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Expertengutachten

Krankheitswert-Analyse Aktinische Keratosen

Krankheitslast, Risikobewertung und Versorgungsbedarf aktinischer

Keratosen in Deutschland

Evidenzbasierte versorgungswissenschaftliche Expertise

vorgelegt von: Univ.-Prof. Dr. med. Matthias Augustin

Professur für Gesundheitsökonomie und Lebensqualitätsforschung Direktor des Institutes für Versorgungsforschung in der Dermatologie und bei Pflegeberufen (IVDP) mit CVderm - Versorgungsforschung in der Dermatologie CeDeF - Dermatologische Forschung Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Martinistr. 52, 20246 Hamburg

unter Mitarbeit von: Thomas Kornek

Auftraggeber: Deutsche Dermatologische Gesellschaft (DDG) Berufsverband der Deutschen Dermatologen (BVDD) Stand: 25.08.2010

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Executive Summary Fragestellung: Klärung des Versorgungsbedarfes aktinischer Keratosen in Deutschland anhand wissenschaftlicher Daten. Methoden: Das Gutachten wurde auf der Basis einer systematischen, wissenschaftlichen Literaturrecherche in der Online-Datenbank Medline unter Verwendung eines vorab festgelegten Suchprotokolls erstellt. Ergänzend wurden manuelle Recherchen durchgeführt, die gültigen Leitlinien geprüft und aus wissenschaftlichen Lehrbüchern Empfehlungen zur Diagnostik und Therapie aktinischer Keratosen extrahiert. Des Weiteren wurden aktuelle, noch nicht publizierte, aber zur Publikation eingereichte Daten aus der Versorgungsforschung in Deutschland berücksichtigt. Die Auswahl der Publikationen erfolgte anhand eines vorab festgelegten Protokolls, die Bewertung der Arbeiten ebenfalls nach durch Expertenkonsens standardisierten Kriterien. Der Versorgungsbedarf wurde aus dem SGB V abgeleitet und mit den folgenden Merkmalen operationalisiert: Prävalenz und Inzidenz der aktinischen Keratosen, klinische Schweregrade, Prognose, patientenseitige Belastungen, patientenrelevante Nutzen der Therapien, ökonomische Bedeutung (Krankheitskosten, Kosten-Nutzen der Versorgung). Ergebnisse: In der Internet-gestützten Literaturrecherche fanden sich im Medline insgesamt 1211 Artikel zu aktinischen Keratosen, davon 823 zur Therapie sowie 534 zu Fragen der Versorgung im weiteren Sinne (146 Arbeiten kamen in beiden Recherchereihen vor). Nach systematischer Durchsicht und Selektion wurden 31 Artikel in die weitere Auswertung übernommen. Nach den aktuell verfügbaren wissenschaftlichen Publikationen sind aktinische Keratosen frühe Formen eines Plattenepithel-Karzinoms, die unbehandelt zu einem klinisch relevanten Prozentsatz in Plattenepithelkarzinome übergehen. Die Inzidenz und Prävalenz der aktinischen Keratosen ist hoch (Punktprävalenz >3% der Bevölkerung, bei über 75jährigen >40%), was ihre Versorgungsrelevanz unterstreicht. Zum Auftretenszeitpunkt sind primärpräventive Maßnahmen angesichts der langen Entwicklungszeit allenfalls ergänzend sinnvoll, während die kurativen Maßnahmen im Mittelpunkt stehen. Die Diagnosestellung ist vergleichsweise unkompliziert, so dass mit geringem Aufwand sekundär-präventive Screeningmaßnahmen durchgeführt werden können. Die Prognose aktinischer Keratosen wird durch den Übertritt in ein Plattenepithelkarzinom determiniert. Dessen Prognose ist bei sachgemäßer Therapie meist günstig, allerdings gibt es auch hier immer wieder progressive Verläufe und ein relevantes Metastasierungsrisiko. Durch die aufwändigere, meist als unangenehm erlebte Therapie ergeben sich bei Eintreten eines invasiven Plattenepithelkarzinoms sowohl eine erhöhte Patientenbelastung wie auch erhöhte Kosten. Zur Vermeidung von Komplikationen und späteren invasiven Maßnahmen ist somit eine frühzeitige Intervention auf der Stufe aktinischer Keratosen angezeigt. In den Lehrbüchern zur Dermatologie bzw. onkologischen Dermatologie fanden sich jeweils eindeutige Empfehlungen zur frühzeitigen Diagnostik und Therapie der aktinischen Keratosen. Schlußfolgerung: In der Abwägung ist aus medizinischer und versorgerischer Sicht die frühzeitige Erkennung und Therapie aktinischer Keratosen und damit die Abwendung zunehmender Krankheitslast (u.a. Lebensqualität, Kosten) notwendig. Wegen ihrer geringen Invasivität und hohen Akzeptanz bei den Patienten kommt den topischen Arzneimittelanwendungen eine besondere Bedeutung zu, insbesondere bei der Feldkanzerisierung und der damit verbundenen Flächentherapie. Voraussetzung für deren Anwendung ist die sachgerechte Diagnostik der Läsionen, welche in erster Linie durch den Dermatologen erfolgen sollte. In Ergänzung zur klinischen Diagnostik können hier dermatohistopathologische Untersuchungen notwendig sein.

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1. Hintergrund

Definition

Bei aktinischen Keratosen (AK) handelt es sich um in situ Plattenepithelkarzinome (SCC) der Epidermis (Ackermann, 2003, Heaphy und Ackermann, 2000). In der histopathologischen Untersuchung wird eine intraepidermale Proliferation atypischer Keratinozyten beobachtet.

Epidemiologie

Aktinische Keratosen sind vor allem bei hellhäutigen Hauttypen (Hauttyp I und II nach Fitzpatrick) zu beobachten. Regionen hoher Ultraviolett (UV)- Einstrahlung zeigen eine sehr viel höhere Prävalenz als Regionen mit geringerer UV-Einstrahlung. Die genaue Inzidenz der am nicht-melanozytären Hautkrebs (NMSC) erkrankten Personen ist in den meisten Ländern unbekannt, da NMSC nur selten in den Krebsregistern erfasst werden (Trakatelli et al., 2007, Lucas et al., 2006). In den Niederlanden zeigt sich eine jährliche Zunahme der Inzidenz für SCC von 1,2 % bei Männern und 3,4% bei Frauen (de Vries et al., 2006). Die Prävalenz aktinischer Keratosen in Europa wird mit 15% bei Männern und 6% bei Frauen angegeben (Memon et al., 2000), während in Australien (Queensland) eine Prävalenz von 55% bei Männern zwischen 30 bis 70 Jahren beobachtet wurde (Salasche, 2000; Frost et al., 1998).

Pathogenese

AK entstehen durch chronische Exposition gegenüber UV-Licht. Sie finden sich hauptsächlich an den lichtexponierten Hautarealen, wie Stirn und Handrücken. UV-A Strahlung von einer Wellenlänge von 320-400nm, vor allem kombiniert mit lichtsensibilisierenden Stoffen, wie z.B. Psoralen, induzieren einen photooxidativen Streß und führen somit zu einer Bildung von Pyrimidin-Dimeren in Desoxyribonukleinsäure (DNS) und Ribonukleinsäure (RNS). Röntgenstrahlen sowie Radioisotope induzieren selbige Effekte. Bei fehlenden Reparaturmechanismen führen diese Veränderungen in der DNS zu Mutation von Keratinozyten, die sich zu AK entwickeln können (Brash et al., 1996).

