Kontinuierliches Glukosemonitoring (CGM): Technologie ... · Oxidativer Stress1 und die...

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Kontinuierliches Glukosemonitoring (CGM): Technologie, Diagnostik und Therapie Stuttgart, 27. März 2010 Dr. rer. nat. habil Andreas Thomas Scientific Manager Medtronic

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Kontinuierliches Glukosemonitoring (CGM):Technologie, Diagnostik und Therapie

Stuttgart, 27. März 2010

Dr. rer. nat. habil Andreas ThomasScientific Manager Medtronic

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Diabetestherapie und Diabetesdiagnostik

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Glukoseprofile von Personen ohne Diabetes

nach: Freckmann G et al.: Diabetologia 2006, 49 (Suppl. 1); 579

Welche Werte haben Menschen ohne Diabetes?

Nüchternwerte: 80 - 100 mg/dl (4,4 - 5,5 mmol/l)Werte nach dem Essen: max. 140 - 160 mg/dl (7,8 - 8,9 mmol/l)

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Was wird gemessen? Was ist im Fokus?

• Blutzucker

• HbA1c

• Rate an akuten Komplikationen• Weitere Laborparameter zur Stoffwechselcharakteristik

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Stoffwechsel im Regelungssystem „Organismus“

• aktuelle Glukose- Wert- Trend

• Mahlzeiten- KHE- glykäm. Index- Fett (Resorptions-

verzögerung)- Eiweiß

(Glukoneogenese)• körperliche Aktivität• mentaler Stress• zeitabh. IE/KHE-Faktoren• Insulin

- Sorte, Spritz-Ess-Abst.- Spritzort- Dosis-Wirkdauer-Abh.

• Schlafarchitektur

Eingangsgrößen:

Was betreiben wir bisher? Empirische Diabetologie

• aktuelle Glukosewerte• Rate an Hypoglykämien

(nur symptomatische,keine inapparenten Hgl.)

• HbA1c• diabetische

Folgeerkrankungen (mikro-und makrovaskulär!)

- klare Genese (langzeitlich hoher HbA1c)

- unklare Genese (Glukosevariabilität? Genetik? Schicksal? Zusammenhängende Faktoren?)

Ausgangsgrößen:Mittler:

Therapie auf Basis ärztlicher

Kunst (klinische Studien,

Erfahrung, keine

Messung!) und

Patienten-geschick

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Wir betrachten das dynamische System der Glukoseregulation mit einer punktuellen

und statischen Diagnostik! Der bisherige Erfolg beruht wesentlich auf

ärztlicher Kunst!

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Ansätze für das kontinuierliche Glukosemonitoring

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Implantierter Sensor:

Datenübertragung

Nicht-invasiver Sensor:

Messung von Veränderungen im Körper oder im Sensorsignal, hervorgerufen durch Glukose

Minimal-invasiver Sensor:

Nadelsensoren: Glukose wird im Gewebe gemessen

„Minimal“-invasiver Sensor:

Transport von Glukose aus dem Gewebe heraus zumSensor außerhalb der Haut (z.B. Mikrodialyse)

Sensor

KanüleK

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ring

Prinzipielle Möglichkeiten für das CGM

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CGMS®Gold

GlucoDay®

Guardian®REAL-Time

DexCom™ STS™

FreeStyle®Navigator

Sensoren und Geräte für das Glukosemonitoring

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Messmethode: CGM Sensoren von Medtronic

ISIG= input signal

Semipermeable Membran

Glukoseoxidase

Platin-Elektrode2 e-

Glukose

Glukonsäure

Mastrototaro, JJ: The MiniMed Continuous Glucose Monitoring System. DIABETES TECHNOLOGY & THERAPEUTICS, Volume 2, Supplement 1, 2000. S.13-S18

Glukose + O2 H2 O2 + GlukonsäureH2 O2 2H + + O2 + 2 e –

0,6 V

GOx

ISIG

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Eigenschaften der erhältlichen Nadelsensoren

Guardian®REAL-Time

Paradigm®REAL-Time bzw. Paradigm®VEO

DexCom STSTM FreeStyle®

Navigator

Stärke der Sensorelektrode

23 Gauge(= 0,6 mm)

23 Gauge(= 0,6 mm)

25 Gauge(= 0,5 mm)

22 Gauge(= 0,7 mm)

Länge der Sensorelektrode

12,7 mm 12,7 mm 13 mm 6 mm

Einstechwinkel 45 Grad 45 Grad 45 Grad 90 GradLebensdauer 144 Stunden 144 Stunden 7 Tage 5 TageZeit von Sensoranlage bis Messbeginn

