert. Abbildung 3 stellt diesen Zusammenhang

nochmals graphisch als Säulendiagramm dar.

3 Ergebnisse

30

Abbildung 2: Kreisdiagramme. Links: Seitenverteilung der bei ischämischem Schlaganfall

beklagten Kopfschmerzen. N= 49. Mitte: Seitenverteilung der Ischämie bei Patienten mit

bilateralen Kopfschmerzen nach ischämischem Schlaganfall. N= 39. Rechts: Patienten mit

unilateralen Kopfschmerzen und Bezug der Kopfschmerzen zur Seite der Ischämie. N= 10.

Abbildung 3: Lokalisation der angegebenen Kopfschmerzen. N= 49. NB: Die Patienten

konnten mehrere Lokalisationen angeben, was zur Kategorisierung als „multifokal“ führte.

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

frontal temporal okzipital nuchal zervikal fokal multifokal

Über-ein-

stim-mende Latera-lisation

60%

Diskor-dante Late-rali-

sation40%

Über-einstim-mende

Bila-teralität

26%Unilaterale Ischämie

74%

(a) Alle Patienten (b) Patienten mit bilateralen (c) Patienten mit unilateralen Kopfschmerzen Kopfschmerzen

Beid-seits80%

Rechts

18%

Links2%

3 Ergebnisse

31

3.3.2. Qualität der mit Schlaganfall assoziierten Kopfschmerzen

Überwiegend gaben die Patienten mit Kopfschmerzen an, dass die Bezeichnung

„drückend“ zutreffend ihren Schmerz beschreibe (39 Patienten, 78 %). Wesentlich

seltener wurden die Adjektive „pochend“ (9 Patienten, 18 %), „pulsierend“ (8 Patienten,

16 %) oder „stechend“ (5 Patienten, 10 %) gewählt. Siehe hierzu Abbildung 4. Die

Patienten konnten hier mehrere zutreffende Qualitäten nennen.

Abbildung 4: Qualität der bei ischämischem Schlaganfall angegebenen Kopfschmerzen. N=

49.

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

pulsierend pochend drückend stechend

3 Ergebnisse

32

3.3.3. Intensität des mit Schlaganfall assoziierten Kopfschmerzes

Intensität auf VAS Patienten mit Kopfschmerzen

Median (Mittelwert, Spannweite)

N= 49

SD

Minimal beklagte Schmerzen

Durchschnittliche Schmerzen

Maximal beklagte Schmerzen

3 (3,8; 0- 10)

4 (4,9; 1- 10)

6 (5,9; 1- 10)

2,5

2,6

2,7

Tabelle 4: Kopfschmerzintensitäten auf der Visuellen Analogskala.

Auf der 10-stufigen Visuellen Analogskala konnten die Patienten einen Wert von 1 bis 10

für die minimale, durchschnittliche und maximale Kopfschmerzintensität vergeben. Der

Schmerz wurde in dieser Studie im Median mit 4 bewertet (Mittelwert 4,9, Spannweite 1-

10). Dieser Wert deutet auf eine mittelgradige Schwere hin. Die genaue Aufschlüsselung

der angegeben Schmerzintensität findet sich in Tabelle 4.

Unter den 49 Patienten mit Kopfschmerzen beschrieben 21 (43 %) die durchschnittliche

Intensität als geringfügig (VAS 0-3), 20 (41 %) als mittelgradig (VAS 4- 7) und 8 (16 %)

klagten über schwere (VAS 8- 10) Kopfschmerzen. Siehe hierzu Tabelle 5.

Minimalwert

beklagter

Schmerzen

Anzahl

Patienten

(%) N= 49

Durchschnitt

beklagter

Schmerzen

Anzahl

Patienten

(%) N= 49

Maximalwert

beklagter

Schmerzen

Anzahl

Patienten

(%) N= 49

geringfügige Kopfschmerzen VAS 0- 3

mittelgradige Kopfschmerzen VAS 4- 7

schwere Kopfschmerzen VAS 8- 10

26 (53 %)

17 (35 %)

6 (12 %)

21 (43 %)

20 (41 %)

8 (16 %)

12 (24 %)

21 (43 %)

16 (33 %)

Tabelle 5: Häufigkeiten der Kategorien geringfügige, mittelgradige und schwere

Kopfschmerzen anhand der Werte der Visuellen Analogskala. Angelehnt an Vestergaard et

al., 1993.

3 Ergebnisse

33

3.3.4. Begleitsymptome der mit Schlaganfall assoziierten Kopfschmerzen

Abbildung 5: Prävalenz von Begleitsymptomen zu Kopfschmerzen bei ischämischem

Schlaganfall. N= 49.

Auf explizite Nachfrage fanden sich Photophobie (31 %), Übelkeit/ Erbrechen (29 %) und

Phonophobie (24 %) als die häufigsten Begleitsymptome der Cephalgie bei ischämischem

Schlaganfall. Ein geringerer Anteil (14 %) berichtete im Zusammenhang mit den

Kopfschmerzen auch über autonome Begleiterscheinungen, wobei Schwitzen (8%), eine

konjunktivale Injektion (4 %), Rhinorrhoe (6 %) und eine vermehrte Lakrimation (4 %)

am häufigsten angegeben wurden. Abbildung 5 fasst diese Ergebnisse nochmals

graphisch zusammen.

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

35%

3 Ergebnisse

34

3.3.5. Ergebnisse der standardisierten Kopfschmerzfragebögen

In den folgenden Abschnitten werden die Ergebnisse der standardisierten

Kopfschmerzfragenbögen aufgezeigt.

3.3.5.1. Ergebnisse des Headache Impact Test 6 (HIT-6)

Patienten mit Kopfschmerzen

Anzahl (%) N= 49

Oder Median (Mittelwert,

Spannweite)

HIT-6

Standardabweichung

„sehr schwere Beeinträchtigung“ (60- 78)

„erhebliche Beeinträchtigung“ (56- 59)

„etwas Beeinträchtigung“ (50- 54)

„wenig/ keine Beeinträchtigung“ (36- 49)

50 (53,2; 36- 78)

13,9

16 (33 %)

3 (6 %)

5 (10 %)

25 (51 %)

Tabelle 6: Ergebnisse des Headache Impact Test 6. N= 49.

Im Headache Impact Test kann ein Punktwert zwischen 36 und 88 erreicht werden, wobei

ein höherer Wert mit einer massiveren Beeinträchtigung der Alltagsfunktion durch den

Schmerz einhergeht. Er zeigte bei den in der vorliegenden Arbeit befragten

Kopfschmerzpatienten einen medianen Wert von 50 (Mittelwert 53,2; Spannweite 36 bis

78). Zudem kategorisiert der HIT-6 die Beeinträchtigung der Patienten im Alltag gemäß

dem erreichten Score. Hier ergab sich eine „sehr schwere Beeinträchtigung“ bei 16

Patienten (33 %), eine „erhebliche“ bei 3 Patienten (6 %), „etwas Beeinträchtigung“ bei 5

Patienten (10 %) und „wenig/keine Beeinträchtigung“ bei 25 Patienten (51 %). Tabelle 6

stellt die Ergebnisse des HIT-6 dar.

3 Ergebnisse

35

3.3.5.2. Ergebnisse des PainDETECT

Patienten mit Kopfschmerzen

Median (Mittelwert,

Spannweite)

N= 49

SD

PainDETECT 0 (2,76; 0- 35) 5,9

Tabelle 7: Ergebnisse des Pain DETECT. N=50.

Der PainDETECT Fragebogen (Tabelle 7) zeigte keine neuropathische Komponente bei

den mit Schlaganfall assoziierten Kopfschmerzen, was sich in einem medianen

Gesamtpunktewert von 0 ausdrückt (Mittelwert 2,76; Spannweite 0 bis 35; siehe auch

Tabelle 7). Mit anderen Worten: mehr als die Hälfte der Patienten haben alle in den Score

eingehenden Qualitäten des neuropathischen Schmerzes verneint.

3 Ergebnisse

36

3.4. Genese und pathophysiologische Ursachen der ischämischen Schlaganfälle

Patienten mit

Kopfschmerzen

Anzahl (%) N= 49

Patienten ohne

Kopfschmerzen

Anzahl (%) N= 50

P

Genese

unklar

embolisch

mikroangiopathisch

Dissektion

ACI Stenose

hämodynamisch

Vertebralisstenose

Morbus Fabry

20 (41 %)

19 (39 %)

5 (10 %)

2 (4 %)

2 (4 %)

0 (0 %)

0 (0 %)

1 (2 %)

20 (40 %)

19 (38 %)

9 (18 %)

0 (0 %)

0 (0 %)

1 (2 %)

1 (2 %)

0 (0 %)

0,321

Tabelle 8: Genese und pathophysiologische Ursachen der ischämischen Schlaganfälle. In der

Gruppe der Patienten mit Kopfschmerzen gilt N= 49 und in der Gruppe ohne Kopfschmerzen

N= 50.

Im Rahmen der Diagnostik konnte sowohl in der Gruppe der Kopfschmerzpatienten (41

%) als auch bei den kopfschmerzfreien Patienten (40 %) häufig keine Ursache für den

aufgetretenen Schlaganfall gefunden werden (40 %). Wurde die Genese erkannt, erwies

sich diese zumeist als embolisch (39 % der Kopfschmerzpatienten und 38 % der

schmerzfreien Patienten). Für die einzelnen Ursachen stellte sich kein signifikanter

Unterschied in der Häufigkeit in beiden Gruppen heraus. Tabelle 8 fasst die Genese und

die pathophysiologischen Ursachen der ischämischen Schlaganfälle bei Kopfschmerz- und

kopfschmerzfreien Patienten zusammen.

3 Ergebnisse

37

3.5. Betroffene Gefäßterritorien

Ischämiecharakteristik

Patienten mit

Kopfschmerzen

Anzahl (%) N= 49

Patienten ohne

Kopfschmerzen

Anzahl (%) N= 50

P

Lateralisation

beidseits

rechts

links

9 (18 %)

24 (49 %)

16 (33 %)

10 (20 %)

17 (34 %)

23 (46 %)

0,287

Gefäßterritorium

MCA

ACA

PCA

21 (43 %)

0 (0 %)

7 (14 %)

20 (40 %)

2 (4 %)

9 (18 %)

0,773

0,495

0,616

Stammganglien

Thalamus

Capsula interna

Medulla oblongata

Kleinhirn

Pons

Mesencephalon

2 (4 %)

7 (14 %)

2 (4 %)

2 (4 %)

8 (14 %)

4 (8 %)

1 (2 %)

1 (2 %)

6 (12 %)

3 (6 %)

1 (2 %)

10 (20 %)

7 (14 %)

1 (2 %)

0,617

0,736

1,000

0,617

0,636

0,356

1,000

Tabelle 9: Lokalisation der ischämischen Läsionen und betroffene Gefäßterritorien bei

Patienten mit (N= 49) und ohne (N= 50) Kopfschmerzen im Zusammenhang mit dem Infarkt.

Mehrere Territorien konnten betroffen sein.