Bei der Transformation von AK wirken humane Papillomaviren (HPV) als Co-Karzinogene (Lober and Lober, 2000, Stockfleth et al., 2004). Zwar hat die Infektion mit HPV nur einen geringen direkten Einfluss auf die Entwicklung von AK; es wurde aber die Potenzierung etablierter Risikofaktoren wie heller Hauttyp, fortgeschrittenes Alter und starke Sonnenexposition und eine gleichzeitig nachgewiesene HPV Infektion beschrieben (McBride et al., 2007).

Veränderungen auf molekularer Ebene werden in SCCs und in AK beschrieben. So konnte eine hohe Mutationsrate des Tumorsuppressorgens p53 und die Expression von Telomerasen in veränderten Keratinozyten beobachtet werden (Callen et al., 1997).

Dignität

AK stellen Karzinome in situ der Epidermis dar. Das nachfolgende Auftreten invasiver Plattenepithelkarzinome der Haut wird bei ca. 10% aller Patienten mit AK beobachtet. Bei immunkompetenten Patienten entwickeln sich etwa 10% der AK in ein SCC, wohingegen bei immunsupprimierten Patienten ein Übergang in ein invasives SCC bei etwa 30 % beobachtet

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wird. Daraus wird in den deutschen wie auch in den europäischen Publikationen eine Indikation für die Behandlung von AK abgeleitet (Glogau 2000, Stockfleth et al., 2002). Die histologische Einstufung der AK nach Roewert-Huber et al. (2007) erlaubt eine prognoseorientierte Differenzierung des Verlaufes (Wertebereich: AK1-AK3) (5).

Foote et al. (4) ermittelten, dass unter 918 Erwachsenen mit zehn oder mehr klinisch relevanten aktinischen Keratosen 129 (=14%) innerhalb von fünf Jahren ein erstes Plattenepithelzellkarzinom entwickelten. Eine höhere Anzahl von Aktinischen Keratosen korrelierte dabei mit einem erhöhten Risiko für ein Plattenepithelzellkarzinom. Diese Befunde unterstreichen auch die Bedeutung der frühen und sachgerechten Flächentherapie einer Feldkanzerisierung.

Klinik

AK treten fast ausschließlich an UV-exponierten Hautarealen, wie Kopf und Hals, Dekollete, Armen, Handrücken sowie am Lippenrot auf (Cavalacante et al., 2008). Zu Beginn imponieren AK meist als punktförmige, besser tast-, als sichtbare Rauhigkeiten der Haut. Sie erscheinen als raue, schuppende, hyperkeratotische Maculae, Papeln oder Plaque, die hautfarben bis rötlich-braun erscheinen (flache Keratosen). Diese nehmen im Verlauf von Monaten und Jahren langsam an Umfang und Volumen zu. Sie wandeln sich in unregelmäßige höckerige, weißliche, warzige Läsionen um und fühlen sich dann rau und hart an (hypertrophe Keratosen). Die Läsionen sind festhaftend, bei gewaltsamer Manipulation kommt es zum Bluten. Bei einer weiteren Umwandlung in dorn- oder hornartige Höcker von bis zu einigen Zentimeter Länge spricht man vom Cornu cutaneum.

Vereinzelte Läsionen treten seltener auf, häufiger ist eine ganze Region im Sinne einer sogenannten Feldkanzerisierung betroffen.

Läsionen, die nur wenig hyperkeratotisch, flach, rötlich, relativ groß sind, werden „bowenoide“ Keratose genannt. Andere Varianten sind die atrophe, die pigmentierte und die Lichen-ruber-artige aktinische Keratose.

Zwischen AK und SCC besteht keine gut erkennbare klinische Grenze. Klinische Parameter zur Identifikation risikoreicher AK wurden in einem systematischem Review erfasst. Als Hauptparameter zur Entstehung eines SCC zeigten sich in je 3 Studien Verhärtung, Blutung und Zunahme des Durchmessers und in 2 Studien Rötung und Ulzeration.

Hyperkeratose, Juckreiz, Pigmentierung und Schmerzen wurden als Nebenparameter beschrieben (Quaedvlieg et al., 2006).

Diagnostik

Die Diagnose der AK kann auf Grund des typischen klinischen Erscheinungsbildes gestellt werden, wobei vor allem im Anfangsstadium wegen des relativ diskreten klinischen Bildes die Bandbreite der Differentialdiagnosen sehr groß ist (Tabelle 1). Die Auflichtmikroskopie kann die klinische Diagnose unterstützen.

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Benigne Neubildungen

Maligne Tumore

Seborrhoische Keratose Plattenepithelkarzinom Lentigo solaris Morbus (M.) Bowen/ Bowen-Karzinoid Aktinische Porokeratose Superfizielles Basalzellkarzinom Verruca vulgaris Lentigo maligna Tinea Keratoakanthom Psoriasis vulgaris Extramammärer Mobus Paget Lupus erythematodes, subakut-kutan, chronisch-diskoid

Tabelle 1: Differentialdiagnosen der aktinischen Keratosen (nach Braun-Falco 1996; Szeimies et al. 2010; AWMF-Leitlinie 2004).

Zur Abgrenzung gegenüber dem Plattenepithelkarzinom, der seborrhoischen Keratose, dem Basalzellkarzinom, der Lentigo maligna und der aktinischen Porokeratose ist eine histopathologische Untersuchung gelegentlich erforderlich.

Therapie

Allgemein

Zur Therapieentscheidung müssen Faktoren, wie Bestandsdauer und Verlauf der Erkrankung, Lokalisation und Ausdehnung, Alter und Komorbiditäten, Leidensdruck und Compliance des Patienten, Hautkrebs in der Anamnese und andere Risikofaktoren, sowie Immunsuppression bedacht werden.

Untersuchungen zu sequentiellen Therapiemodi sind bisher noch nicht vorgenommen worden. Somit können keine medizinisch begründeten Empfehlungen zu einer first oder second line Therapie gegeben werden. Die Empfehlungsgrade in der nachfolgenden Aufstellung beziehen sich auf die AWMF-Leitlinie 2004/2010. Sie entsprechen weitgehend dem Europäischen Konsensus über einen Behandlungsalgorithmus bei AK (Stockfleth 2008).

Topische Arzneimittel

5%- Fluorouracil (Empfehlungsgrad B der AWMF-Leitlinie):

5-Fluorouracil (FU) ist ein Pyrimidinanalogon und hemmt die Synthese der Pyrimidinnukleotide bei der Synthese der DNS. Die Wirkung beruht auf einer Interferenz mit der Synthese von DNS sowie RNS über die Hemmung der Thymidilsynthetase. Zum Einsatz kommt eine 5% 5-FU Creme 2 mal täglich bei aktinischen Keratosen, welche seit viele Jahren etabliert ist. Es können während der gesamten Behandlung Juckreiz, Schmerz und Nekrosen bis zu Ulzerationen auftreten. Patienten, die mit 5-FU behandelt wurden zeigten bei 96% eine initiale klinische sowie bei 67% eine histologische Erscheinungsfreiheit (Krawtschenko et al., 2007).