2 Stunden 2 Stunden 2 Stunden 1 Stunde

Kalibrierung 2, 8, dann alle 12 h

2, 8, dann alle 12 h

1, 1.5, alle 12 h 1, 2, 10, 12, 24. 72 h

Aktuelle Werte alle 5 Minuten alle 5 Minuten alle 5 Minuten jede MinuteDisplayanzeigen 3, 6, 12, 24 h 3, 6, 12, 24 h 1, 3, 9 h 2, 4, 6, 12, 24 hDaten Download möglich möglich möglich möglich

nach: Thomas A: Das kontinuierliche Glukosemonitoring auf dem Weg in die PraxisDiabetes Congress Report 5/2007, 14-19

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Charakteristik des kontinuierlichen Glukosemonitorings (CGM)

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Verhältnis punktuelle Blutzuckermessung und CGM? Wie das Verhältnis von Bild und Film!

Kontinuierliches Glukosemonitoring

Punktuelle Blutzuckermessung

Einzelbild: hohe BrillanzSzenario: nicht sichtbar

Einzelbild: keine BrillanzSzenario: sichtbar und ggf. fesselnd

Fotografie und Film haben beide ihre Berechtigung und existierennebeneinander! So wie BZM und CGM!

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.• Sensor im Unterhautfettgewebe (nicht im Blut!): Bauch, Lendenbereich, Arm…

• Einlaufzeit: 1 oder 2 h (benötigt Kontakt zum ISF!)• Ein Messwert alle 10 Sekunden• Die Messwerte werden alle 5 Minuten zusammengefasst

und zu einem Wert gemittelt• Sensortragedauer: 6 Tage (= 144 Stunden = 1728 Werte)• Kalibration: 2 x tgl (GRT) oder 4 x tgl (CGMS Gold)

Prinzip des kontinuierlichen Glukosemonitorings

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Unterschiede zwischen Blut und Interstitium: der „timelag“differiert bei Diabetespatienten zwischen 5 und 25 Minuten Beispiel:

Laborgerät YSI vs. Guardian®RT: timelag = 22 min*

*nach: Mazze RS et al.: A Novel Methodology to Evaluate Continuous Glucose Monitoring Accuracy and Clinical Representation of Glucose Exposure and Variability. 67th ADA Scientific Session 2007 Chicago, 404-P, Diabetes 2007; 56 (Suppl. 1), A107

• Keine Unterschiede zwischen Blutzucker und Gewebszucker bei Glukosestabilität

• Physiologisch bedingte Unterschiede zwischen Blutzucker und Gewebszucker bei Glukoseanstieg/-abfall

Prinzip des kontinuierliches Glukosemonitorings

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Generelle Unterscheidung: Geräte und Methoden

Diagnosesystem- für den ärztlichen Gebrauch- retrospektive CGM Daten- Ereignisbezogener Einsatz- diagnostisches Hilfsmittel

Alltagssystem- für den Patienten- und

ärztlichen Gebrauch- aktuelle Glukosedaten- therapeutisches Hilfsmittel - Beeinflussung der Therapie

CGMS®System Gold

Alltagssystem - Patientengebrauch- aktuelle

Glukosedaten- Beeinflussung und

Steuerung der Therapie

Guardian®REAL-Time Paradigm®REAL-Time/VEO

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CGM – Was zeigt es?

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.• CGM bietet die lückelose Aufzeichnung des Glukoseverlaufs

• Nachweis unphysiologischer postprandialer Auslenkungen und ggf. nachfolgender Systemschwingungen

• CGM bietet die umfassende Diagnostik der dynamischenglykämischen Regulation

• Nachweis schwerer nächtlicher Hypoglykämien • Nachweis inapparenter Hypoglykämien und deren Folgen

Möglichkeiten und Stärken von CGM als Diagnostik

CGM führt zu einem neuen Verständnis in der Diabetologie?