In der Analyse der betroffenen Gefäßterritorien ergab sich, dass sowohl in der Gruppe der

Kopfschmerzpatienten als auch der Gruppe der schmerzfreien Patienten etwa ein Fünftel

der Patienten die ischämische Läsion beidseitig hatte: 9 Kopfschmerzpatienten (18 %)

und 10 kopfschmerzfreie Patienten (20 %). Hatten die Patienten Kopfschmerzen, so lag

eine unilaterale Läsion meist rechtsseitig (24 Patienten, 49 %, Abbildung 6 a). Klagten die

Patienten nicht über Kopfschmerzen, so fand sich eine einseitige Ischämie öfters

linksseitig (23 Patienten, 46 %, Abbildung 6 b). Die betroffenen Gefäßterritorien sind in

Tabelle 9 dargestellt, wobei bei jedem Patienten auch mehrere gleichzeitig betroffen sein

konnten. Es fanden sich keine relevanten Unterschiede für die Seitenverteilung oder die

Gefäßterritorien (Chi-Quadrat-Test bzw. exakter Test nach Fisher, siehe Tabelle 9).

3 Ergebnisse

38

Abbildung 6: Kreisdiagramme. Links: Seitenverteilung der ischämischen Läsionen bei

Patienten mit Kopfschmerzen nach Schlaganfall. N= 49. Rechts: Seitenverteilung der

ischämischen Läsionen bei Patienten ohne Kopfschmerzen nach Schlaganfall. N= 50.

beidseits18%

uni-lateral rechts49%

uni-lateral links33%

beidseits, 20%

unilateral rechts,

34%

unilateral links, 46%

(a) Kopfschmerzen (b) keine Kopfschmerzen

3 Ergebnisse

39

3.6 Entzündungsparameter und Punktwerte nach der NIHSS

Bei fast allen Patienten wurden im Rahmen der klinischen Versorgung

Entzündungsparameter wie C-reaktives Protein (CRP) und Leukozyten im Serum

bestimmt. Für CRP wurde ein Referenzbereich von weniger als 5 mg/l angenommen, für

Leukozyten eine Zahl von 4- 10/nl. Es bestand kein wesentlicher Unterschied in der

Prävalenz von CRP- oder Leukozytenwerten außerhalb der jeweiligen Referenzbereiche

und dem Auftreten von Kopfschmerzen (Chi-Quadrat-Test bzw. exakter Test nach Fisher,

p= 0,407 bzw. p= 1,000). Ebenso wurde bei der Mehrzahl der Patienten zu Beginn des

Klinikaufenthaltes und bei Entlassung der Punktwert nach der „National Institutes of

Health Stroke Scale“ (NIHSS) bestimmt. Zu beiden Zeiten zeigten sich keine signifikanten

Unterschiede zwischen Patienten mit und ohne Kopfschmerzen. Die Einzelheiten zur

Auswertung der Entzündungsparameter und des NIHSS-Wertes finden sich in den

Tabellen 10 bis 12.

Alle Patienten

Anzahl Patienten

(%) N= 91

Patienten mit

Kopfschmerzen

Anzahl (%) N= 43

Patienten ohne

Kopfschmerzen

Anzahl (%) N= 48

p

CRP (Mittelwert,

Spannweite)

SD

0,3

(1,1; 0,1- 13,2)

2,1

0,3

(1,1; 0,1- 10,7)

2,1

0,3

(1,1; 0,1- 13,2)

2,2

Außerhalb des

Referenz-

bereiches (%)

3 (3 %) 2 (5 %) 1 (2 %)

0,407

Tabelle 10: Erste nach Klinikaufnahme bestimmte Werte des C-reaktiven Proteins.

Alle Patienten

Anzahl Patienten

(%) N= 87

Patienten mit

Kopfschmerzen

Anzahl (%) N= 43

Patienten ohne

Kopfschmerzen

Anzahl (%) N= 44

p

Leukozyten

(Mittelwert,

Spannweite)

SD

8,0

(8,3; 4,3- 17,3)

2,3

8,2

(8,4; 4,3- 17,3)

2,5

7,9

(8,3; 5,1- 14,0)

2,1

Außerhalb des

Referenz-

bereiches (%)

4 (5 %) 2 (5 %) 2 (4 %)

1,000

Tabelle 11: Erste nach Klinikaufnahme bestimmte Leukozytenwerte.

3 Ergebnisse

40

Alle Patienten

Anzahl (%) N= 92

Patienten mit

Kopfschmerzen

Anzahl (%) N= 47

Patienten ohne

Kopfschmerzen

Anzahl (%) N= 45

p

NIHSS Aufnahme

(Mittelwert,

Spannweite)

SD

2

(4,0; 0- 19)

4,1

3

(4,2; 0- 19)

4,5

2

(3,8; 0- 14)

3,8

0,721

Alle Patienten

Anzahl (%) N= 90

Patienten mit

Kopfschmerzen

Anzahl (%) N= 46

Patienten ohne

Kopfschmerzen

Anzahl (%) N= 44

p

NIHSS Entlassung

(Mittelwert,

Spannweite)

SD

1

(2,3; 0- 17)

3,3

1

(2,2; 0- 17)

3,7

2

(2,4; 0- 11)

2,8

0,553

Tabelle 12: Punktwert nach der „National Institutes of Health Stroke Scale“ (NIHSS) bei

Klinikaufnahme und Entlassung.

3 Ergebnisse

41

3.7. Ergebnisse des Läsionsmapping

3.7.1. Volumenanalyse

Bei der Analyse der Läsionsvolumina ergab sich in der Gruppe der Patienten mit

Kopfschmerzen ein medianes Volumen von 7 340 Voxeln. Bei den schmerzfreien

Patienten betrug dieses mediane Volumen 4 796 Voxel. Die Unterschiede erwiesen sich

als unwesentlich (Mann-Whitney-U-Test, p=0,300). Die Ergebnisse werden in Tabelle 13

zusammengefasst. Abbildung 7 zeigt die Gegenüberstellung der Infarktvolumina gegen

die Schmerzintensität auf der Visuellen Analogskala. Es ergab sich eine schwache positive

Korrelation mit einem Korrelationskoeffizienten von 0,311 nach Spearman.

Volumina ischämischer

Läsionen in Voxel

Patienten mit

Kopfschmerzen

Median (Mittelwert,

Spannweite) N= 49

Patienten ohne

Kopfschmerzen

Median (Mittelwert,

Spannweite) N= 50

p

Median

(Mittelwert, Spannweite)

Standardabweichung

7 340

(56 110; 156- 296 762)

55 110

4796

(14 472; 46- 113 848)

23 372

0,300

Tabelle 13: Volumina der ischämischen Läsionen bei Patienten mit Kopfschmerzen und ohne

Kopfschmerzen. Für die Gruppe mit Kopfschmerzen gilt N= 49 und für die Gruppe ohne

Kopfschmerzen N= 50.

3 Ergebnisse

42

Abbildung 7: Mittlere Schmerzintensität auf der Visuellen Analogskala und Infarktvolumen.

Es zeigte sich ein Korrelationskoeffizient von 0,311 nach Spearman.

3.7.2. Analyse der ischämischen Läsionen (links- und rechtsseitige Ischämien)

Im ersten Teil der Analyse wurden die ROIs ohne Seitenkorrektur aller Patienten mit

Kopfschmerzen (Tabelle 14, Abbildung 8), dann aller Patienten ohne Kopfschmerzen

(Tabelle 15) jeweils in einer eigenen Analyse überlagert. Anschließend wurde das

Summenbild der ROIs aller schmerzfreien Patienten vom Summenbild der ROIs der

Kopfschmerzpatienten subtrahiert (Tabelle 16, Abbildung 10). Dabei wurde nach

Volumina maximaler Überlappung gesucht. Die einzelnen Überschneidungsregionen sind

mit Beschreibung der betroffenen anatomischen Regionen und der Koordinaten des

Schwerpunktes im MNI- und Talairachsystem in den Tabellen 14 bis 16 angegeben.

Abbildung 8 fasst die Analyse zusammen. Die sich nach rechts verändernde Farbe des

Balkens in den Abbildungen entspricht einer zunehmenden Anzahl an Überlagerungen

von ischämischen Läsionen in diesen Arealen. Die Abbildungen spiegeln die ischämischen

Läsionen unter Berücksichtigung eines Cluster- Thresholds wider, das heißt

Überlappungen geringen Volumens sind in den Abbildungen zwecks Verdeutlichung der

wesentlichen Ergebnisse nicht dargestellt. Negative Überlappungen oder Ischämien im

Blauton in den Subtraktionsanalysen bedeuten ein überwiegendes Vorhandensein

ischämischer Läsionen bei den kopfschmerzfreien Patienten.

0

50000

100000

150000

200000

250000

300000

350000

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

3 Ergebnisse

43

Abbildung 8: In der ersten Reihe werden die überlagerten ischämischen Läsionen aller

Kopfschmerzpatienten dargestellt. N=49. Die zweite Zeile zeigt die entsprechenden

überlagerten Läsionen bei den schmerzfreien Patienten. N= 50. Die dritte Zeile stellt die

Subtraktionsanalyse dar, bei der die Summe der Läsionen der schmerzfreien Patienten von

der Summe der Läsionen der Kopfschmerzpatienten abgezogen wurde. N= 99. Dargestellt

sind axiale Schnitte. Negative Werte und Blautöne bedeuten eine häufigere Beteiligung bei

kopfschmerzfreien Patienten. Der Balken entspricht der Zahl an Überlappungen.

3 Ergebnisse

44

3.7.2.1. Regionen maximaler Überlappung ischämischer Läsionen bei

Kopfschmerzpatienten

Anatomische Region Hemi-

sphäre

MNI Ko-

ordinaten

(x, y, z)

Talairach

Koordinaten

(x, y, z)

Anzahl

Überlap-

pungen

Anteriore Insel Rechts 30, 5, -1 27, 3, 4 + 9

Nucleus caudatus Rechts 18, 10, 15 15, 6, 19 + 7

Posteriore Insel Rechts 35, -14, 5 31, -15, 8 + 7

Periventrikuläre Region Rechts 26, -12, 20 23, -15, 21 + 6

Somatosensorischer Kortex Rechts 33, -32, 66 29, -37, 61 + 5

Tabelle 14: Die einfache Überlagerung der nicht seitenbearbeiteten Läsionen aller

Kopfschmerzpatienten ergab einen Ort größter Überlappung im Bereich des insulären

Kortex (Abbildung 9) und des Nucleus caudatus in der meist nicht dominanten rechten

Hemisphäre. 9 Patienten (18 %) hatten in der anterioren Insel eine ischämische Läsion.

Weitere Areale mit Schnittstellen von Läsionen fanden sich in der periventrikulären Region

und im somatosensorischen Kortex. Die detaillierten Ergebnisse mit Angabe der MNI- und

Talairachkoordinaten sind gegeben. N= 49.

Abbildung 9: In einem Areal im anterioren insulären Kortex (MNI Koordinaten 30, 5, -1)

hatten 9 Kopfschmerzpatienten (18 %) eine ischämische Läsion, womit es sich hierbei um

den Ort maximaler Überlappung handelt.