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Imiquimod (Empfehlungsgrad A):

Imiquimod ist ein spezifischer Toll-like receptor-7 Antagonist (TLR-7) und gehört somit zu der neuen Klasse der Immune Response Modifier. Die Bindung an diesen Rezeptor induziert eine vermehrte Freisetzung von Zytokinen (Interferon-alpha (IFN-alpha), Interleukin (IL)-1, IL-6, IL-12 und Tumornekrosefaktor (TNF)-alpha. Die freigesetzten Zytokine sollen die zelluläre Immunität steigern und antivirale und antitumorale Eigenschaften besitzen (Miller et al., 1999, Hemmi et al., 2002). Die Behandlung AK scheint eine Entzündungsreaktion zu erfordern, die bei immunologisch Gesunden, möglicherweise aber nicht bei Immungeschwächten vorliegt.

In zwei Studien wurden Patienten dreimal die Woche mit Imiquimod erfolgt für 16 Wochen behandelt. Es fand sich eine komplette Remission bei 48-57% bzw. 64-72%.

An Nebenwirkungen kann es zu unerwünschten Wirkungen, wie Rötung, Schuppen- und Krustenbildung, Erosionen und Ulzerationen, Juckreiz, Schmerzen und Brennen kommen (Szemies et al., 2004). Bei Patienten mit vielen oder flächig ausgedehnten aktinischen Keratosen können diese Nebenwirkungen besonders stark ausgeprägt sein.

Diclofenac in Hyaluronsäure (Empfehlungsgrad A):

Diclofenac, ein Derivat der Arylsäure, hemmt die Cyclooxygenasen COX1 und COX2. Die induzierbare COX2 kann durch Induktion der Proliferation und Neuangiogenese die Karzinogenese fördern (Fecker et al., 2007). In kultivierten Plattenepithelkarzinomzellen konnte gezeigt werden, dass Diclofenac die Apoptose und damit den programmierten Zelltod maligner Zellen induziert.

Diclofenac steht zur Anwendung als ein 3% Gel mit 2,5% Hyaluronsäure (Solaraze Gel) zur Verfügung. Die Bioverfügbarkeit von Diclofenac am Wirkort wird über die Zugabe von Hyaluronsäure gefördert. Angewendet wird Solaraze Gel über 90 Tage zweimal täglich. Eine doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Multizenterstudie an Patienten mit mehr als 5 AK zeigte eine Ansprechrate von 79% in der Verumgruppe; bei 50% eine vollständige Abheilung (Rivers et al., 2001).

Diclofenac in Hyaluronsäure ist Mittel der Wahl zur Flächentherapie bei Feldkanzerisierung.

Lokale Irritationen wie Pruritus, Rötung, trockene Haut, Hyp- und Paraesthesie, photoallergische Allergie sind bei der Therapie mit 3% Diclofenac-Gel in seltenen Fällen gezeigt worden.

Photodynamische Therapie (PDT) (Empfehlungsgrad A):

Bei der PDT wird eine selektive Destruktion von epidermal und dermal gelegenen Hauttumorzellen durch die Anwendung einer photosensibilisierenden Substanz sowie der Anwendung von Licht bei Anwesenheit von Sauerstoff erreicht. Bei den eingesetzten photosensibilisierenden Substanzen handelt es sich um Vorläufer von Protoporphyrin IX-5- Aminolävulinsäure (ALA) und Methyl-5-amino-4-oxopentanoat (MAL). Beide Wirkstoffe führen zu eine deutlichen Reduktion von AK am Kapilitium. Dabei wird beobachtet, dass die

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Behandlung mit ALA-PDT als schmerzhaft beschrieben wird. Die Behandlung mit MAL-PDT ist hingegen deutlich teurer (Moloney and Collins, 2007).

Studien mit ALA zeigen Abheilraten nach 3 Monaten von 91%, mindestens 75% der Läsionen waren bei 89% der Patienten nach 3 Monaten abgeheilt (Piquadio et al., 2004).

Ablative Verfahren

Operative Entfernung und Kürettage (Empfehlungsgrad D):

Exzidiert wird vor allem dann, wenn eine histopathologische Aufarbeitung des Exzidates zum Ausschluss invasiven Wachstums erfolgen soll. Kontrollierte Studien zur chirurgischen Therapie von AK wurden nicht publiziert.

Kryotherapie (Empfehlungsgrad A):

Bei der Kryotherapie handelt es sich um ein häufig zum Einsatz kommendes Verfahren. Häufigkeit, Dauer, Intensität und definierte Spezifizierung der Temperatur der Kryotherapie sind noch nicht standardisiert. Das Therapieergebnis hängt somit entscheidend von der Erfahrung des behandelnden Arztes ab.

2. Gutachtenfragen

Zielsetzung des vorliegenden Gutachtens war die Klärung des Versorgungsbedarfes aktinischer Keratosen in Deutschland anhand wissenschaftlicher Daten. Im Einzelnen sollten folgende Fragen geklärt werden:

1. Wie hoch sind Prävalenz und Inzidenz der aktinischen Keratosen in Deutschland?

2. Welche klinischen Schweregrade und welche Prognose finden sich?

3. Wie hoch sind die patientenseitigen Belastungen der aktinischen Keratosen?

4. Wie sind die patientenrelevanten Nutzen der Therapien?

5. Wie groß ist das Präventionspotential?

6. Wie groß ist die ökonomische Bedeutung (Krankheitskosten, Kosten-Nutzen der Versorgung)?

7. Wie groß ist auf der Basis von 1-6) der Versorgungsbedarf aktinischer Keratosen in Deutschland?

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3. Methoden

Allgemein:

Das folgende stufenweise methodische Vorgehen wurde à priori in einem Studienprotokoll festgelegt:

a) Prüfung des Publikationsumfanges zu Versorgung, Prognose, Schweregrad, Kosten, Lebensqualität, Behandlung und Versorgungsdaten durch systematische Literaturrecherche in der Internet-Datenbank Medline, ergänzt um eine systematische Handrecherche.

b) Festlegung der Bedarfsdefinition

c) Bewertung des Versorgungsbedarf AK anhand definierter Parameter wie Häufigkeit, Schweregrad, Krankheitslast sowie Kosten.

d) Nach den aktuellen AWMF Leitlinie zur Behandlung AK (2004, aktualisiert 2010).

e) Zusammenfassende Bewertung und Beantwortung der Gutachtenfragen.

Material:

Das vorliegenden Gutachten stützt sich auf die verfügbare wissenschaftliche Literatur, der aktuellen Leitlinie der Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften e.V. (AWMF)- Leitlinie sowie den gängigen Lehrwerken der Dermatologie.

Design:

Das vorliegende Gutachten ist als Expertise auf dem Boden wissenschaftlicher Datenquellen konzipiert. Der Empfehlungsgrad wird nach Grad A bis E bewertet (deBerker et al., 2007).

Bedarfsdefinition:

Laut Sozialgesetzbuch V (SGB V) (…) „hat der Versicherte nur Anspruch auf diejenigen Leistungen (§§ 2,11 und 12 SGB V), die notwendig, ausreichend und zweckmäßig sind; Qualität und Wirksamkeit der Leistungen haben dem allgemein anerkannten Stand der medizinischen Erkenntnisse zu entsprechen unter Berücksichtigung des medizinischen Fortschritts; ferner dürfen die Leistungen nicht unwirtschaftlich sein.“

Bedarf besteht somit nach denjenigen medizinischen Maßnahmen, welche dem sozialrechtlichen Anspruch des GKV-Versicherten gemäß obengenannter Definition entsprechen.