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.• CGM bietet die lückelose Aufzeichnung des Glukoseverlaufs

• Nachweis unphysiologischer postprandialer Auslenkungen und ggf. nachfolgender Systemschwingungen

• CGM bietet die umfassende Diagnostik der dynamischenglykämischen Regulation

• Nachweis schwerer nächtlicher Hypoglykämien • Nachweis inapparenter Hypoglykämien und deren Folgen

Möglichkeiten und Stärken von CGM als Diagnostik

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• Die punktuelle Kontrolle des Blutzuckers beschreibt den Verlauf der Glykämie nur unvollständig:

CGM bietet die lückelose Aufzeichnung des Glukoseverlaufs

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.• CGM bietet die lückelose Aufzeichnung des Glukoseverlaufs

• Nachweis unphysiologischer postprandialer Auslenkungen und ggf. nachfolgender Systemschwingungen

• CGM bietet die umfassende Diagnostik der dynamischenglykämischen Regulation

• Nachweis schwerer nächtlicher Hypoglykämien • Nachweis inapparenter Hypoglykämien und deren Folgen

Möglichkeiten und Stärken von CGM als Diagnostik

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Hypoglykämien beim Essen?

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Übereinstimmung von Kohlenhydratresorption und Insulinwirkung – was man erwartetSzenario 1: gute Übereinstimmung

Glu

kose

konz

entr

atio

n ZeitMahlzeit Zeit

Koh

lenh

ydra

tres

orpt

ion

Mahlzeit

Insu

linw

irkun

g

Kontinuierliches Glukosemonitoring vs. punktuelle Blutzuckermessung

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Beispiel: richtige Abstimmung des Insulins mit der Kohlenhydratresorption

Kontinuierliches Glukosemonitoring vs. punktuelle Blutzuckermessung

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Szenario 2: langsam resorbierbare Kohlenhydrate

Glu

kose

konz

entr

atio

n ZeitMahlzeit Zeit

Koh

lenh

adra

tres

orpt

ion

Mahlzeit

Insu

linw

irkun

g

Nicht-Übereinstimmung von Kohlenhydratresorption und Insulinwirkung - ohne CGM kaum nachweisbar

Kontinuierliches Glukosemonitoring vs. punktuelle Blutzuckermessung

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Beispiel: zu langsame Resorption der Kohlenhydrate…..

Kontinuierliches Glukosemonitoring vs. punktuelle Blutzuckermessung

…..oder zu großer Spritz-Ess-Abstand

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Nicht-Übereinstimmung von Kohlenhydratresorption und Insulinwirkung - ohne CGM kaum nachweisbar

Kontinuierliches Glukosemonitoring vs. punktuelle Blutzuckermessung

Szenario 3: zu großer Spritz-Abstand BZ-Schwankungen

Glu

kose

konz

entr

atio

n ZeitMahlzeit Zeit

Koh

lenh

adra

tres

orpt

ion

Mahlzeit

Insu

linw

irkun

g

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Nicht-Übereinstimmung von Kohlenhydratresorption und Insulinwirkung - ohne CGM kaum nachweisbarSzenario 4: zu lange Insulinwirkung pp-Hypoglykämie

Glu

kose

konz

entr

atio

n ZeitMahlzeit Zeit

Koh

lenh

ydra

tres

orpt

ion

Mahlzeit

Insu

linw

irkun

g

Kontinuierliches Glukosemonitoring vs. punktuelle Blutzuckermessung

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Das Insulin wirkt länger als die gegessenen Kohlenhydrate und verursacht eine postprandiale Hypoglykämie

Frühstück, Analoginsulin, 15 min Spritz-Ess-Abstand,

richtige, aber zu späte Dosierung

Glukose-aufnahme

max. Glukoseanstieg nach 65 min

postprandiale Hypoglykämienach 180 min

Beispiel: zu lange Wirkung des Insulins

Kontinuierliches Glukosemonitoring vs. punktuelle Blutzuckermessung

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Was sind die Konsequenzen?

Glu

kose

konz

entr

atio

n

ZeitMahlzeit

Glu

kose

konz

entr

atio

n

ZeitMahlzeit

ausgeprägte Glukosefluktuationenerhöhtes Risiko für vaskuläre Folgeschäden

Unphysiologische postprandiale Auslenkungen und nachfolgende Systemschwingungen

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Verhalten von embryonalen Kardiomyozyten in Abhängigkeit von der Glukosekonzentration: Glucosetoxizität und Zelltod

Schönauer M, Adam V, Thomas A, noch nicht publiziert

Glukosefluktuationen, oxidativer Stress und diabetische Folgeerkrankungen

5 mmol/l 25 mmol/l

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Oxidativer Stress1 und die Apoptoserate2 in den Zellen sind am höchsten bei alternierendem Glukosespiegel, also Glukoseschwankungen

1. Piconi L et al. J Thromb Haemost 2004;2:1453-1459. 2. Risso A et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2001;281:E924–E930.

