Kolorektales Karzinom

Jahresrückblick 2009

Prof. V. Heinemann

Medizinische Klinik und Poliklinik III, Klinikum Großhadern

Ludwig-Maximilians Universität München

Trial Accrual

Period

# pts % pts

≥70 yrs

Experimental

treatment arm†

% stage

III‡

MOSAIC 1998-01 2246 14 FOLFOX4 60

NSABP C-07 2000-02 2434 16 FLOX 71

CALGB 89803 1999-01 1263 24 IFL 98

PETACC-3 2000-02 3186 13 FOLFIRI 71

NSABP C-06 1997-99 1557 23 Uracil/tegafur 53

X-ACT 1998-01 1983 20 Capecitabine 100

† Compared to control arm of intravenous 5-flourouracil (IV 5-FU) and

leucovorin (LV)

‡ Remaining patients were stage II or unknown

ACCENT: altersabhängiger Therapieerfolg6 Studien zur adjuvanten Therapie des Kolon-CA

McClearly NJ, et al. ASCO 2009

Altersabhängiger Nutzen der ChemotherapieForest-Plots zum Gesamtüberleben

0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 1.6 1.8 2 2.2

Hazard Ratio

Age < 70

Age >= 70

Oxaliplatin

Oral

Irinotecan

Overall

McClearly NJ, et al. ASCO 2009

S3-Leitlinie: Update adjuvante Therapie

Schmiegel et al. Dtsch Ärzteblatt 2009

Stadium Empfehlung RegimeHintergrund-

Studien

I keine - -

II ohne RF kann Fluoropyrimidin QUASAR

II mit RF sollte Fluoropyrimidin MOSAIC

III soll FOLFOX MOSAIC

Alter >70 sollte FluoropyrimidinNSABP C-08 PETACC-8, ACCENT

Oxaliplatin nur nach strenger Abwägung

Risikofaktoren: pT4, Obstruktion, Perforation, Notfalloperation, (Gefäßinvasion)

PETACC-3 Studie:FUFA

FUFA + Irinotecan

R

3278 Tumorproben evaluierbar (48%)

Arnaud Roth, PETACC 3 ASCO 2009

MSI potenter prognostischer Faktor im Stadium II, weniger im Stadium III

6 Monate 6 Monate

• Primärer Endpunkt: DFS nach 3 Jahren

• Stratifikation: Zahl der Lymphknoten

• Statistik

– 90% Power für 25% Reduktion des Progressions-Risikos nach 3Jahren

– 82% power für 25% Reduktion des Mortalitätsrisikos nach 7 Jahren

mFOLFOX6

mFOLFOX6 +Avastin 5mg/kgalle 2 Wochen

R0, Stadium II/III

(n=2,714)

Avastin 5mg/kgalle 2 Wochen

Beobachtung

Wolmark N, et al. ASCO 2009

NSABP-C08Evaluation von Bevacizumab in der adjuvanten Therapie

NSABP C-08: DFSWolmark N, et al. ASCO 2009

Nach 12 Monaten einer antiangiogenen Therapie kann man davon ausgehen,

dass residuelle Tumorzellen (und Endothelzellen) resistent geworden sind.

Aktuelle Studien zur adjuvanten Therapie

Bevacizumab

• NSABP C-08 kein Vorteil von Bevacizumab

• AVANT in Evaluation

Cetuximab

• NCCTG N0147 in Evaluation

• PETACC 8 in Evaluation

Anti-EGFR-AntikörperEffektivität ausschließlich bei KRAS-Wildtyp

9 BMS-ASCO-CRC-Therapy-Ellis

Camp et al, Clin Cancer Res 2005

SrcActPI-3K

AktMut

NucleusNucleus

EGFR MoAB

EGFR

Fak

RasMut

RafMut

MEK

Erk

PTENMut

/Inactivaed

Survival Pathway Proliferativer Pathway

40% CRC mutiert

Mut

aktivierende Mutationen

Codons 12, 13 (90%)

Codons 61, 63 (10%)

Lambrecht D, et al. ASCO 2009

K-Ras, B-Raf, N-Ras and PIK3CA

mutations and cetuximab efficacy

Bedeutung von KRAS, BRAF, NRAS und PIK3CA Mutationen als

Resistenzmarker für Cetuximab bei chemorefraktären mCRC-Patienten

Häufigkeit der

Mutationen

PFS: HR

(WT vs Mutation)P-Wert

KRAS 36.5% 0.542 <0.001

BRAF 5% 0.410 <0.001

PI3K (bei KRAS WT) 6% 0.848 0.338

KRAS

BRAF

PI3K

13% 0.538 <0.001

KRAS-Wildtyp FOLFIRIFOLFIRI +

CetuximabP-Wert

N 350 316

Ansprechrate 40% 57% <0.0001

Medianes PFS (Mo) 8.4 9.9 0.0012

Medianes OS (Mo) 20.0 23.5 0.0094

KRAS-Mutation FOLFIRIFOLFIRI +

CetuximabP-Wert

N 183 214 -

Ansprechrate 36% 31% -

Medianes PFS (Mo) 7.7 7.4 -

Medianes OS (Mo) 16.7 16.3 -

CRYSTAL Studie:FOLFIRI

FOLFIRI + Cetuximab

R

Van Cutsem, et al. ESMO/ECCO 2009

88.7% Probenakquise (n=1063)

n=1198

COIN Studie

• Signifikante Verbesserung der ORR

– ORR 57% 64%, p= 0,049

• Keine Verbesserung von PFS und OS!