3 Ergebnisse

45

3.7.2.2. Regionen ischämischer Läsionen bei Patienten ohne Kopfschmerzen


sphäre

MNI

Koordinaten

(x, y, z)

Talairach

Koordinaten

(x, y, z)

Anzahl

Überlap-

pungen

Putamen Links -34, -5, -4 -32, -6, -0 + 6

Insel Links -27, -4, 22 -26, -7, 23 + 6

Hirnstamm, Pons Links -6, -17, -33 -6, -15, -27 + 5

Somatosensorischer Kortex Links -38, -27, 50 -37, -31, 46 + 4

Kleinhirn Links 22, -69, -37 20, -63, -35 + 4

Tabelle 15: Die einfache Überlagerung der nicht seitenbearbeiteten Läsionen aller

kopfschmerzfreien Patienten ergab Orte größter Überlappung im Bereich des Putamen und

der Insel. Jeweils 6 Patienten (12 %) hatten hier eine ischämische Läsion. Weitere Areale mit

Schnittstellen von Läsionen fanden sich im Kleinhirn, im somatosensorischen Kortex sowie

im Hirnstamm. Die detaillierten Ergebnisse mit Nennung der MNI- und

Talairachkoordinaten sind genannt. N= 50.

3 Ergebnisse

46

3.7.2.3. Subtraktionsanalyse ischämischer Läsionen mit der Kontrollgruppe


sphäre

MNI

Koordinaten

(x, y, z)

Talairach

Koordinaten

(x, y, z)

Anzahl

Überlap-

pungen

Anteriore Insel Rechts 34, 7, -3 30, 5, 3 + 16

Nucleus caudatus Rechts 24, -14, 22 21, -17, 23 + 12

Posteriore Insel Rechts 34, -18, 4 30, -19, 7 + 12

Somatosensorischer Kortex Rechts 33, -33, 66 29, -38, 61 + 10

Nucleus lentiformis,

Putamen

Rechts 30, 10, -16 27, 9, -9 + 10

Putamen Links -20, 3, 15 -20, -0, 17 - 12

Periventrikuläres

Marklager

Links -23, -15, 26 -23, -18, 26 - 12

Insel Links -34, -5, 4 -33, -7, 7 - 12

Hirnstamm Links -4, -14, -32 -4, -12, -26 - 10

Tabelle 16: Die Subtraktionsanalyse des Summenbildes der Kopfschmerzpatienten minus

des Summenbildes der kopfschmerzfreien Patienten hinterließ einen Ort größter

Überlappung im Bereich des anterioren und posterioren insulären Kortex in der meist nicht

dominanten rechten Hemisphäre. Weitere Areale mit Schnittstellen von Läsionen fanden

sich im Putamen, im somatosensorischen Kortex und im Nucleus caudatus. Areale im linken

Putamen, im linken periventrikulären Marklager, der linksseitigen Insel und des

Hirnstamms waren häufiger bei kopfschmerzfreien Patienten von einer Ischämie betroffen.

Die detaillierten Ergebnisse mit Nennung der MNI- und Talairachkoordinaten sind

angegeben. Abbildung 10 zeigt die Regionen im insulären Kortex und somatosensorischen

Kortex. N= 99.

3 Ergebnisse

47

Abbildung 10: Die Areale mit den MNI Koordinaten 34, 7, -3 (obere Reihe) in der anterioren

und posterioren Insel (mittlere Reihe, 34, -18, 4) blieben nach Subtraktion der Läsionen aus

der Kontrollgruppe bestehen und legen damit eine Beteiligung des insulären Kortex an der

Entstehung von Kopfschmerzen nahe. Ebenso fand sich ein Areal mit den MNI-Koordination

33, -33, 66 im somatosensorischen Kortex (untere Reihe).

3 Ergebnisse

48

3.7.2.4. Nicht parametrische Statistik

Wir führten eine nicht parametrische, auf Voxeln basierende Läsion/Symptom-

Kartierung durch („Voxel-Based Lesion Symptom Mapping“, VLSM) (Bates, Wilson et al.

2003), die das Vorhandensein von Kopfschmerzen zwischen Patienten verglich, die

entweder an einem gegebenen Voxel eine ischämische Läsion aufwiesen oder nicht. Wir

verwendeten einen Clusterthreshold von 100 Voxeln, zudem 4000 Permutationen. Die

Ergebnisse sind FDR-korrigiert mit einem Threshold von p< 0,01. Regionen, die bei

Patienten mit Kopfschmerzen nach diesem Test signifikant häufiger betroffen waren,

liegen im linken anterioren und posterioren insulären Kortex sowie im linksseitigen

Putamen. Details finden sich in der Tabelle 17 und Abbildung 11 stellt dies nochmals

graphisch dar.

Anatomische Region MNI

Koordinaten

(x, y, z)

Talairach

Koordinaten

Größe des

Clusters

z-Score

Linke Anteriore Insel 33, 7 , 3 29, 4, 8 1632 3,04

Linke Insel 52, -11, 14 47, -13, 16 192 2,52

Linkes Putamen 24, 6, 1 21, 4, 6 126 2,52

Linke Posteriore Insel 35, -19, 5 31, -20, 7 114 2,52

Tabelle 17: Ergebnisse der nicht parametrischen Statistik zwischen den Patienten mit

Kopfschmerzen und ohne Kopfschmerzen in Bezug auf ischämische Voxel. Gefunden wurden

signifikant häufigere Beteiligungen der anterioren und posterioren Insel sowie des Putamen

bei Patienten mit Kopfschmerzen.

3 Ergebnisse

49

Abbildung 11: Ergebnisse der nicht parametrischen Statistik zwischen den Patienten mit


signifikant häufigere Beteiligungen der anterioren Insel (erste Reihe), der Insel (zweite

Reihe), des Putamen (dritte Reihe) und der posterioren Insel (vierte Reihe) bei Patienten mit

Kopfschmerzen nach Schlaganfall. Der Balken entspricht dem z-Score.

3 Ergebnisse

50

3.7.3. Analyse der auf Seitenkongruenz bearbeiteten ischämischen Läsionen

Anschließend wurden mehrheitlich linksseitige Ischämien an der Medianebene

gespiegelt, wonach alle Läsionen rechtsseitig zu liegen kamen. Die in 3.7.2. durchgeführte

Analyse wurde anschließend mit diesen nun allesamt rechtsseitigen Läsionen wiederholt.

Abbildung 12 gibt einen zusammenfassenden Überblick über die gesamte Analyse.

Tabelle 18 und Abbildung 13 zeigen die Ergebnisse der Summation der Läsionen der

Kopfschmerzpatienten und Tabelle 19 entsprechend für die schmerzfreien Patienten.

Tabelle 20 und Abbildung 14 zeigen die Ergebnisse der Differenz der Läsionen der

Schlaganfallpatienten mit Kopfschmerzen minus der Läsionen der Patienten ohne

Kopfschmerzen.

3 Ergebnisse

51

Abbildung 12: Darstellung der auf Seitenkongruenz bearbeiteten ischämischen

Läsionsmuster. In allen drei Reihen werden jeweils 12 axiale cMRT Schichten dargestellt, die

sich von links nach rechts in der Zeile jeweils um einige Schichten nach kranial bewegen. Die

obere Reihe stellt die überlagerten, seitenkongruenten Läsionen der Patienten mit

Kopfschmerzen (N= 49) dar, die mittlere Reihe zeigt dieselbe Analyse für die

kopfschmerzfreien Patienten (N= 50) und die untere Reihe ist die Subtraktion der mittleren

von der oberen Reihe (N= 99).

3 Ergebnisse

52

3.7.3.1. Cluster ischämischer Läsionen bei Patienten mit Kopfschmerzen

Abbildung 13: Dargestellt ist das Areal größter Überlappung der Analyse der auf die rechte

Seite gespiegelten Läsionen. Es findet sich eine Region im Bereich der Insel und des Putamen

(MNI 31, 4, -2). Der Balken entspricht der Zahl an Überlappungen. N= 49.

Tabelle 18: Die Überlagerung der seitenkongruenten, das heißt nach Spiegelung der

linksseitigen Ischämien an der Medianebene nun allesamt rechtsseitigen Läsionen aller

Kopfschmerzpatienten ergab einen Ort größter Überlappung im Bereich des insulären Kortex

und des Putamen. 9 Patienten (18 %) hatten hier eine ischämische Läsion. Weitere Areale mit

Schnittstellen von Läsionen fanden sich im Kleinhirn und Okzipitallappen. Die Zahl an

Überlappungen sowie die Zahl der Voxel in diesen Clustern war jedoch wesentlich geringer als

für das Areal im Inselkortex. Die detaillierten Ergebnisse mit Nennung der MNI- und

Talairachkoordinaten sind genannt. N= 49. Das Areal in der Insel mit der größten Zahl an

Überlappungen wird in Abbildung 13 graphisch dargestellt.


Koordinaten

(x, y, z)

Talairach

Koordinaten

(x, y, z)

Anzahl

Überlap-

pungen

Putamen 31, 4, -2 28,2,3 + 9

Insel 32, 6, 5 29, 3, 10 + 8

Kleinhirn 31, -78, -39 28, -71, -37 + 6

Somatosensorischer Kortex 30, -30, 56 26, -35, 52 + 6

3 Ergebnisse

53

3.7.3.2. Cluster ischämischer Läsionen bei Patienten ohne Kopfschmerzen


Koordinaten

(x, y, z)

Talairach

Koordinaten

(x, y, z)

Anzahl

Überlap-

pungen

Putamen, Nucleus lentiformis 29, 1, 9 26, -2, 13 + 7

Periventrikulär, Nucleus

caudatus

22, -1, 25 19, -5, 27 + 7

Posteriorer cingulärer Gyrus 6, -23, 30 4, -26, 29 + 6

Amygdala, Claustrum 34, 4, -12 31, 3, -6 + 6

Tabelle 19: Die Überlagerung der seitenkongruenten, allesamt rechtsseitigen Läsionen aller

kopfschmerzfreien Patienten ergab Orte größter Überlappung im Bereich des Putamen, der

periventrikulären Region und des posterioren cingulären Gyrus. Die detaillierten Ergebnisse

mit Nennung der MNI- und Talairachkoordinaten sind genannt. N= 50.

3 Ergebnisse

54

3.7.3.3. Differenzbilder ischämischer Läsionen mit der Kontrollgruppe, Regionen

maximaler Übereinstimmung

Anatomische Region

MNI

Koordinaten

(x, y, z)

Talairach

Koordinaten

(x, y, z)

Anzahl

Überlap-

pungen

Anteriore Insel 33, 9, -6 30, 7, 0 + 14

Posteriore Insel 34, -15, 6 30, -16, 9 + 14

Kleinhirn

22, -89, -31

14, -83, -28

19, -89, -31

12, -77, -28

+ 12

+ 12

Capsula interna, Thalamus

Ventral Posterior Lateraler

Nucleus

19, -15, 6 16, -16, 8 + 12

Somatosensorischer Kortex,

Frontallappen, Paracentraler

Lobus

31, -29, 50 27, -33, 47 + 12

Putamen 28, 10, -16 25, 9, -9 + 10

Periventrikuläre Region/

Nucleus caudatus

23, 0, 24 20, -4, 26 + 10

Tabelle 20: Die Subtraktionsanalyse des Summenbildes der Kopfschmerzpatienten minus

des Summenbildes der kopfschmerzfreien Patienten hinterließ einen Ort größter

Überlappung im Bereich des insulären Kortex. Weitere Regionen mit Schnittstellen von

Läsionen fanden sich im Kleinhirn, in der Amygdala, dem somatosensorischen Kortex und

dem Nucleus caudatus. Die detaillierten Ergebnisse mit Nennung der MNI- und

Talairachkoordinaten sind genannt. N= 99. Die drei Areale größter Überlappung nach der

Subtraktionsanalyse werden in Abbildung 14 graphisch dargestellt.