Normale Glukose (5 mmol/l = 90 mg/dl)

Hohe Glukose (20 mmol/l = 360 mg/dl)

Alternierende Glukose über 14 Tage (5/20 mmol/l = 90/360 mg/dl, Ø 12,5mmol/l = 225 mg/dL )

Glykämische Bedingungen

Apoptose

Oxidativer Stress

In vitro!

Oxidativer Stress1 und Apoptoserate2 von Zellen in Abhängigkeit vom Glukosespiegel

Erhöhung vs. 5 mmol/l: 5% Erhöhung vs. 5 mmol/l: 58%

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Glukoseauslenkungen und oxidativer Stress

• Glukoseauslenkungen, oxidativer Stress und makrovaskuläre Komplikationen

nach: Monnier L et al.: JAMA 2006; Vol. 295 (14), 1681 - 1687

• Korrelation oxidativer Stress mit Biomarkern:- HbA1c: 0,061- mittl. Gl.: 0,218- NBZ: 0,410- AUCpp: 0547*,- MAGE: 0,863** p < 0,05

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.• CGM bietet die lückelose Aufzeichnung des Glukoseverlaufs

• Nachweis unphysiologischer postprandialer Auslenkungen und ggf. nachfolgender Systemschwingungen

• CGM bietet die umfassende Diagnostik der dynamischen glykämischen Regulation

• Nachweis schwerer nächtlicher Hypoglykämien • Nachweis inapparenter Hypoglykämien und deren Folgen

Möglichkeiten und Stärken von CGM als Diagnostik

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nach A. Gelber et al.: 44th Annual Meeting of EASD 2008 Rom, 1073, Diabetologia 2008; 51 (Suppl. 1), S436-437

Umfassende glykämische Diagnostik: unterschiedliche Glukosevariabilität bei vergleichbarem HbA1c - Wert

Patient 1:HbA1c = 7,1 %mittlere Glukose: 143 mg/dlSD: 43 mg/dl

Patient 2:HbA1c = 7,3 %mittlere Glukose: 149 mg/dlSD: 94 mg/dl

Erhöhung oxidativer Stress um den Faktor 2,3(adapt. Monnier für T2D)

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Verhältnis HbA1c-Messung und CGM

CGM-ProfileHbA1c-Wert - beschreibt die chronische

Hyperglykämie - keine Aussage zur

glykämischen Variabilität- leicht und wenig

aufwendig messbar

- beschreibt die akute Hyperglykämie

- liefert ein detailliertes Bild - visualisiert die glykämische

Variabilität- bedarf (noch) einer

aufwendigen Auswertung

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Das „Glukosepentagon“ - ein Modell zur Beurteilung der glykämischen Kontrolle von Diabetespatienten unter Berücksichtigung von Parametern aus CGM Profilen

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MWGlukose (mg/dl) SDGlukose (mg/dl)

HbA1c (%)12

6

11

10

9

87

310

130

280

250

220

190

160

2412

Zeitdauer Werte>160 mg/dl (h)AUC > 160 mg/dl (mg/dl x 24h)

300

60

90

120

150

10080604020

Skalierung des Glukosepentagons

Umrandete grüne Fläche: Werte, bei denen noch nicht mit der Entwicklung diabetischer Folge-erkrankungen zu rechnen ist.

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GRP Risiko für die Entwicklung von diabetischen Folgeerkrankungen

stoffwechselgesunde Personen

geringes Risiko

leicht erhöhtes Risiko

hohes Risiko

1,0

2,0

3,0

6,0

7,0

5,0 mittleres Risiko

4,0

sehr hohes Risiko8,0

kein Risiko1,30

Glykämischer Risikoparameter (GRP)

• Die Skalierung für den GRP ist in klinischen Studien zu evaluieren.

• Die vorgeschlagenen Werte sind nicht validiert, erscheinen anhand vorliegenden Daten realistisch.