– PFS: 8,6 Monate 8,6 Monate, p= 0,60

– OS: 17,9 Monate 17,0 Monate, p= 0,68

XELOX / FOLXOX

XELOX / FOLXOX intermittierend

R

n=2445

XELOX / FOLXOX + Cet

Maughan et al. ECCO/ESMO Congress 2009

COIN: Interaktion von Cetuximab mit

dem Fluoropyrimidin

Maughan et al. ECCO/ESMO Congress 2009

Prime StudieFOLFOX

FOLFOX + Panitumumab

Rn=1183

• Signifikante Verbesserung des PFS

– PFS: 8,0 Monate 9,6 Monate, p= 0,02

• Nicht sign. Verbesserung von RR und OS

– RR: 48% 55%, p= 0,068

– OS: 19,5 Monate 23,7 Monate, p= n.s.

Douillard et al. ECCO/ESMO Congress 2009; oral presentation

²AMGEN Pressemitteilung 05.11.2009

Bevacizumab

Wirkmechanismus

• Hemmung der Tumor-Neoangiogenese

• Minderung der Gefäßpermeabilität

Senkung des intratumoralen Drucks

Normalisierung der dysfunktionalen Gefäße

Verbesserung des Transports zytotoxischer Medikamente zum Tumor

• Bisher keine Prädiktoren der Effektivität (VEGF / VEGFR SNP‘s ?)

Bevacizumab

Kinetik angiogener Faktoren vor Progressionunter FOLFIRI + Bevacizumab

Anstieg im Vergleich zur Baseline

Faktoren P-Wert

Fibroblast growth factor 0.046

Hepatocyte growth factor 0.046

Placental growth factor <0.001

Stromal-derived factor 0.04

Macrophage chemo-

attractant protein protein 0.001

Scott Kopetz, et al. JCO 2010

• Medianes Alter 66-68 Jahre

• Keine signifikanten Unterschiede in der Verträglichkeit (nach Kontrolle der Behandlungsdauer), abgesehen von den bekannten Bevacizumab-assoziierten NW

C CB CBM CB vs. C CBM vs. C

n 142 147 146

ORR (%) 31 38 46 NS p=0.006

PFS (mo) 5.7 8.5 8.4HR 0.63,

p<0.0001HR 0.59, p<0.0001

OS (mo) 19.1 18.4 16.5 HR 0.86, p=0.2 HR 1.00, p>0.9

MAX-Studie:

Tebutt et al. ASCO 2009

Capecitabin

Capecitabin + Mito + Bev

R

n=435

Capecitabin + Bev

Bevacizumab 1st-line Chemotherapie

Studie nORR

(%)

PFS

(Median)

OS

(Median)

IFL

IFL + Bevacizumab813

35%

45%

6.2 Mo

10.6 Mo*

15.6 Mo

20.3 Mo*

XELOX/FOLFOX

XELOX/FLOFOX + bevacizumab1401

38%

38%

8.0 Mo

9.4 Mo*

19.9 Mo

21.3 Mo

5FU/LV

5FU/LV + Bevacizumab209

15%

26%*

5.5 Mo

9,2 Mo*

12.9 Mo

16.6 Mo

Capecitabin

Capecitabin + Bevacizumab313

5.7 Mo

8.5 Mo*

18.9 Mo

18.9 Mo

Kolorektales Karzinom: ASCO 2009

• PETACC-3 Studie

MSI potenter prognostischer Faktor im Stadium II (weniger im Stadium III)

• ACCENT-Database

Adjuvante Therapie der >70-Jährigen mit Vorsicht !

• NSABP C-08

Adjuvante Therapie mit Bevacizumab + mFF6 nicht besser als mFF6 allein

• EGFR-Signaltransduktion

KRAS und B-RAF (nicht aber PI3K) sind Prädiktoren des Ansprechens auf Cetuximab

• COIN-Studie und PRIME-Studie:

Effektivität der Anti-EGFR-Strategie bei KRAS-WT, aber z.T. inkonsistente Datenlage

• MAX Trial

Phase III: Cape + Bev ist einer Capecitabin-Monotherapie überlegen (PFS)