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Als Indikatoren für den Versorgungsbedarf bei aktinischen Keratosen in Deutschland wurden daher im vorliegenden Gutachten folgende Parameter auf der Grundlage bundesdeutscher Daten untersucht: Parameter Operationalisierung

(=Suchbegriffe in der Online-Recherche)

Bedeutung für den Versorgungsbedarf

Häufigkeit Prävalenz Inzidenz

Häufiges Vorkommen und steigende Inzidenz erhöhen Bedarf

Schweregrad aus Patientensicht

Krankheitslast Lebensqualität

Mehr Versorgungsbedarf bei höherer Krankheitsschwere aus Patientensicht

Schweregrad aus medizinischer Sicht

Mortalität und Morbidität Komplikationspotential (=Prognose)

Höhere Mortalität/Morbidität und mehr Potential an Komplikationen erhöhen Bedarf

Präventionspotential Prävention / Nutzen Bei erfolgreicher Primär-, Sekundär- und Tertiärprävention erhöht sich die Wahrscheinlichkeit eines günstigen Verlaufes / verbessert sich die Prognose

Gesundheitsökonomische Bedeutung

Direkte Krankheitskosten Indirekte Krankheitskosten Intangible Kosten

Höhere Krankheitskosten bedingen mehr Bedarf nach Versorgung

Tabelle 2: Indikatoren für den Versorgungsbedarf AK in Deutschland.

Empfehlungsgrad in der Bewertung therapeutischer und diagnostischer Originalarbeiten:

A Es existieren gute Beweise für die Anwendung dieser Methode.

B Es existieren ausreichende Beweise für die Anwendung dieser Methode.

C Es existieren schwache Beweise für die Anwendung dieser Methode.

D Es existieren ausreichend Beweise für die Ablehnung dieser Methode.

E Es existieren keine Beweise für die Anwendung dieser Methode.

Vorgehensweise und Ergebnisse der systematischen Literaturrecherche

Nach Formulierung der Gutachtenfragen wurde am 22.04.2010 eine systematische Literaturrecherche in der medizinischen Datenbank medline (Zugang über Pubmed) durchgeführt. Ein Update erfolgte am 04.06.2010.

Nachfolgend sind die verwendeten Schlüsselwörter und Hits dargestellt.

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1. Recherche Aktinische Keratosen X Versorgung (actinic keratoses[All Fields] OR actinic keratosis[All Fields]) AND (health care[All Fields] OR health care/advice[All Fields] OR health care/center[All Fields] OR health care/centre[All Fields] OR health care/clinic[All Fields] OR health care/delivery[All Fields] OR health care/diabetes[All Fields] OR health care/disease[All Fields] OR health care/education[All Fields] OR health care/health[All Fields] OR health care/hospital[All Fields] OR health care/intervention[All Fields] OR health care/london[All Fields] OR health care/management[All Fields] OR health care/materials[All Fields] OR health care/nursing[All Fields] OR health care/patient[All Fields] OR health care/practice[All Fields] OR health care/program[All Fields] OR health care/programme[All Fields] OR health care/promotion[All Fields] OR health care/research[All Fields] OR health care/school[All Fields] OR health care/services[All Fields] OR health care/st[All Fields] OR health care/technology[All Fields] OR health care/therapy[All Fields] OR health care/treatment[All Fields] OR health care/university[All Fields] OR health care's[All Fields] OR health cared[All Fields] OR health career[All Fields] OR health careers[All Fields] OR health caregiver[All Fields] OR health caregivers[All Fields] OR health carer[All Fields] OR health carers[All Fields] OR health cares[All Fields] OR health careseeking[All Fields] OR health caretakers[All Fields] OR health careworkers[All Fields]) 2. Recherche Aktinische Keratosen X Kosten / Ökonomie (actinic keratoses[All Fields] OR actinic keratosis[All Fields]) AND (cost[All Fields] OR cost/1[All Fields] OR cost/100[All Fields] OR cost/abnormality[All Fields] OR cost/acceptability[All Fields] OR cost/access[All Fields] OR cost/accounting[All Fields] OR cost/accuracy[All Fields] OR cost/acquisition[All Fields] OR cost/additional[All Fields] OR cost/affordability[All Fields] OR cost/and[All Fields] OR cost/application[All Fields] OR cost/attendance[All Fields] OR cost/benefice[All Fields] OR cost/beneficial[All Fields] OR cost/benefit[All Fields] OR cost/benefit/effectiveness[All Fields] OR cost/benefit/risk[All Fields] OR cost/benefit/security[All Fields] OR cost/benefits[All Fields] OR cost/burden[All Fields] OR cost/cap[All Fields] OR cost/capita[All Fields] OR cost/case[All Fields] OR cost/case/day/service[All Fields] OR cost/ceftazidime[All Fields] OR cost/charge[All Fields] OR cost/child[All Fields] OR cost/claim[All Fields] OR cost/clinical[All Fields] OR cost/closure[All Fields] OR cost/cocaine[All Fields] OR cost/controlled[All Fields] OR cost/convenience[All Fields] OR cost/convenient[All Fields] OR cost/cost[All Fields] OR cost/coverage[All Fields] OR cost/cure[All Fields] OR cost/cycle[All Fields] OR cost/cyp[All Fields] OR cost/d[All Fields] OR cost/daly[All Fields] OR cost/day[All Fields] OR cost/day/patient[All Fields] OR cost/ddd[All Fields] OR cost/ddd/1,000[All Fields] OR cost/death[All Fields] OR cost/defined[All Fields] OR cost/delta[All Fields] OR cost/dialysis[All Fields] OR cost/disability[All Fields] OR cost/discharge[All Fields] OR cost/distance[All Fields] OR cost/dose[All Fields] OR cost/drug[All Fields] OR cost/ds[All Fields] OR cost/ecg[All Fields] OR cost/effect[All Fields] OR cost/effective[All Fields] OR cost/effectiveness[All Fields] OR cost/efficacity[All Fields] OR cost/efficacy[All Fields] OR cost/efficiency[All Fields] OR cost/efficiency/quality[All Fields] OR cost/efficient[All Fields] OR cost/episode[All Fields] OR cost/equity[All Fields] OR cost/estimated[All Fields] OR cost/evidence[All Fields] OR cost/examination[All Fields] OR cost/examination/year[All Fields] OR cost/expectation[All Fields] OR cost/expected[All Fields] OR cost/extra[All Fields] OR cost/fee[All Fields] OR cost/finance[All Fields] OR cost/financing[All Fields] OR cost/fraction[All Fields] OR cost/funding[All Fields] OR cost/graft[All Fields] OR cost/h[All Fields] OR cost/harm/benefit[All Fields] OR cost/hbeag[All Fields] OR cost/hbv[All Fields] OR cost/health[All Fields] OR cost/healthcare[All Fields] OR cost/hectare/year[All Fields] OR cost/high[All Fields] OR cost/higher[All Fields] OR cost/hospital[All Fields] OR cost/hour[All Fields] OR cost/house[All Fields] OR cost/human[All Fields] OR cost/impact[All Fields] OR cost/impregnated[All Fields] OR cost/improvement[All Fields] OR cost/improves[All Fields] OR cost/income[All Fields] OR cost/inefficiency[All Fields] OR cost/infected[All Fields] OR cost/information[All Fields] OR cost/inhabitant[All Fields] OR cost/injury[All Fields] OR cost/inpatient[All Fields] OR cost/insert[All Fields] OR cost/instrumentation[All Fields] OR cost/insurance[All Fields] OR cost/item[All Fields] OR cost/iteration[All Fields] OR cost/itn[All Fields] OR cost/iwa[All Fields] OR cost/kg[All Fields] OR cost/kilogram[All Fields] OR cost/kilograms[All Fields] OR cost/lack[All Fields] OR cost/legal[All Fields] OR cost/length[All Fields] OR cost/life[All Fields] OR cost/life/year[All Fields] OR