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.• CGM bietet die lückelose Aufzeichnung des Glukoseverlaufs

• Nachweis unphysiologischer postprandialer Auslenkungen und ggf. nachfolgender Systemschwingungen

• CGM bietet die umfassende Diagnostik der dynamischenglykämischen Regulation

• Nachweis schwerer nächtlicher Hypoglykämien• Nachweis inapparenter Hypoglykämien und deren Folgen

Möglichkeiten und Stärken von CGM als Diagnostik

Page 41: Kontinuierliches Glukosemonitoring (CGM): Technologie ... · Oxidativer Stress1 und die Apoptoserate2 in den Zellen sind am höchsten bei alternierendem Glukosespiegel, also Glukoseschwankungen

- mehrfach auftretende autonome Gegenreaktionen - erste Nahrungsaufnahme führt nicht zum Glukoseanstieg wegen

Restauration der hepatischen Glykogenspeicher- langzeitlich starke Glukoseschwankungen

Nachweis schwerer nächtliche HypoglykämienStarke Glukoseauslenkungen

schwere Hypoglykämie

steiler Anstieg durch kontrainsulinäre Hormone oder / und autonome Gegenregulationkeine Nahrungsaufnahme! *

Nahrungsaufnahme

schwere Folgehypoglykämie

Keine Blutzuckermessung, Patient schläft!

15g KH

23g KH

Erste BZ-Messung!

* der erste Anstieg kommt vermutlich durch kontrainsulinäre Hormone der zweite durchautonome Gegenregulation

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Gegenregulation nach einer unbemerkten Hypoglykämie

leichte Hypoglykämie

Zacken durch Wechselspiel von Nahrungsresorption,

Insulinwirkung und hepatischer

Glukoseaufnahme

steiler Glukoseanstieg nach autonomer Gegenregulation

NI Mahl

symptomatische Hypoglykämie

Inapparente Hypoglykämien und deren Folgen

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Schwere Hypoglykämiensind gefährlich bei Patienten mit Diabetes!

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Beispiel:Aufzeichnung mit CGMS und Langzeit-EKG :

• Uhrzeit: 4.30h• Glukose: 2,3 mmol/l• Schwere Arrythmien

(Ektoper atrialer Rhythmus)

Schwere Hypoglykämiensind gefährlich bei Patienten mit Diabetes!

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• Jede Insulingabe basiert auf der Abstimmung von Glukosewert, KHE-Menge und Insulin (unter Beachtung der tageszeitabhängigen Insulinempfindlichkeit)

• Betrachtet und berechnet werden: externe Glukose und externes Insulin

• Wenn die Leber in den Prozess eingreift (eingreifen muss) ist dieses Konzept gestört!

• Das ist der Fall bei Hypoglykämien (leichte und schwere) und auch bei Stress oder Alkohol

• Jegliches Diabetesmanagement ist in diesem Fall nahezu unmöglich!

• Nur mit CGM können diese Prozesse kontrolliert und zielgerichtet korrigiert werden.

• Schwere Hypoglykämien sind nicht ungefährlich!

Konsequenzen: Hypoglykämien (jegliche unbemerkte Formen) und deren Folgen

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Zusammenfassung: Einordnung von CGM

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Datenbasierte DiabetologieStoffwechsel im Regelungssystem „Organismus“

• aktuelle Glukosewerte• Rate an Hypoglykämien

(alle: symptomatische und inapparente)

• HbA1c• diabetische

Folgeerkrankungen (mikro-und makrovaskulär!)

- klare Genese (langzeitlich hoher HbA1c und Glukosevariabilität

- unklare Genese? gegebenenfalls nicht mehr, weil nun erklärt?

Ausgangsgrößen:Mittler:

Therapie auf Basis von

gemessenen Daten

(CGM) und damit

erkannten Zusammen-hängen plus

ärztliche Kunst und Patienten-geschick

• aktuelle Glukose- Wert- Trend

• Mahlzeiten- KHE- glykäm. Index- Fett (Resorptions-

verzögerung)- Eiweiß

(Glukoneogenese)• körperliche Aktivität• mentaler Stress• zeitabh. IE/KHE-Faktoren• Insulin

- Sorte, Spritz-Ess-Abst.- Spritzort- Dosis-Wirkdauer-Abh.

• Schlafarchitektur

Eingangsgrößen:

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Die Säulen der Diabetesbehandlung

• Das Gebäude der Diabetologie nach neuem, notwendigen Verständnis

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Grundlagen für die Behandlung des Diabetes mellitus

Kon

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Glu

kose

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itorin

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"If you can not measure it, you can not improve it."

Sir William Thomson (Lord Kelvin)

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Page 50: Kontinuierliches Glukosemonitoring (CGM): Technologie ... · Oxidativer Stress1 und die Apoptoserate2 in den Zellen sind am höchsten bei alternierendem Glukosespiegel, also Glukoseschwankungen

Vielen Dank