3 Ergebnisse

55

Abbildung 14: Nach seitenkongruenter Analyse fanden sich in der

Subtraktionsanalyse der auf die rechte Hemisphäre gespiegelten Läsionen in der

anterioren Insel bei den MNI Koordinaten 33, 9, - 6 (obere Reihe, 14

Überlappungen) und in der posterioren Insel (mittlere Reihe, 34, -15, 6; 14

Überlappungen) die Areale größter Überlappung. Ebenso fand sich ein Areal im

Kleinhirn bei den MNI Koordinaten 22, -89, -31 (untere Reihe, 12 Überlappungen).

N= 99. Der Balken entspricht der Zahl der Überlappungen.

3 Ergebnisse

56

3.7.3.4. Nicht parametrische Statistik der seitenkongruenten Analyse

Wir führten eine nicht parametrische, auf Voxeln basierende Läsion/Symptom-

Kartierung durch („Voxel-Based Lesion Symptom Mapping“, VLSM) (Bates, Wilson et al.

2003), die das Vorhandensein von Kopfschmerzen zwischen Patienten verglich, die

entweder an einem gegebenen Voxel eine ischämische Läsion aufwiesen oder nicht. Wir

verwendeten einen Clusterthreshold von 100 Voxeln, zudem 4000 Permutationen. Die

Ergebnisse sind FDR-korrigiert mit einem Threshold von p< 0,01. Regionen, die bei

Patienten mit Kopfschmerzen nach diesem Test signifikant häufiger betroffen waren,

liegen im somatosensorischen Kortex sowie im anterioren und posterioren insulären

Kortex. Details finden sich in der Tabelle 21 und eine graphische Darstellung in Abbildung

15.

Tabelle 21: Ergebnisse der nicht parametrischen Statistik zwischen den Patienten mit

Kopfschmerzen und ohne Kopfschmerzen in der seitenkongruenten Analyse in Bezug auf

ischämische Voxel. Gefunden wurden signifikant häufigere Beteiligungen des

somatosensorischen Kortex und der posterioren und anterioren Insel bei Patienten mit

Kopfschmerzen. Abbildung 15 stellt diese Ergebnisse nochmals graphisch dar.


Koordinaten

Talairach

Koordinaten

Größe des

Clusters in

Voxel

z-Score

Somatosensorischer

Kortex

31, -30, 51 27, -34, 47 378 2,52

Posteriore Insel 35, -17, -3 31, -18, 0 196 2,79

Anteriore Insel 34, 11, -4 31, 9, 2 164 3,04

3 Ergebnisse

57

Abbildung 15: Ergebnisse der nicht parametrischen Statistik zwischen den Patienten mit


signifikant häufigere Beteiligungen des somatosensorischen Kortex (erste Reihe), der

posterioren Insel (zweite Reihe) und der anterioren Insel (dritte Reihe). Der Balken

entspricht dem z-Score.

4 Diskussion

58

4 Diskussion

Die vorliegende Arbeit konnte erstmals in einer Läsionsmappingstudie spezifische

Hirnareale identifizieren, welche mit der Entwicklung von Kopfschmerzen beim akuten

ischämischen Schlaganfall assoziiert werden können. Als Hauptergebnis der nicht-

parametrischen Analyse zeigte sich sowohl bei der Auswertung der nicht

seitenbearbeiteten ischämischen Läsionen als auch der auf die rechte Seite gespiegelten

Schädigungsareale übereinstimmend eine Assoziation der mit Schlaganfall assoziierten

Kopfschmerzen mit ischämischen Schädigungen des Inselkortex. Ebenso fanden wir diese

Assoziation für den somatosensorischen Kortex. Als Ergebnis der Subtraktionsanalyse

der ischämischen Läsionen der Kopfschmerzpatienten minus der schmerzfreien

Patienten fanden wir übereinstimmend eine Assoziation von Inselinfarkten mit dem

Auftreten von Kopfschmerzen.

In den folgenden Abschnitten sollen die Ergebnisse dieser Studie im Kontext der aktuellen

Literatur diskutiert werden, wobei die in den vergangenen Jahren erworbenen

Erkenntnisse in Bezug auf Neuroanatomie und Funktion sowie aktuelle bildgebende

Untersuchungen Berücksichtigung finden sollen.

4.1. Insulärer Kortex

4.1.1. Funktion und anatomische Verbindungen des insulären Kortex

Die Funktion des insulären Kortex war lange Zeit weniger gut erforscht als die Funktion

anderer Hirnareale. Heute ist bekannt, dass die Insel an der Prozessierung sowohl

schmerzhafter als auch nicht schmerzhafter somatosensorischer Inputs beteiligt ist

(Ostrowsky, Magnin et al. 2002, Frot and Mauguiere 2003, Vogel, Port et al. 2003, Mazzola,

Isnard et al. 2006, Afif, Chabardes et al. 2008, Afif, Hoffmann et al. 2008, Stephani,

Fernandez-Baca Vaca et al. 2011). Insbesondere soll die posteriore Insel eine Rolle bei der

Kodierung der Schmerzintensität (Craig, Chen et al. 2000, Bornhovd, Quante et al. 2002,

Moayedi and Weissman-Fogel 2009) oder der sensorisch-diskriminativen

Unterscheidung verschiedener Schmerzqualitäten wie dumpf oder stechend spielen

(Mazzola, Faillenot et al. 2012).

Neuroanatomisch weist der Inselkortex Verbindungen mit sowohl motorischen als auch

sensorischen Arealen auf. Insbesondere ist die Verbindung zum sekundär

4 Diskussion

59

somatosensorischen Kortex nachgewiesen und von Bedeutung (Mesulam and Mufson

1982, Mesulam and Mufson 1982, Mufson and Mesulam 1982). Kürzlich konnten mittels

anterograden transneuronalen viralen Transportes Hauptziele der spinothalamischen

Bahn im Kortex von Primaten identifiziert werden, die zu 40 % im posterioren insulären

Kortex und zu 30 % im Operculum identifiziert wurden (Dum, Levinthal et al. 2009).

Möglicherweise ist eine Koaktivierung der Insel mit dem primär somatosensorischen

Kortex nötig, um einen Stimulus überhaupt als schmerzhaft wahrzunehmen.

Funktionell sind eine Vielzahl unterschiedlicher Untersuchungen bezüglich der Rolle des

Inselkortex für die Schmerzwahrnehmung durchgeführt worden. So ist bekannt, dass

Schmerzreize ihre ausgedehnteste und intensivste Aktivierung bilateral im sekundär

somatosensorischen Kortex und verteilt über alle Unterregionen der kontralateralen

Insel und den anterioren Teil der ipsilateralen Insel erzeugen (Mazzola, Faillenot et al.

2012). Generell führen noxische Signale aus viszeralen Organen oder der Muskulatur zur

Aktivierung der Insel (Dunckley, Wise et al. 2005, Schreckenberger, Siessmeier et al.

2005). Die posteriore Inselrinde und das innere Operculum wurden als Regionen des

menschlichen Gehirns identifiziert, in denen direkte intrazerebrale elektrische

Stimulation akuten Schmerz hervorruft (Mazzola, Isnard et al. 2006, Mazzola, Faillenot et

al. 2012) und in denen eine fokale Läsion zu selektiven Schmerzdefiziten führen kann

(Biemond 1956, Greenspan, Lee et al. 1999, Garcia-Larrea, Perchet et al. 2010) und in

denen kortikale Verletzungen zu neuropathischen Schmerzen führen können (Biemond

1956). Es ist weiterhin beschrieben, dass Läsionen in unmittelbarer Nachbarschaft zur

posterioren Insel die Schmerzwahrnehmung verändern (Greenspan, Lee et al. 1999).

Fokale epileptische Aktivität in der posterioren Insel kann schmerzhafte Zustände

triggern (Isnard, Magnin et al. 2011). Mit Hilfe millimetergenauer Thermokoagulation in

der posterioren Inselrinde lassen sich diese Schmerzerlebnisse effizient unterbinden. Es

wird von einem Patienten berichtet, der so über wenigstens zwei Jahre schmerzfrei blieb

(Isnard, Magnin et al. 2011).

Neben der Rolle im Rahmen des Schmerzerlebens wird insbesondere die anteriore Insel

in der Literatur mit Wärme und emotionalem sowie affektivem Erleben assoziiert

(Brooks, Zambreanu et al. 2005, Schreckenberger, Siessmeier et al. 2005, Rolls,

Grabenhorst et al. 2008, Owen, Clarke et al. 2010). Die posteriore Insel hingegen wird

weniger mit der Annehmlichkeit und dem unangenehmen Charakter thermischer Stimuli

4 Diskussion

60

in Verbindung gebracht als vielmehr mit der Intensität thermischer Stimuli (Brooks,

Zambreanu et al. 2005, Schreckenberger, Siessmeier et al. 2005, Rolls, Grabenhorst et al.

2008, Owen, Clarke et al. 2010). Modelle an Menschen konnten zeigen, dass selektive

Läsionen der posterioren Insel und des inneren parietalen Operculum mit einer Erhöhung

der Detektionsschwellen für Kälte- und Wärmestimuli einhergehen (Garcia-Larrea,

Perchet et al. 2010). Aber ebenso wurden bei Schädigung der Insel spontaner Schmerz

und Allodynie nach Kältereizen beschrieben (Garcia-Larrea, Perchet et al. 2010,

Veldhuijzen, Greenspan et al. 2010). Studien mit Positronen-Emissions-Tomographie

konnten zeigen, dass die posteriore Insel und der retroinsuläre Kortex durch leichte

Kältestimuli aktiviert werden (Craig, Chen et al. 2000). Eine Studie mit funktioneller

Magnetresonanztomographie legte sogar eine Somatotopie für die Kältewahrnehmung

nahe (Hua le, Strigo et al. 2005). Dieses somatotope Aktivierungsmuster besonders der

dorsalen posterioren Insel wurde sowohl bei harmloser Kälte- als auch bei schädlicher

Hitzereizung der Haut nachgewiesen (Brooks, Zambreanu et al. 2005, Hua le, Strigo et al.

2005). In diesem Zusammenhang muss auch nochmals die neuroanatomische Verbindung

zwischen der posterioren Insel mit dem somatosensorischen Kortex erwähnt werden

(Peltz, Seifert et al. 2011).

Zudem scheint die Insel in eine Reihe verschiedenster Systeme eingebunden zu sein.

Propriozeptive Stimulation durch passive Fingerbewegung beispielsweise aktiviert nicht

nur den sekundär somatosensorischen Kortex, sondern auch den kontralateralen

Insellappen (Mazzola, Faillenot et al. 2012). Interozeption, die Wahrnehmung

körperinnerer Abläufe zur Wahrung der Homöostase, scheint als Ergebnis einer Reihe

von Analysen funktioneller Bildgebung in der anterioren Insel der nichtdominanten

Hemisphäre repräsentiert zu sein (Craig 2002, Critchley, Wiens et al. 2004), was

neuroanatomisch sein Korrelat in der Projektion von Vagusafferenzen von

respiratorischen Chemorezeptoren findet (Cechetto 1987). Die Insel scheint einen

Einfluss auf das menschliche Verhalten zu haben: unangemessene Distanzlosigkeit,

inadäquate emotionale Reaktionen gegen Schmerz oder verbal und gestisch drohende

Äußerungen wurden nach ihrer Schädigung beschrieben (Berthier, Starkstein et al. 1988).