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cost/low[All Fields] OR cost/ly[All Fields] OR cost/lyg[All Fields] OR cost/lys[All Fields] OR cost/management[All Fields] OR cost/member/month[All Fields] OR cost/mg[All Fields] OR cost/mg/m2[All Fields] OR cost/minimum[All Fields] OR cost/mm[All Fields] OR cost/month[All Fields] OR cost/mortality[All Fields] OR cost/mycologic[All Fields] OR cost/need[All Fields] OR cost/noninvasive[All Fields] OR cost/outcome[All Fields] OR cost/outpatient[All Fields] OR cost/overall[All Fields] OR cost/page[All Fields] OR cost/participant[All Fields] OR cost/participant/day[All Fields] OR cost/patient[All Fields] OR cost/patient/day[All Fields] OR cost/patient/month[All Fields] OR cost/patient/year[All Fields] OR cost/payment[All Fields] OR cost/pe[All Fields] OR cost/percentage[All Fields] OR cost/performance[All Fields] OR cost/persistence[All Fields] OR cost/person[All Fields] OR cost/person/m2[All Fields] OR cost/positive[All Fields] OR cost/ppv[All Fields] OR cost/pregnancy[All Fields] OR cost/prescription[All Fields] OR cost/price[All Fields] OR cost/processing[All Fields] OR cost/profit[All Fields] OR cost/qaly[All Fields] OR cost/qaly/daly/ly[All Fields] OR cost/qaly's[All Fields] OR cost/qalys[All Fields] OR cost/qaty[All Fields] OR cost/quality[All Fields] OR cost/recurrence[All Fields] OR cost/referral[All Fields] OR cost/reimbursement[All Fields] OR cost/remission[All Fields] OR cost/remuneration[All Fields] OR cost/resident/day[All Fields] OR cost/resource[All Fields] OR cost/resources[All Fields] OR cost/result[All Fields] OR cost/revenue[All Fields] OR cost/reward[All Fields] OR cost/risk[All Fields] OR cost/risk/benefit[All Fields] OR cost/risk/difficulty[All Fields] OR cost/risks/information[All Fields] OR cost/sacral[All Fields] OR cost/safety[All Fields] OR cost/sample[All Fields] OR cost/savings[All Fields] OR cost/savings/productivity[All Fields] OR cost/senior[All Fields] OR cost/service[All Fields] OR cost/session[All Fields] OR cost/smear[All Fields] OR cost/staff[All Fields] OR cost/staffing[All Fields] OR cost/stay[All Fields] OR cost/std[All Fields] OR cost/student[All Fields] OR cost/student/section[All Fields] OR cost/subject[All Fields] OR cost/success[All Fields] OR cost/successful[All Fields] OR cost/successfully[All Fields] OR cost/supply[All Fields] OR cost/survival[All Fields] OR cost/survivor[All Fields] OR cost/system[All Fields] OR cost/tesla[All Fields] OR cost/test[All Fields] OR cost/the[All Fields] OR cost/therapy[All Fields] OR cost/time[All Fields] OR cost/tny[All Fields] OR cost/treatment[All Fields] OR cost/true[All Fields] OR cost/unit[All Fields] OR cost/ur[All Fields] OR cost/urgent[All Fields] OR cost/usage[All Fields] OR cost/use[All Fields] OR cost/usefulness[All Fields] OR cost/utility[All Fields] OR cost/utilization[All Fields] OR cost/value[All Fields] OR cost/variance[All Fields] OR cost/variceal[All Fields] OR cost/vfa[All Fields] OR cost/visit[All Fields] OR cost/volume[All Fields] OR cost/volume/profit[All Fields] OR cost/watt[All Fields] OR cost/worker[All Fields] OR cost/y/person[All Fields] OR cost/year[All Fields] OR cost/yield[All Fields] OR cost/yls[All Fields] OR cost'[All Fields] OR cost's[All Fields] OR cost'successor'[All Fields] OR cost1[All Fields] OR cost1/effectiveness2[All Fields] OR cost2[All Fields] OR cost281[All Fields] OR cost733[All Fields] 3. Recherche Aktinische Keratosen X Leitlinie / Standard (actinic keratoses[All Fields] OR actinic keratosis[All Fields]) AND ("guideline"[Publication Type] OR "guidelines as topic"[MeSH Terms] OR "guideline"[All Fields]) OR "standard"[All Fields] 4. Recherche Aktinische Keratosen X Lebensqualität (actinic keratoses[All Fields] OR actinic keratosis[All Fields]) AND ("guideline"[Publication Type] OR "guidelines as topic"[MeSH Terms] OR "guideline"[All Fields]) OR "standard"[All Fields] 5. Recherche Aktinische Keratosen X Epidemiologie / Prävalenz (actinic keratoses[All Fields] OR actinic keratosis[All Fields])