4.1.2. Vergleich mit bildgebenden Kopfschmerzuntersuchungen

Einige Kopfschmerzstudien befassten sich entweder explizit mit der Insel oder fanden

eine Assoziation des Inselkortex mit Kopfschmerzen. So ist bekannt, dass das Volumen

4 Diskussion

61

der grauen Substanz bilateral im insulären Kortex bei Migränepatienten signifikant

reduziert ist (Kim, Suh et al. 2008). Auch korreliert dieses Volumen negativ mit der Dauer

der Kopfschmerzen und der Häufigkeit des Auftretens der Kopfschmerzen (Kim, Suh et al.

2008). Zudem scheint eine Korrelation mit der Dichte der grauen Substanz im Inselkortex

und wiederkehrendem oder konstantem Schmerz bei Migräne zu bestehen (Schmidt-

Wilcke, Leinisch et al. 2005, Rocca, Ceccarelli et al. 2006, Kim, Suh et al. 2008, Schmidt-

Wilcke, Ganssbauer et al. 2008). Möglicherweise sind diese morphologischen

Veränderungen schon a priori vorhanden oder sie entstehen nach neuroplastischen

Veränderungen im Zuge der Dauerstimulation.

Untersuchungen mit funktioneller Magnetresonanztomographie bei chronischen

Migränepatienten zeigten interiktale Dysfunktionen mit erhöhter „resting state

connectivity“ unter anderem in der Insel (Schwedt, Schlaggar et al. 2013). Ebenso konnte

die funktionelle Magnetresonanztomographie in der gleichen Veröffentlichung bei

chronischen Migränepatienten eine stärkere Verbindung zwischen dem

periaquäduktalen Grau und insbesondere der Insel nachweisen (Schwedt, Schlaggar et al.

2013). Trat gleichzeitig eine Allodynie im Rahmen der Migräne auf, so war die Verbindung

weniger stark ausgeprägt (Schwedt, Schlaggar et al. 2013).

Analysen mit Positronen-Emissions-Tomographie wiesen eine neuronale Aktivierung

verschiedener kortikaler Bereiche während einer Migräneattacke nach. Betroffen waren

hier unter anderem die Inselrinde, der cinguläre Kortex, der präfrontale Kortex und der

Thalamus (Weiller, May et al. 1995, Bahra, Matharu et al. 2001, Matharu, Bartsch et al.

2004, Afridi, Matharu et al. 2005). Zwischen den Anfällen zeigte sich bei den

Migränepatienten in der Insel eine verminderte Glukosestoffwechselaktivität (Kim, Suh

et al. 2008, Moulton, Schmahmann et al. 2008). Diese Verminderung korreliert mit der

Dauer der Erkrankung und der Häufigkeit des Auftretens der Erkrankung über das

gesamte Leben (Kim, Suh et al. 2008, Moulton, Schmahmann et al. 2008).

Prescot et al. untersuchten die Neurotransmitter bei Migränepatienten und fanden

interiktal Veränderungen des exzitatorischen Glutamat im anterioren cingulären Kortex

und der Insel (Prescot, Becerra et al. 2009). Weitere Evidenz für strukturelle, funktionale

und pharmakologische Veränderungen in Gehirnen von Patienten mit chronischer

progressiver Migräne wurde in den vergangenen Jahren gefunden (Prescot, Becerra et al.

2009).

4 Diskussion

62

Zusammengefasst lässt sich unser Hauptergebnis, die Assoziation einer ischämischen

Läsion im insulären Kortex im Rahmen eines Schlaganfalles mit Kopfschmerzen, gut mit

der vorhandenen Literatur und der komplexen Einbettung der Insel in das System der

Schmerzverarbeitung in Einklang bringen. Insbesondere scheint unser Ergebnis

übereinzustimmen mit der genannten Möglichkeit einer Schmerzinduktion durch direkte

intrazerebrale elektrische Stimulation des Inselkortex, den nachgewiesenen

neuroanatomischen Verbindungen der Insel zum spinothalamischen System und zum

somatosensorischen Kortex (Dum, Levinthal et al. 2009, Peltz, Seifert et al. 2011). Explizit

wurden Schmerzen nach elektrischer Stimulation des Inselkortex (Mazzola, Isnard et al.

2006, Mazzola, Faillenot et al. 2012), das Auftreten selektiver Schmerzdefizite nach

fokalen Inselläsionen (Biemond 1956, Greenspan, Lee et al. 1999, Garcia-Larrea, Perchet

et al. 2010) und das Auftreten neuropathischer Schmerzen nach Verletzung des

Inselkortex beschrieben (Biemond 1956). Auch die strukturellen inselkortikalen

Veränderungen an Migränepatienten decken sich mit der Assoziation ischämischer

Läsionen in diesem Areal mit Kopfschmerzen. Somit unterstreichen die vorhandenen

Ergebnisse in ihrer Mehrheit die Rolle der Insel bei der Wahrnehmung von Schmerz und

unsere Resultate reihen sich hier ein.

Ebenso muss betont werden, dass unsere nicht-parametrische Analyse der

seitenkongruenten Läsionen eine Assoziation von ischämischen Läsionen sowohl der

anterioren als auch der posterioren Insel mit Kopfschmerzen ergab und somit eine

Beteiligung beider Regionen an der Entstehung von Schmerzen nahelegt. Mit der

aufgezeigten Literatur ist dies gut vereinbar. So zeigten Mazzola und Mitarbeiter, dass

sich nach Legen von Schmerzreizen eine ausgedehnte Aktivierung der ipsilateralen

anterioren Insel findet (Mazzola, Isnard et al. 2006, Mazzola, Faillenot et al. 2012). Zur

Einbettung der posterioren Insel in das System der Schmerzverarbeitung findet sich sogar

noch weit mehr Literatur. So ist der hintere Teil nicht nur als Ziel spinothalamischer

Bahnen bekannt (Dum, Levinthal et al. 2009), sondern möglicherweise auch an der

Kodierung der Schmerzintensität beteiligt (Craig, Chen et al. 2000, Bornhovd, Quante et

al. 2002, Moayedi and Weissman-Fogel 2009). Ebenso spielt er eine Rolle bei der

Unterscheidung verschiedener Schmerzqualitäten wie dumpf und stechend (Mazzola,

Faillenot et al. 2012) und wurde in der Vergangenheit bereits erfolgreich therapeutisch

lädiert, um Patienten mit chronischen Schmerzen zu behandeln (Isnard, Magnin et al.

4 Diskussion

63

2011). Zusammengefasst reihen sich unsere Ergebnisse plausibel in den Kontext der

aktuellen Literatur ein.

4.2. Funktion und anatomische Verbindungen des Parietallappens

Der somatosensorische Kortex des Parietallappens ist in mehrere Systeme eingebunden.

Am bekanntesten ist seine Rolle bei der zentralen Verarbeitung der haptischen

Wahrnehmung. Zudem zeigten Untersuchungen der letzten Jahre die Beteiligung sowohl

des primär als auch des sekundär somatosensorischen Kortex nach der Reizung durch

Hitze (Coghill, Sang et al. 1999, Peyron, Garcia-Larrea et al. 2000, Apkarian, Bushnell et al.

2005). So untersuchten Veldhuijzen et al. kürzlich Patienten mit Läsionen des

Parietallappens unterschiedlichster Ätiologie und fanden eine verringerte Wahrnehmung

für thermische Reize (Veldhuijzen, Greenspan et al. 2010). Läsionen des inneren

parietalen Operculum und der Insel können mit einer Zunahme der

Wahrnehmungsschwelle für Kälte- und Wärmereize einhergehen (Garcia-Larrea, Perchet

et al. 2010). Auch wurde eine Allodynie auf thermische Stimuli nach Läsionen des

Parietallappens beschrieben (Garcia-Larrea, Perchet et al. 2010, Veldhuijzen, Greenspan

et al. 2010).

Eine wesentliche Rolle des somatosensorischen Kortex liegt in der

Schmerzwahrnehmung. Läsionen des Parietallappens wurden als Ursache zentralen

Schmerzes beschrieben (Michel, Laurent et al. 1990, Schmahmann and Leifer 1992).

Während des Schmerzerlebens stellten mehrere Untersuchungen einen erhöhten

zerebralen Blutfluss im Parietallappen fest (Talbot, Marrett et al. 1991, Coghill, Talbot et

al. 1994, Casey, Minoshima et al. 1996). Insbesondere kodieren der primär und sekundär

somatosensorische Kortex die Stimulusintensität und Stimulusherkunft, wobei die

Antwort sehr stark vom Wachheitsgrad des Gehirnes abhängt (Casey, Minoshima et al.

1996, Petrovic, Petersson et al. 2000). Experimente mit Beruhigungsmitteln und Clonidin

bestätigten diese aufmerksamkeitsabhängige Reaktion (Bromm, Scharein et al. 2000).

Neben dieser sensorisch-diskriminativen Komponente der Schmerzverarbeitung zeigten

mehrere elektroencephalographische und magnetoencephalographische

Untersuchungen die Beteiligung des somatosensorischen Kortex an der kognitiven

Modulation des Schmerzes (Legrain, Guerit et al. 2002, Nakamura, Paur et al. 2002). Diese

gedankliche Auseinandersetzung mit dem Schmerz ist insofern von Bedeutung, als dass

4 Diskussion

64

chronische Schmerzzustände oft durch erhöhte Aufmerksamkeitsgrade gegenüber

schädlichen und schmerzhaften Reizen sowie einer verminderten

Wahrnehmungsschwelle für derartige Stimuli gekennzeichnet sind (Ridley and Ettlinger

1978, Casey, Minoshima et al. 1996).

Bildgebende Untersuchungen bei chronischen Migränepatienten zeigten, dass neben

anderen Regionen auch das Volumen der grauen Substanz im parietalen Operculum

reduziert ist (Valfre, Rainero et al. 2008). Interiktal konnte mit Perfusionsscan ein

veränderter zerebraler Blutfluss im Parietallappen gegenüber gesunden Probanden

gezeigt werden (Arkink, Bleeker et al. 2012).

Vergleicht man die Lokalisation des in der vorliegenden Arbeit gefundenen Clusters von

ischämischen Läsionen bei Patienten mit Kopfschmerzen nach Schlaganfall im

somatosensorischen Kortex mit den dargelegten Erkenntnissen, insbesondere dem

Auftreten von Allodynie nach Läsion des Parietallappens (Garcia-Larrea, Perchet et al.

2010, Veldhuijzen, Greenspan et al. 2010), der Läsion des Lobus parietalis als Ursache für

zentralen Schmerz (Michel, Laurent et al. 1990, Schmahmann and Leifer 1992) und den

bei Migränepatienten beschriebenen morphologischen Veränderungen, erscheint unser

Ergebnis plausibel.

4.3. Funktion und anatomische Verbindungen des Kleinhirnes

Das Kleinhirn ist über monosynaptische und multisynaptische Wege mit allen größeren

Untersystemen des Zentralnervensystems verbunden. Hierzu zählen Verbindungen zum

Großhirn, den Basalganglien, dem Diencephalon, dem limbischen System und dem

Rückenmark, womit das Kleinhirn eine besonders zentrale Rolle einnimmt (Allen, Buxton

et al. 1997). Insbesondere die Verbindung mit Hirnstamm und präfrontalem Kortex

könnte eine Rolle für die Schmerzverarbeitung spielen, die in der Vergangenheit

unterschätzt wurde (Ruscheweyh, Kuhnel et al. 2014).

Mit funktioneller Magnetresonanztomographie wurde gezeigt, dass gespannte

Aufmerksamkeit und die Beschäftigung mit motorischen Aufgaben unabhängig

voneinander umschriebene Regionen des Kleinhirns aktivieren (Allen, Buxton et al.

1997). Auch ließ sich das Kleinhirn durch schmerzhafte Stimuli in der funktionellen

Magnetresonanztomographie aktivieren (Henderson, Gandevia et al. 2007). Zwar erhält

das Kleinhirn nach aktuellem Kenntnisstand keine direkten nozizeptiven Afferenzen,

4 Diskussion

65

dennoch wurde es zusammen mit anderen Strukturen kürzlich als Teil eines durch Durst

aktivierbaren Netzwerkes identifiziert, dem auch der Hypothalamus, der Thalamus, der

Inselkortex, der Parahippocampus, der somatosensorische Kortex und der anteriore

cinguläre Kortex angehören (Denton, Shade et al. 1999, Egan, Silk et al. 2003). Ebenso

wurde eine Rolle des zerebellären Vermis bei der Entstehung des unangenehmen Gefühls

von Dyspnoe und der Initiierung der respiratorisch-motorischen Antwort beschrieben

(Peiffer, Poline et al. 2001). Auch konnte gezeigt werden, dass ischämische Infarkte im

Kleinhirn zu einer veränderten Schmerztoleranz gegenüber mechanischen und

thermischen Stimuli führen können (Ruscheweyh, Kuhnel et al. 2014).

Kopfschmerzstudien erkannten in den vergangenen Jahren im Rahmen von

Migräneanfällen eine verminderte Perfusion des Kleinhirns mit konsequentem Auftreten

zerebellärer Symptome wie Dysarthrie, Ataxie oder Schwindel (Lee, Solomon et al. 1996,

Crawford and Konkol 1997). Mit Hilfe der Positronen-Emissions-Tomographie konnte

explizit eine Aktivierung der Kleinhirnrinde bei Migräneanfällen erkannt werden (Bahra,

Matharu et al. 2001). Patienten mit chronischer Migräne und einem hohen

Analgetikagebrauch zeigten einen erhöhten Glukosestoffwechsel in der Positronen-

Emissions-Tomographie, der sich allerdings nach dreiwöchiger Analgetikaabstinenz

wieder normalisierte (Fumal, Laureys et al. 2006). Die Autoren schlossen daraus, dass das

Kleinhirn sowohl an der Verarbeitung der Schmerzen als auch an der

Medikamentenabhängigkeit beteiligt sei (Fumal, Laureys et al. 2006). Migränepatienten

weisen signifikant häufiger infarktähnliche Strukturen im Kleinhirn auf. Obwohl die

Patienten keine offensichtlichen Zeichen eines Schlaganfalles aufweisen, ist es möglich,

dass subklinische zerebelläre apoplektiforme Symptome im Rahmen eines

Migräneanfalles auftreten, die auf kleine Infarkte im hinteren Stromgebiet

zurückzuführen sind (Sandor, Mascia et al. 2001, Ishizaki, Mori et al. 2002, Harno,

Hirvonen et al. 2003, Kim, Suh et al. 2008). Infarkte während eines Migräneanfalles mit

Aura treten bevorzugt im hinteren Stromgebiet (82 %) und im Kleinhirn (21 %) auf

(Laurell, Artto et al. 2011). Auch sind diese Infarkte weniger mit den klassischen

Risikofaktoren für Schlaganfall assoziiert (Laurell, Artto et al. 2011).

Ebenso wie die Assoziation von Kopfschmerzen und Ischämien im Inselkortex lässt sich

der Schmerz nach schlaganfallbedingter ischämischer Schädigung des Kleinhirns gut mit

der vorhandenen Literatur in Einklang bringen. Wie beschrieben, weist das Zerebellum

4 Diskussion

66

durch seine gewichtige Stellung im zentralen Nervensystem enge Verbindungen mit an

der Schmerzwahrnehmung beteiligten Hirnregionen wie dem limbischen System auf und

ist Gegenstand eines sich weitenden Feldes laufender Untersuchungen (Allen, Buxton et

al. 1997). So wurde das Kleinhirn zusammen mit dem Hypothalamus, dem Thalamus, dem

Inselkortex, dem Parahippocampus, dem somatosensorischen Kortex und dem anterioren

cingulären Kortex als Teil eines durch Durst aktivierbaren komplexen Netzwerkes

identifiziert (Denton, Shade et al. 1999, Egan, Silk et al. 2003). Nochmals wurde die Rolle

des Kleinhirns in der Schmerzverarbeitung durch die erhöhte Aktivität nach Setzen

schmerzhafter Stimuli in der funktionellen Magnetresonanztomographie untermalt

(Henderson, Gandevia et al. 2007), ebenso wie die für das Zerebellum nachgewiesenen

kognitiven Leistungen einen Einfluss auf den psychologischen Umgang mit Schmerzen

haben könnten (Allen, Buxton et al. 1997). Auch die direkte Beteiligung des Kleinhirnes

mit dem Auftreten zerebellärer Symptome wie Dysarthrie, Ataxie oder Schwindel im

Rahmen primärer Kopfschmerzen oder der erhöhte Glukosestoffwechsel in der

Positronen-Emissions-Tomographie unterstreichen die Rolle des Kleinhirns bei der

Schmerzverarbeitung (Lee, Solomon et al. 1996, Crawford and Konkol 1997).

4 Diskussion

67

Abbildung 16: Die Abbildung fasst kortikale und subkortikale Regionen zusammen, die an

der Schmerzwahrnehmung beteiligt sind. Schematisch werden die Verknüpfungen und die

afferenten Wege aus dem Rückenmark gezeigt. Die 6 dargestellten Areale der

Schmerzwahrnehmung: Primär und sekundär somatosensorischer Kortex (S1, S2, rot und

orange), anteriorer cingulärer Kortex (ACC, grün), Inselkortex (Insula, blau), Thalamus

(Thalamus, gelb) und präfrontaler Kortex (PF, violett). Ferner sind dargestellt der

motorische und supplementär motorische Kortex (M1 und SMA), der posteriore parietale

Kortex (PPC), die Basalganglien (BG, rosa), der Hypothalamus (HT), die Amygdala (AMYG),

die parabrachialen Kerne (PB) und das periaquäduktale Grau (PAG). Abbildung und

Beschreibung reproduziert mit freundlicher schriftlicher Genehmigung von John Wiley and

Sons, erschienen in: Apkarian AV, Bushnell MC, Treede RD, Zubieta JK. Human brain

mechanisms of pain perception and regulation in health and disease. European journal of

pain 2005;9:463-84.26

4 Diskussion

68

4.4. Seitenbestimmung der Ischämie anhand der Kopfschmerzlokalisation

Die hier untersuchten Patienten beschrieben ihre Kopfschmerzen zumeist als multifokal

(69 %) und beidseitig (80 %). Insgesamt ähnelt die Charakteristik der mit Schlaganfall

assoziierten Kopfschmerzen nach der Klassifikation der Internationalen

Kopfschmerzgesellschaft dem Spannungskopfschmerz, wobei die zeitlichen Kriterien

aufgrund der Akuität nicht erfüllt werden (Olsen 2004). Betrachtet man die vorhandene

Literatur, so erweisen sich Aussagen hierzu jedoch generell als kontrovers. Während die

Mehrzahl der Publikationen die Kopfschmerzen nach Schlaganfall als unilateral und fokal

beschreibt (Gorelick, Hier et al. 1986, Vestergaard, Andersen et al. 1993, Arboix, Massons

et al. 1994), finden sich ebenso Untersuchungen im Einklang mit unserer über den Kopf

verstreuten Lokalisierung des Schmerzes (Verdelho, Madureira et al. 2007).

Bei einseitigen Kopfschmerzen im Rahmen des ischämischen Schlaganfalls lag zumeist

eine unilaterale Läsion vor und in 60 % der Fälle war diese sogar ipsilateral. Bei

bilateralen Kopfschmerzen fanden wir jedoch nur in 26 % der Fälle auch bilaterale

Läsionen. Hieraus könnte man ableiten, dass bei unilateralen Kopfschmerzen im Rahmen

eines Schlaganfalles die Läsion eher ipsilateral zu vermuten ist. Zudem könnte eine

mehrheitlich ipsilaterale Verteilung von Kopfschmerzen und Ischämien auch die Rolle des

trigeminovaskulären Systems unterstreichen, da die Blutgefäße des Gehirns nicht

bilateral innerviert werden. Ausnahmen von dieser Regel sind die Aa. cerebri anterior,

cerebelli superior und die rostrale A. basilaris (Ray BS 1940). Gemäß diesem Gedanken

seitengleicher Innervation könnten nur bilateral neural versorgte Gefäße auch

kontralaterale Kopfschmerzen verursachen. Vorige Veröffentlichungen berichteten von

der Schwierigkeit bis Unmöglichkeit anhand der Kopfschmerzcharakteristik eine

Vorhersage über die Seitenverteilung der Ischämie treffen zu können (Edmeads 1979,

Portenoy, Abissi et al. 1984, Arboix, Massons et al. 1994, Kumral, Bogousslavsky et al.

1995). Herausfordernd ist es hierbei, sowohl eine Aussage über die Verteilung

rechts/links als auch über die Lokalisation im vorderen oder hinteren Stromgebiet zu

treffen, zumal Infarkte im hinteren Stromgebiet mit höherer Inzidenz von Kopfschmerzen

einhergehen (15-65 % vs. 8-46 %) (Mohr, Caplan et al. 1978, Gorelick, Hier et al. 1986,

Koudstaal, van Gijn et al. 1991, Arboix, Massons et al. 1994, Kumral, Bogousslavsky et al.

1995, Libman, Kwiatkowski et al. 2001, Evans and Mitsias 2009). Limitierend zu der

dargebrachten Aussage über unilaterale Cephalgie ist hier allerdings die geringe

Patientenzahl von N=10 Patienten mit lediglich einseitigen Kopfschmerzen.

4 Diskussion

69

4.5. Kopfschmerzcharakteristik zur Diagnosefindung des Schlaganfalles

Ein Anliegen der Analyse schlaganfallassoziierter Kopfschmerzen ist es, Kriterien zu

eruieren, die eine Abgrenzung eines primären Kopfschmerzes von bedrohlichen

Kopfschmerzen als Vorboten eines drohenden oder stattgehabten Infarkts ermöglichen.

Jedoch erwiesen sich die Kopfschmerzen in dieser Arbeit als unspezifisch. Die häufigsten

Begleitsymptome waren bei 31 % der Befragten Lichtscheu und 29 % gaben Übelkeit oder

gar Erbrechen an. Die durchschnittliche Intensität der Kopfschmerzen erwies sich als

mittelgradig (Median 4; Mittelwert 4,9; Spannweite 1- 10) und damit als zu unspezifisch,

um die Aufmerksamkeit auf ein schwerwiegendes Schlaganfallereignis zu lenken. Jedoch

beschrieben 16 Patienten (33 %) die Kopfschmerzen zumindest zeitweise und 8

Patienten (16 %) sogar im Mittel mit einem hohen Wert von 8- 10 auf der Visuellen

Analogskala. Auch der Headache Impact Test 6 kategorisierte den Einfluss der

Kopfschmerzen auf das Leben der Patienten in 34 % als sehr schwer. Ähnlich beschrieben

Vestergaard et al. die Intensität der Kopfschmerzen als schwer bei 25 %, jedoch in einer

Gesamtheit von Patienten mit ischämischen und hämorrhagischen Infarkten

(Vestergaard, Andersen et al. 1993). Die spezifischeren Fragen zu neuropathischen

Schmerzkomponenten erwiesen sich als negativ. So kann die Charakteristik der

Kopfschmerzen nicht auf das Vorliegen einer zerebralen Ischämie schließen lassen.