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AND ("epidemiology"[Subheading] OR "epidemiology"[All Fields] OR "epidemiology"[MeSH Terms]) OR ("epidemiology"[Subheading] OR "epidemiology"[All Fields] OR "prevalence"[All Fields] OR "prevalence"[MeSH Terms]) OR ("epidemiology"[Subheading] OR "epidemiology"[All Fields] OR "incidence"[All Fields] OR "incidence"[MeSH Terms]) 5a. Recherche Aktinische Keratosen X Epidemiologie / Prävalenz in Deutschland Wie 5 mit Zusatz AND ("germany"[MeSH Terms] OR "germany"[All Fields]) 6. Recherche Aktinische Keratosen X Prognose (actinic keratoses[All Fields] OR actinic keratosis[All Fields]) AND (prognos[All Fields] OR prognosa[All Fields] OR prognosbedomning[All Fields] OR prognosbedomningen[All Fields] OR prognoscan[All Fields] OR prognosdata[All Fields] OR prognose[All Fields] OR prognoseabschatzung[All Fields] OR prognoseadaptierte[All Fields] OR prognoseassoziierter[All Fields] OR prognoseaufklarung[All Fields] OR prognosebander[All Fields] OR prognoseberegninger[All Fields] OR prognosebestimmende[All Fields] OR prognosebestimmender[All Fields] OR prognosebestimmung[All Fields] OR prognosebeurteillung[All Fields] OR prognosebeurteilung[All Fields] OR prognosebewertung[All Fields] OR prognosed[All Fields] OR prognosedata[All Fields] OR prognosedes[All Fields] OR prognoseeinschatzung[All Fields] OR prognoseerfassung[All Fields] OR prognoseermittlung[All Fields] OR prognoseeroffnung[All Fields] OR prognoseerstellung[All Fields] OR prognosefaktor[All Fields] OR prognosefaktoren[All Fields] OR prognosefindung[All Fields] OR prognoseforbedring[All Fields] OR prognoseforbedringen[All Fields] OR prognoseforog[All Fields] OR prognoseforringelse[All Fields] OR prognosegruppen[All Fields] OR prognosegunstigen[All Fields] OR prognosegute[All Fields] OR prognosehinweise[All Fields] OR prognoseindex[All Fields] OR prognoseindices[All Fields] OR prognoseindikator[All Fields] OR prognoseindikatoren[All Fields] OR prognoseindikatorer[All Fields] OR prognoseindizes[All Fields] OR prognoseinstrumente[All Fields] OR prognoseinstrumenten[All Fields] OR prognosekriterien[All Fields] OR prognosekriterium[All Fields] OR prognosemarker[All Fields] OR prognosemarkorer[All Fields] OR prognosemodell[All Fields] OR prognosemodelle[All Fields] OR prognosemodeller[All Fields] OR prognosemodells[All Fields] OR prognosemoglichkeit[All Fields] OR prognosen[All Fields] OR prognosene[All Fields] OR prognosenstellung[All Fields] OR prognoseorientierte[All Fields] OR prognoseparameter[All Fields] OR prognoseparametern[All Fields] OR prognosepradiktor[All Fields] OR prognoser[All Fields] OR prognosera[All Fields] OR prognoserelevante[All Fields] OR prognoserelevanten[All Fields] OR prognoserelevanter[All Fields] OR prognoserelevanz[All Fields] OR prognoserna[All Fields] OR prognoses[All Fields] OR prognosescore[All Fields] OR prognosescores[All Fields] OR prognoseste[All Fields] OR prognosestellung[All Fields] OR prognosestudie[All Fields] OR prognosesysteme[All Fields] OR prognoseunterschiede[All Fields] OR prognosevariabler[All Fields] OR prognoseverbesserung[All Fields] OR prognoseverfahren[All Fields] OR prognosevergleich[All Fields] OR prognoseverschlechterung[All Fields] OR prognosevorteil[All Fields] OR prognosevurdering[All Fields] OR prognosezeitraum[All Fields] OR … OR prognosis[All Fields] OR prognosis/clinical[All Fields] OR prognosis/course[All Fields] OR prognosis/diagnosis[All Fields] OR prognosis/drug[All Fields] OR prognosis/favorable[All Fields] OR prognosis/fear[All Fields] OR prognosis/good[All Fields] OR prognosis/history[All Fields] OR prognosis/hopeless[All Fields] OR prognosis/instrumentation[All Fields] OR prognosis/invasion[All Fields] OR prognosis/metastasis[All Fields] OR prognosis/methods[All Fields] OR prognosis/outcome[All Fields] OR prognosis/outcomes[All Fields] OR prognosis/prevention[All Fields] OR prognosis/prognostic[All Fields] OR prognosis/survival[All Fields] OR prognosis/therapy[All Fields] OR prognosis/veterinary[All Fields] OR prognosis/wish[All Fields] OR prognosis'[All Fields] OR prognosis'ahoz[All Fields] OR prognosis'anak[All Fields] OR prognosisa[All Fields] OR prognosisahoz[All Fields] OR prognosisanak[All Fields] OR prognosisand[All Fields] OR prognosisarol[All Fields] OR prognosisat[All Fields] OR prognosised[All Fields] OR prognosises[All Fields] OR prognosishis[All Fields] OR prognosisra[All Fields] OR prognosiss[All Fields] OR prognosistic[All Fields] OR prognositc[All Fields] OR

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prognositca[All Fields] OR prognositcally[All Fields] OR prognositcheskaia[All Fields] OR prognositcheskogo[All Fields] OR prognositco[All Fields] OR prognosite[All Fields] OR prognositic[All Fields] OR prognosits[All Fields] OR prognosls[All Fields] OR prognosmedicin[All Fields] OR prognosmodell[All Fields] OR prognosmodeller[All Fields] OR prognosonis[All Fields] OR prognosprognosis[All Fields] OR prognossis[All Fields] OR prognosstudier[All Fields] OR prognostc[All Fields] OR prognosti[All Fields] OR prognosti6cki[All Fields] OR prognostiating[All Fields] OR prognostic[All Fields] OR prognostic/diagnostic[All Fields] OR prognostic/end[All Fields] OR prognostic/experimental[All Fields] OR prognostic/metastatic[All Fields] OR prognostic/pharmacogenetic[All Fields] OR prognostic/predicting[All Fields] OR prognostic/predictive[All Fields] OR prognostic/predictors[All Fields] OR prognostic/progression[All Fields] OR prognostic/proliferative[All Fields] OR prognostic/risk[All Fields] OR prognostic/severity[All Fields] OR prognostic/staging[All Fields] OR prognostic/survival[All Fields] OR prognostic/therapeutic[All Fields] OR prognostic/treatment[All Fields] OR prognostic'[All Fields] OR prognostic's[All Fields] OR prognostica[All Fields] OR prognosticable[All Fields] OR prognosticably[All Fields] … OR prognostisch[All Fields] OR prognostischdiagnostischer[All Fields] OR prognostische[All Fields] OR prognostischem[All Fields] OR prognostischen[All Fields] OR prognostischer[All Fields] OR prognostisches[All Fields] OR prognostisity[All Fields] OR prognostisk[All Fields] OR prognostiska[All Fields] OR prognostiske[All Fields] OR prognostiskt[All Fields] OR prognostive[All Fields] OR prognostix[All Fields] OR prognostizierbarkeit[All Fields] OR prognostizieren[All Fields] OR prognostiziert[All Fields] OR prognostizierter[All Fields] 7. Recherche Aktinische Keratosen X Schweregrad (actinic keratoses[All Fields] OR actinic keratosis[All Fields]) AND severity[All Fields] 8. Recherche Aktinische Keratosen X Risiko X Komplikationen (n=) (actinic keratoses[All Fields] OR actinic keratosis[All Fields]) AND

Ableitung und Anwendung der Kriterien zur Bewertung des Versorgungsbedarfes

Nach Sichtung und Auswahl der wissenschaftlichen Literatur und der Sekundärquellen wurde in einem Expertengremium aus zwei dermatologischen Fachärzten und einer Expertin für Public Health / Epidemiologie eine Systematik der Bewertungskriterien für den Versorgungsbedarf aufgestellt. Aufgrund dieser Kriterien wurden die vorgelegten Publikationen einzeln bewertet.