Lediglich sollte ein erstmals auftretender, fokaler Schmerz mit hoher Intensität und

starker Beeinträchtigung bei einem Patienten, der nie zuvor unter Kopfschmerzen litt,

insbesondere begleitet von akuten fokal-neurologischen Ausfällen, hellhörig machen.

4.6. Vorhandensein von Kopfschmerzen und die Art des Schlaganfalles

Gorelick et al. beschrieben, dass eher die Abwesenheit von Kopfschmerzen für

ischämischen Infarkt spreche (Gorelick, Hier et al. 1986). In Einklang mit Tentschert et al.

zeigte unsere Analyse eine nahezu identische Häufigkeit embolischer Pathogenese der

Ischämien bei Patienten mit und ohne Kopfschmerzen (39 % bei Kopfschmerzpatienten

vs. 40 % bei schmerzfreien Schlaganfallpatienten) (Tentschert, Wimmer et al. 2005).

Somit erweisen sich die Kopfschmerzen als ungeeigneter Parameter, um eine Aussage

über das Vorhandensein von Emboli zu treffen. Offensichtlich sprechen aber vorhandene

Kopfschmerzen tendenziell gegen eine mikroangiopathische Ursache (10 % bei

Kopfschmerzpatienten vs. 18 % bei schmerzfreien Schlaganfallpatienten).

4 Diskussion

70

4.7. Rauchen und Kopfschmerzen nach Schlaganfall

In der vorliegenden Arbeit fanden wir eine signifikant erhöhte Prävalenz von Rauchern

unter den Patienten, die Kopfschmerzen im Rahmen des akuten ischämischen

Schlaganfallereignisses entwickelten, gegenüber den schmerzfreien Patienten.

Zwischen 2005 und 2012 nahm die Zahl der Raucher von 20,9 % auf 18,1 % ab, während

jedoch die Zahl der Jemals-Raucher, die in ihrem Leben mehr als 100 Zigaretten geraucht

haben, von 50,7 % auf 55,0 % anstieg (Agaku, King et al. 2014). In der Gruppe der über

65-Jährigen ist die Zahl der Menschen, die erfolgreich mit dem Rauchen aufhören am

höchsten, während sie in der Gruppe der 18- bis 24-Jährigen am geringsten ist (Agaku,

King et al. 2014). Rauchen stellt eine Art der Nikotinzufuhr dar, die analgetische

Eigenschaften hat (Tripathi, Martin et al. 1982, Fertig, Pomerleau et al. 1986). Nikotin

entfaltet seinen Effekt dabei an zentralen und peripheren nikotinischen

Acetylcholinrezeptoren (Rao, Correa et al. 1996). Untersuchungen aus den 1980er Jahren

zeigten bereits, dass Nikotin signifikant das Bewusstsein für Schmerz erhöhte und die

Probanden längere Zeit schmerzhafte Stimuli ertragen konnten (Fertig, Pomerleau et al.

1986). Raucher im Entzug ertrugen Schmerzen weniger als aktuell rauchende Raucher

und generell Nichtrauchende (Nesbitt 1973, Silverstein 1982).

Die Literatur zum Thema Rauchen und Kopfschmerzen ist unergiebig (Salhofer-Polanyi,

Frantal et al. 2012). Mehrere Untersuchungen fanden keinen Zusammenhang zwischen

Rauchen und Kopfschmerzen, insbesondere nicht zu Migräne und

Spannungskopfschmerz (Rasmussen 1993, Takeshima, Ishizaki et al. 2004), wohingegen

andere eine geringgradige aber signifikant erhöhte Prävalenz von Kopfschmerzpatienten

unter den Rauchern fanden oder Rauch als Trigger für Migräne identifizierten (Kelman

2007, Le, Tfelt-Hansen et al. 2011). Gezeigt werden konnte, dass Rauchen bei

Migränepatienten die Aura auslösen kann (Salhofer-Polanyi, Frantal et al. 2012). Eine

Aussage, ob tatsächlich ein Zusammenhang zwischen Rauchen und Kopfschmerzen

besteht, ist zusammenfassend schlecht zu treffen. Auch ist es in diesem komplexen

Zusammenhang schwer zu sagen, ob das Rauchen an sich einen Risikofaktor darstellt oder

ob es vielmehr ein Indikator für einen Lifestyle oder bestimmte sozioökonomische Züge

ist, die zu Schmerzen prädisponieren. Vor den beschriebenen pathophysiologischen

Grundlagen geben unsere interessanten Ergebnisse jedoch Anlass zu weiteren

Beobachtungen.

4 Diskussion

71

4.8. Auftreten von Kopfschmerzen unabhängig vom Infarktvolumen

In der vorliegenden Arbeit wurde gezeigt, dass kein signifikanter Unterschied in den

Volumina von nicht hämorrhagischen Schlaganfallpatienten mit und ohne

Kopfschmerzen besteht. Dieses Ergebnis steht im Einklang mit bereits veröffentlichten

Studien, die das Volumen der Infarkte jedoch auf computertomographischen Schnitten

abschätzten, während in der vorliegenden Arbeit mit den eingesetzten

magnetresonanztomographischen Aufnahmen das Infarktvolumen sehr genau bestimmt

wurde (Vestergaard, Andersen et al. 1993). Dennoch gilt es in der Literatur als erwiesen,

dass sehr kleine lakunäre Infarkte signifikant seltener zu Kopfschmerzen führen und dass

diese mit einer Häufigkeit von 1- 23 % berichtet werden (Mohr, Caplan et al. 1978,

Gorelick, Hier et al. 1986, Loeb, Gandolfo et al. 1986, Vestergaard, Andersen et al. 1993,

Arboix, Massons et al. 1994, Ferro, Melo et al. 1995, Salgado and Ferro 1995). Unser

Ergebnis spricht gegen die Theorie, dass der Infarkt durch raumfordernde ödematöse

Ausdehnung zur Verschiebung schmerzempfindlicher Strukturen führt, die letztlich den

Schmerz bedingen (Mitsias and Ramadan 1992). Der schwache und zudem

wahrscheinlich auf 2 Ausreißern beruhende Korrelationskoeffizient zwischen dem

Infarktvolumen und der Schmerzintensität auf der Visuellen Analogskala spricht ebenso

gegen die Ausdehnungstheorie.

4.9. Läsionsmapping

Eine Gruppenuntersuchung zur Identifikation eventueller an der Schmerzentstehung

beteiligter Areale ist notwendig, da die Hirnläsionen eines einzelnen Patienten unter

Umständen nicht die Allgemeinbevölkerung widerspiegeln. Daher ist es weniger

zuverlässig, nur wenige Patienten mit punktförmiger Ischämie und Kopfschmerzen zu

betrachten. Ebenso werden große Infarkte mehrere auch irrelevante Areale betreffen

(Rorden and Karnath 2004).

Die Identifikation eines Areals durch Überlagern von einzelnen ischämischen Läsionen

kann auch einfach heißen, dass diese Region generell häufiger von Infarkten betroffen ist.

Und selbst wenn eine bestimmte Funktion, in diesem Fall die Triggerung von

Kopfschmerzen, hauptsächlich durch ein definiertes Areal des Gehirns ausgeführt wird,

wird die Läsion vielmehr durch die nicht zufällige Blutversorgung bestimmt, als dass sie

sich an die Grenzen des funktionellen Areals hielte. Dies macht es schwierig,

Läsionsstudien zu interpretieren. Sind die gefundenen Areale wirklich mit

4 Diskussion

72

Kopfschmerzen assoziiert oder sind sie einfach nur häufig infarzierte Areale (Rorden and

Karnath 2004)?

Viele Läsionsuntersuchungen in der Vergangenheit zeigten entsprechend dieser

Überlegungen Areale erhöhter Vulnerabilität an und führten zu falschen

Schlussfolgerungen über die Funktion. Daher erweist es sich als grundlegend, die

Läsionen der Kopfschmerzpatienten mit den betroffenen Regionen schmerzfreier

Kontrollpatienten zu vergleichen. Die Areale hoher Vulnerabilität sollten aufgrund der

nicht zufälligen Verteilung ähnlich betroffen sein mit Aussparung der für die

Kopfschmerzen verantwortlichen Parenchymstrukturen. In der Subtraktionsanalyse

werden folglich die oft infarzierten Areale eliminiert und die kopfschmerzspezifischen

Areale erkannt. Idealerweise sollten hierzu die Patienten der Kontrollgruppe die Läsion

in derselben Hemisphäre und im selben Strömungsgebiet desselben Gefäßes haben, um

die statistische Aussagekraft zu maximieren (Rorden and Karnath 2004).

4.10. Limitationen der vorliegenden Arbeit

Einige wesentliche Kritikpunkte von Läsionsmethoden treffen auf diese Arbeit nicht zu.

Die genaue Bestimmung der infarzierten Volumina stellte in der vergangenen Zeit ein

wesentliches Problem dar. Die vorliegende Analyse stützt sich auf die Daten der

hochauflösenden diffusionsgewichteten magnetresonanztomographischen 3 Tesla

Aufnahmen, mit der eine exakte Bestimmung hypoxischer Regionen äußerst sensitiv,

präzise und früh nach Eintreten der Symptomatik möglich ist (Brant-Zawadzki, Atkinson

et al. 1996, Noguchi, Ogawa et al. 1997, Ricci, Burdette et al. 1999).

Jedoch zeigt die DWI nur den Mangel an Sauerstoff an, nicht jedoch ob das Hirngewebe

endgültig geschädigt wurde. Außerdem können Hirnareale, die strukturell gesund

aussehen, ihre Funktion verloren haben. Eine Ursache hierfür kann sein, dass sie von

entfernten Hirnarealen entkoppelt wurden, mit denen sie eine gemeinsame Funktion

wahrnehmen. Außerdem können Patienten mit relativ kleinen Schädigungen große

neurologische Ausfälle haben. Mit Hilfe der MRT ist es somit schwierig, zu erkennen, ob

ein normal aussehendes Hirnareal im Gefüge seiner Einbettung in ein komplexes System

auch tatsächlich normal funktioniert.

Zudem ist bei der Überlagerung von Läsionen immer zu bedenken, dass sich an einer

Stelle notwendigerweise immer ein Areal maximaler Überlappung zeigen wird, ganz

4 Diskussion

73

gleich ob das dort liegende Parenchym an der Entstehung der Kopfschmerzen beteiligt ist

oder nicht. Insbesondere sind die ischämisch geschädigten Areale im Versorgungsbereich

der zuführenden Blutgefäße lokalisiert und damit nicht zufällig angeordnet. Wir

begegneten diesem Problem mit der Einschließung einer schmerzfreien Kontrollgruppe.

Deren Läsionen sind ebenso nicht zufällig über das Gehirn verteilt, sondern entsprechend

der Versorgung durch Blutgefäße bestimmt und diese wurden von den Infarktarealen der

Kopfschmerzpatienten abgezogen. Unsere Annahme ist, dass die nach dieser

Subtraktionsanalyse verbleibenden Areale kritisch für die Kopfschmerzgenese sind.

Zusätzlich ergibt sich eine Ungenauigkeitsquelle aus der Notwendigkeit zur

Normalisierung. Gruppenuntersuchungen von menschlichen Gehirnen sind nicht ohne

weitere Berechnungen möglich, weil sich die individuellen Organe hinsichtlich Form,

Größe und Struktur unterscheiden (Amunts, Weiss et al. 2004). Zunächst müssen die

Daten daher in einen standardisierten stereotaktischen Raum überführt werden, was als

Normalisierung bezeichnet wird. Jedoch ist diese Übertragung selbst bei jungen,

neurologisch gesunden Erwachsenen ein schwieriger Prozess (Brett, Johnsrude et al.

2002). Ältere Patienten weisen noch zusätzlich eine Myriade an Störfaktoren auf: sie

haben größere und stärker variierende Ventrikel und Hirnareale sind häufig atrophiert,

was den Normalisierungsvorgang erschwert. In der vorliegenden Studie wurden

Patienten mit Schlaganfall, einer bevorzugt im geriatrischen Alter auftretenden

Erkrankung, betrachtet. Entsprechend betrug das mediane Alter aller Patienten 67 Jahre.

Schließlich stellt auch das Vorhandensein einer Läsion während der Normalisierung ein

Problem dar, da sich das Gewebe aufgrund der Schädigung hier stark vom Normalzustand

unterscheidet. Wir minimierten das Problem mit Hilfe der Technik nach Brett (Brett, Leff

et al. 2001). Die Region des Hirschadens wurde vor der Normalisierung zunächst manuell

definiert und während des Normalisierungsvorganges maskiert. Anschließend wurde

eine Parameterdatei während einer ersten von der Läsion unbeeinflussten

Normalisierung für jeden Patienten erstellt, die bei der definitiven Normalisierung die

Streckungs- und Stauchungsmaße vorgab. So konnte der Normalisierungsprozess

weitgehend unbeeinflusst von der vorhandenen ischämischen Schädigung ablaufen.

Das Design der Studie wirft eventuelle zusätzliche Schwierigkeiten auf. Die Patienten

wurden im Median drei Tage nach dem Auftreten der neurologischen Symptomatik

einmalig zu Kopfschmerzen befragt. Vorhandene Untersuchungen zeigen jedoch, dass

4 Diskussion

74

Kopfschmerzen noch Wochen nach dem Infarktereignis auftreten können, was in

Einzelfällen zu einer irrtümlichen Klassifikation von Kopfschmerzpatienten als

schmerzfrei geführt haben kann (Medina, Diamond et al. 1975). Zudem wurden die

Patienten in der Klinik rekrutiert, ohne eine bestimmte Infarktlokalisation

vorauszusetzen. Da die gesamte Zahl an Patienten nur 99 beträgt, sollten die Ischämien

idealerweise auf das Versorgungsgebiet eines einzelnen Gefäßes beschränkt und

seitengleich sein, um die statistische Aussagekraft zu erhöhen. Letzteres Problem sollte

in dieser Studie durch die seitenkongruente Analyse gelöst werden.

Wie in vergangenen Veröffentlichungen entstand ein möglicher Selektionsfehler durch

den notwendigen Ausschluss aphasischer Patienten, die keine adäquaten Aussagen zu

Schmerzen machen konnten, weshalb sich eine Aussage über die Lateralisierung aus den

Ergebnissen dieser Arbeit schwierig gestaltet.

5 Zusammenfassung und Schlussfolgerungen

75


Kopfschmerzen sind ein häufiges Symptom akuter ischämischer Schlaganfälle. Derzeit ist

die ihnen zugrunde liegende Pathophysiologie noch unzureichend verstanden. Die

vorliegende Dissertation zielt darauf ab, Kopfschmerzen im Rahmen eines akuten

ischämischen Schlaganfalles zu beschreiben und mittels Läsionsmapping die Hirnareale

zu identifizieren, die mit den Kopfschmerzen beim akuten ischämischen Schlaganfall

assoziiert sind.

In dieser prospektiven Studie wurden 100 Patienten mit akutem ischämischem

Schlaganfall eingeschlossen und es wurde eine zerebrale diffusionsgewichtete

Magnetresonanztomographie durchgeführt. Es beklagten 50 Patienten Kopfschmerzen

und 50 Patienten verneinten Kopfschmerzen. Gemäß den Kriterien der Internationalen

Kopfschmerzgesellschaft (IHS) wurden die Kopfschmerzen mit Hilfe einer strukturierten

klinischen Befragung klassifiziert. Die Infarktvolumina wurden manuell als „Regions of

Interest“ markiert und mit SPM8 nicht- linear auf einen standardisierten stereotaktischen

Raum normalisiert. Voxelweise wurden Summations- und Subtraktionsanalysen der

Läsionen und eine nicht- parametrische Statistik (MRIcron) durchgeführt. Selbige

Auswertung wurde mit allseits auf die rechte Hemisphäre gespiegelten Läsionen

berechnet. Ein Patient mit Kopfschmerzen mit einem Hirnstamminfarkt, welcher nach

Normalisierung keine Läsion mehr im Talairachraum aufwies, musste für die finale

Analyse ausgeschlossen werden.

Die Gruppen der Patienten mit und ohne Kopfschmerz unterschieden sich nicht

wesentlich hinsichtlich des Infarktvolumens, der Verteilung der betroffenen

Gefäßterritorien und der unter Zuhilfenahme der „National Institutes of Health Stroke

Scale“ (NIHSS) bestimmten klinischen Schwere des Schlaganfalls. Unter den

Kopfschmerzpatienten fanden sich mehr Raucher (p < 0,01). Klinisch erfüllten die

Kopfschmerzen die IHS- Kriterien für Spannungskopfschmerz. Die Subtraktionsanalyse

der seitenkongruenten Analyse zeigte eine starke Überlagerung der Läsionen im

Inselkortex (MNI Koordinaten: 34, 7, -3) und dem somatosensorischen Kortex, was in der

seitenkongruenten Analyse bestätigt wurde. Auch die nicht- parametrische statistische

Analyse zeigte eine signifikante Assoziation der Kopfschmerzen nach ischämischem

Schlaganfall mit Läsionen im Inselkortex.


76

Unseres Wissens ist die vorliegende Arbeit die erste Läsionsmappingstudie zum

Zusammenhang zwischen akutem Schlaganfall und Kopfschmerzen. Wir zeigten eine

starke Assoziation von Läsionen im insulären Kortex bei ischämischem Schlaganfall mit

dem Auftreten von Kopfschmerzen. Der Inselkortex ist an der Schmerzverarbeitung

beteiligt und ischämische Infarkte der Insel wurden gelegentlich als Ursache für zentralen

Schmerz nach Schlaganfall beschrieben. Unsere Ergebnisse legen nahe, dass zumindest in

einer Untergruppe der Patienten schlaganfallassoziierte Kopfschmerzen eine zentrale

Ursache haben könnten.

6 Abbildungsverzeichnis

77

6 Abbildungsverzeichnis

Abbildung 1 Vorerkrankungen und Risikofaktoren als Säulendiagramm

Abbildung 2 Seitenverteilung der Ischämien nach Kopfschmerzlateralisierung

Abbildung 3 Lokalisation der Kopfschmerzen als Säulendiagramm

Abbildung 4 Qualität der Kopfschmerzen als Säulendiagramm

Abbildung 5 Begleitsymptome der Kopfschmerzen als Säulendiagramm

Abbildung 6 Seitenverteilung der Ischämien als Kreisdiagramm

Abbildung 7 Korrelation mittlerer Schmerzintensität mit dem Infarktvolumen

Abbildung 8 Übersicht über die nicht seitenbearbeitete Analyse

Abbildung 9 Areal maximaler Überlappung bei Patienten mit Kopfschmerzen

Abbildung 10 Subtraktionsanalyse der nicht seitenbearbeiteten Läsionen

Abbildung 11 Nicht parametrische Statistik der nicht seitenbearbeiteten Analyse

Abbildung 12 Übersicht über die seitenbearbeitete Analyse

Abbildung 13 Areal maximaler Überlappung bei Patienten mit Kopfschmerzen

Abbildung 14 Subtraktionsanalyse der nicht seitenbearbeiteten Läsionen

Abbildung 15 Nicht parametrische Statistik der seitenbearbeiteten Analyse

Abbildung 16 Zusammenfassung der an der Schmerzverarbeitung beteiligten

kortikalen und subkortikalen Strukturen

7 Tabellenverzeichnis

78

7 Tabellenverzeichnis

Tabelle 1 Demographische Patientendaten

Tabelle 2 Vorerkrankungen und vaskuläre Risikofaktoren

Tabelle 3 Klinische Kopfschmerzcharakteristika

Tabelle 4 Kopfschmerzintensitäten auf der Visuellen Analogskala

Tabelle 5 Häufigkeit der Schmerzintensitätsstufen

Tabelle 6 Ergebnisse des Headache Impact Test 6

Tabelle 7 Ergebnisse des PainDETECT

Tabelle 8 Pathophysiologische Ursachen der Schlaganfälle

Tabelle 9 Lokalisation der ischämischen Läsionen

Tabelle 10 Erste nach Klinikaufnahme bestimmte Werte des CRP

Tabelle 11 Erste nach Klinikaufnahme bestimmte Leukozytenwerte

Tabelle 12 Punktwert nach der NIHSS bei Klinikaufnahme und Entlassung

Tabelle 13 Volumina der ischämischen Läsionen

Tabelle 14 Läsionsüberlappung bei Kopfschmerzpatienten

Tabelle 15 Läsionsüberlappung bei kopfschmerzfreien Patienten

Tabelle 16 Subtraktionsanalyse beider Gruppen

Tabelle 17 Nicht parametrische Statistik

Tabelle 18 Läsionsüberlappung bei Kopfschmerzpatienten

Tabelle 19 Läsionsüberlappung bei kopfschmerzfreien Patienten

Tabelle 20 Subtraktionsanalyse beider Gruppen

Tabelle 21 Nicht parametrische Statistik

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79

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9 Danksagung

92

9 Danksagung

Mein Dank gilt:

Meinem Doktorvater Herrn Priv.- Doz. Dr. med. Holger Poppert für die freundliche

Überlassung dieses interessanten Themas.

Herrn Dr. med. Christian Seifert für die exzellente Betreuung und Hilfestellung während

der Datenakquisition, bei der Auswertung insbesondere der Bilder und der methodischen

Hilfestellung.

Ein besonderer Dank an Herrn Caleb J. Behrend, M.D., für die vielfältigen Ratschläge und

die ständige Verfügbarkeit.

An die Damen und Herren Dr. med. Nikolaus Feucht, Devron H. Char, M.D., Alexander R.

Vaccaro, M.D., Ph.D., Arman Mashayekhi, M.D., Jerry A. Shields, M.D., und Carol L. Shields,

M.D., für die Möglichkeit an anderer Stelle wertvolle wissenschaftliche Erfahrungen zu

sammeln.

Herrn Prof. Dr. med. Hendrik Scholl für den definitiven Motivationsschub, der den letzten

Kraftakt für diese Arbeit möglich machte.

Herzlichster Dank auch an die Patienten und ihre Bereitschaft, an dieser Studie

teilzunehmen.

Klinikum rechts der Isar der Technischen Universität ... · Kopfschmerzen länger an, entspricht...

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