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4. Ergebnisse

Online-Literaturrecherche:

In der gemäß Rechercheprotokoll durchgeführten Online-Recherche fanden sich die nachfolgend dargestellten Treffer. In die Sichtung gelangten n=529 Arbeiten zu Versorgungsthemen und n=823 Arbeiten zur Therapie der aktinischen Keratosen. Nach Poolung waren dies n=1211 Arbeiten. Unter diesen waren n=31 im engeren Sinne Gutachten-relevant. Abb. 1: Übersicht der wissenschaftlichen Literaturrecherche in den Online-Datenbank Medline (Recherche vom 22.04.2010, letztes Update vom 04.06.2010). *gepoolte Daten

„Therapie“ … n=823

„Versorgung“ … n=33

„Ökonomie“ … n=36

Versorgung n=33

„LL, Standards …“ n=87

„Lebensqualität“ n=3

„Epidemiologie“ … n=245 (in D: n=20)

„Prognose“ ... n=52

„Schweregrad“ … n=49

„Komplikationen“, Risiko .. n=34

Aktinische Keratosen n=1357

„Versorgung“, alle Bereiche n=529*

X

Für Gutachten gesichtet n=1211*

Gutachten-relevant i.e.S. n=31

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Search Most recent queries result 1 Actinic keratosis 1357 2 Actinic keratosis X treatment* 823 3 Actinic keratosis X health care* 33 4 Actinic keratoses economics 33 4a Actinic keratosis economics germany 0 5 Actinic keratosis X standards, guidelines 87 6 Actinic keratosis quality of life, disease burden 3 7 Actinic keratosis epidemiology, prevalence, indicence 245 7a Actinic keratosis epidemiology germany 20 8 Actinic keratosis prognosis 52 9 Actinic keratosis severity 49 10 Actinic keratosis risk, complications 34 Tabelle 3: Ergebnisse der Online-Literaturrecherche.

Häufigkeiten:

Die Inzidenz invasiver NMSC steigt zunehmend an. In Zentraleuropa wurden 20 bis 30 neue SCC und BCC pro 100.000 Einwohner pro Jahr vermerkt. Auch die Inzidenz von AK nimmt in den letzten Jahren in westlichen Ländern beträchtlich zu (250 neue Fälle auf 100.000 Einwohner). Die Prävalenz in Europa liegt bei 15% bei Männern und 6% bei Frauen. In den USA wird eine Prävalenz zwischen 11-16% beschrieben, wobei die höchste Prävalenz in Australien (Queensland) verzeichnet wird. Dort weisen 55% der männlichen Bevölkerung zwischen 30 und 70 Jahren AK auf (Memon et al., 2000, Salasche 2000, Frost et al., 1998). Zur Entwicklung von AK tragen geografische Faktoren wie Höhe und Breitengrad, zunehmende Sonnenexposition in der Freizeit sowie schwere Sonnenbrände in der Kindheit bei (Schwartz et al. 2008).

Aktueller prognostischer Schweregrad:

Prognostischer Schweregrad:

Prognose:

Ca. 10% der AK bei immunkompetenten Patienten entwickeln sich zu SCCs, bei Immunsupprimierten steigt die Anzahl auf über 40% an (Glogau, 2000, Stockfleth et al., 2002). So konnte bei organtransplantierten Patienten ein 250fach erhöhtes Risiko zur Entwicklung von AK und ein 100fach erhöhtes Risiko, invasive SCCs zu entwickeln, beobachtet werden (Stockfleth et al., 2002, Ulrich et al., 2002). Unbehandelt entwickelt sich fast jede AK zu einem SCC (Sober et al., 1995).

Für SCC ist eine Progressions- und Metastasierungsrate von ca. 10-30% publiziert worden (Kyrgidis 2010).

Geht man von einer mittleren Progressionsrate aktinischer Keratosen in Plattenepithelkarzinome von 30% und von deren unbehandelter Progressionrate von 30-50% aus, so muß hier ein Bedarf nach früher Intervention schon bei aktinischen Keratosen abgeleitet werden.

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Krankheitslast (quality of life):

Die Recherche unter oben genannten Suchbegriffen ergab lediglich einen Treffer. Eine Querschnittsstudie an Patientin mit mehr als 5 AK zeigte, dass die Lebensqualität auf allen zur Verfügung stehenden Subskalen signifikant vermindert war. Dabei war eine lineare Beziehung zwischen Anzahl an AK und Abnahme der Lebensqualität zu beobachten (Weinstock et al., 2009). Bekannt ist jedoch, dass die aus AK wachsenden Plattenepithelkarzinome mit einer weiteren deutlichen Minderung der Lebensqualität einhergehen, wobei die Behandlung der Karzinome mit nur geringen Belastungen verbunden ist (Chren 2007, Chen 2007). In einer anderen Arbeit (Rhee 2004) fanden sich bei epithelialen Tumoren nur geringe LQ-Belastungen, wobei hier kein krankheitsspezifisches Instrument, sondern ein für chronisch-entzündliche Hauterkrankungen entwickelter Fragebogen (DLQI) eingesetzt wurde. In einer Folgearbeit dieser Autoren konnte mit einer entsprechenden krankheitsspezifischen Methodik eine höhere Sensitvität für die Krankheitslast erzielt werden (Rhee 2005, Matthews 2006).

Kosten:

In westlichen Ländern sind die Kosten aus der Versorgung aktinischer Keratosen beträchtlich (Higashi 2005). Eine systematisch durchgeführte Literaturrecherche zur Evaluierung von Krankheitskosten AK in den USA wies direkte Behandlungskosten von ca. 1,2 Milliarden US-Dollar im Jahr 2004 auf (Neidecker et al., 2009). Mit indirekten Kosten muss von ca. 295 Millionen US-Dollar gerechnet werden. Die hauptsächlichen Kosten wurden dort in Arztbesuchen und Behandlungen detektiert. Eine Untersuchung der Behandlungskosten für AK in den USA zeigte auf, dass im Jahr 2006 jährlich 920 Millionen US-Dollar für die Behandlung AK angefallen seien; hierbei entfielen 6% auf die topische Therapie und 51% auf die chirugische Intervention (Warino et al., 2006).

Weitaus höher sind die Kosten zur Behandlung des SCC, wie Studien aus England, den USA und Neuseeland zeigen (Morris 2005, Housman 2003, Cancer Society of New Zealand 2004). Zur gleichen Schlussfolgerung gelangt die Metaanalyse von Higashi et al. (2004). Die Vermeidung der Progression einer AK zum SCC ist aus diesen Publikationen als ökonomisch sinnvolle notwendige Maßnahme abzuleiten.

Untersuchungen der Behandlungkosten AK in Deutschland liegen unter den oben genannten (o.g.) Suchbegriffen nicht vor.

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Bewertung des Versorgungsbedarfes in der Literatur

a) In Lehrbüchern Übersicht von Ausführungen zum Behandlunsgbedarf Aktinischer Keratosen in gängigen Lehrbüchern der Dermatologie: Autor, Lehrbuchtitel Jahr Angaben zu Aktinischen Keratosen Fritsch.: Dermatologie Venerologie Springer Verlag Berlin Heidelberg New York 2003

2003 S. 599: Die de facto Häufigkeit der Entstehung von Plattenepithelkarzinomen aus aktinischen Keratosen wird auf ca. 20% geschätzt. Durch adäquaten Lichtschutz und regelmäßige Therapie kann das Risiko sehr niedrig gehalten werden.

Braun-Falco, Plewig, Wolff, Burgdorf, Landthaler Dermatologie und Venerologie, 5. Auflage, Springer Verlag Berlin Heidelberg New York Berlin

2005 S. 1262: Aktinische Keratosen müssen behandelt werden.

Orfanos, CE., Garbe, C. Therapie der Hautkrankheiten Springer Verlag Berlin Heidelberg 2002

2002 S. 862: Das Ziel der Behandlung bei Präkanzerosen der Haut besteht in der vollständigen Entfernung der epithelialen Läsion.

Szeimies, Hauschild, Garbe, Kaufmann, Landthaler Tumore der Haut 1. Auflage Thieme Verlag Stuttgart New York

2010 S. 467: Da ein eindeutiger Zusammenhang zwischen aktinischen Keratosen und der Entwicklung von invasiv wachsenden spinozellulären Karzinomen besteht und davon ausgegangen wird, dass aktinische Keratosen ein Plattenepithelkarzinom der Epidermis in situ darstellen, ist in jedem Fall eine Behandlungsindikation gegeben.

Fitzpatrick, Eisen, Wolff, Freedberg, Austen. Dermatology in general medicine. Third edition

1993 S. 742: There are a number of treatment modalities available for cutaneous dysplasias and in situ squamous cell carcinomas. The four principal therapeutic options are the excisional surgery, cryosurgery, electrodesiccation and curettage, and topical chemotherapy. The physician must evaluate each leasion individually, basing the choice of modality on location, size, extent, clinical and histologic diagnosis, metastatic potential, and physician and patient experience with the therapeutic technique. If histologic evidence of deep follicular involvement by the in situ carcinoma is seen, local destruction may be necessary and modalities such as topical chemotherapy may be ineffective.

Hautkrebs- Ein Leitfaden für die Praxis Stockfleth 2. Auflage Unimed Verlag Bremen-London-Boston

2008 S. 38: Die aktinische Keratose ist ein Carcinoma in situ und geht bei etwa 10% der Patienten im Laufe der Zeit in ein invasives Plattenepithelkarzinom über- somit ist eine Behandlungsindikation gegeben.

b) In wissenschaftlichen Zeitschriften

Übersicht von Ausführungen zum Behandlungsbedarf Aktinischer Keratosen in wissenschaftlichen Fachartikeln:

Titel, Autor, Quelle Jahr N= Zielkrit. Design Präparate Ergebnis

Ulrich et al. Eur J Dermatology

2010 32 Klin. Befund

Randomisiert, Placebo-kontrolliert

3% Diclofenac in Hyaluronsäure vs. vehicle

3% Diclofenac + HA signifikant überlegen

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Shoimer et al., Skin therapy lett

2010 Klin. Befund

Review Diclofenac, Imiquimod, 5-FU

Aktinische Keratosen müssen behandelt werden

c) In Leitlinien

Übersicht von Ausführungen zum Behandlunsgbedarf Aktinischer Keratosen in nationalen und internationalen Leitlinien der Dermato-Onkologie:

Glogau:The risk of progression to invasive disease. J Am Acad Dermatol 2000; 42:23-4. zitiert in: AWMF Leitlinie 2004

20042010

Bei etwa 10% aller Patienten mit AK und bei etwa 30% der Patienten mit zusätzlicher immunsuppression wird im weiterem Verlauf das Aufteteten eines invasiven Plattenepithelkarzinoms der Haut beobachtet. Dies bedingt die Indikation für die Behandlung AK

AWMF Leitlinie 2010 2004/2010

Da die AK ein Carcinoma in situ darstellt und bei bis zu 10% der Patienten in ein invasives Plattenepithelkarzinom übergehen kann, ist im Allgemeinen eine Behandlungsindikation gegeben.

European Skin Academy. Development of a treatment algorithm for actinic keratoses: a European Consensus.

Stockfleth et al.

2008 It is not possible to predict which AK may progress to invasive SCC, but it is accepted that the presence of AK is a bio-marker of risk for patients. Since AK are not only risk markers but also an early phase of a process which may turn into an invasive SCC, it is usually recommended that all AK are treated.

Guidelines for the management of actinic keratosis, deBerker

2007 There is consensus that immunosuppressed individuals, people with a prior history of skin cancer, and people with AK of the lips, nose, ear or eyelid are at increased risk of developing SCC.

Guidelines for the management of actinic keratoses. Guideline Subcommittee of the European Dermatology Forum

2008 It is impossible to predict which AK will become thicker or more invasive with a potential for destructive growth and risk for metastases, i.e. develop into metastatic squamous cell carcinomas. AK should therefore be treated.

National Guidelines Clearinghouse

Actinic Keratoses

2007 There is inadequate evidence to justify treatment of all AK to try to prevent malignant change. Treatment should be considered on an individual basis according to signs, symptoms, and history. There will be instances where excision is undertaken for diagnostic purposes.

Cigna medical coverage policy

2009 Although most AK can be treated effectively, in a small number of cases these lesions have the potential to develop into squamous cell carcinomas after several years. The likelihood of an AK developing into a squamous cell carcinoma is estimated at 0.085% per lesion per year (Habif, 2004), although the estimated risk varies among sources. Up to 60% of squamous cell carcinomas develop from AK and, while not usually aggressive, SCCs may eventually metastasize.

Guidelines for the management of AK

de Berker et al.

2006 No therapy (Strength of recommendation A, quality of evidence II-ii) Harvey et al. reported in a study of 560 individuals from Wales that 21% of AK resolved spontaneously over a 12-month period and none progressed into SCC. Marks et al. reported the evolution of AK in an Australian cohort, where malignant transformation was quoted at 96% of AK per year.

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5. Beantwortung der Gutachtenfragen und Schlussfolgerungen

1. Wie hoch sind Prävalenz und Inzidenz der aktinischen Keratosen in Deutschland?

Die internationale Literatur weist in der Gruppe der über 70jährigen ausnahmslos Prävalenzen von >30% auf, die allerdings stark vom geographischen Raum und der Bevölkerungsstruktur abhängen. In der einzig verfügbaren populationsbezogenen deutschen Studie fand sich unter ca. 90.000 Werktätigen in Betrieben in der Altersgruppe von 16 bis 70 eine Prävalenz aktinischer Keratosen von ca. 2%, in der Altersgruppen der über 70jährigen bei mindestens 25% (Augustin et al., Studienauswertung 2010, zur Publikation eingereicht). Angesichts einer drastisch steigenden Prävalenz der AK in Deutschland und Europa (250 neue Fälle auf 100.000 Einwohner) ist auch in den nächsten Jahren mit einer steigenden Inzidenz in Deutschland zu rechnen. Dies gilt um so mehr, als der demografische Wandel in Deutschland den Altersschnitt der Bevölkerung weiter nach oben verschiebt.

2. Welche klinischen Schweregrade und welche Prognose finden sich?

Über die Verteilung der verschiedenen Schwere- und Ausdehnungsgrade von AK liegen in Deutschland keine bevölkerungsbezogenen Daten vor. Zur Prognose postulierten Sober et al., dass jede AK unbehandelt in ein SCC übergeht (Sober et al., 1995). Auch andere Autoren verweisen auf das progrediente Verlaufspotential der AK.

3. Wie hoch sind die patientenseitigen Belastungen der aktinischen Keratosen?

Aus internationalen Studien kann abgeleitet werden, dass die patientenseitigen Belastungen bereits bei AK relevant sind. Bereits 5 oder mehr AK führten zu einer deutlichen Beeinträchtigung der Lebensqualität (Weinstock et al., 2009). Weitaus größer ist das Belastungspotential bei Progression zu Plattenepithelkarzinomen. Aufgrund der meist in sichtbaren Arealen lokalisierten Tumoren geht deren Behandlung mit einem hohen Stigmatisierungsrisiko einher.

4. Wie sind die patientenrelevanten Nutzen der Therapien?

Die verfügbaren, in der AWMF-Leitlinie für Deutschland bewerteten Therapien weisen relevante therapeutische Nutzen für die Patienten auf. Höchste Empfehlungs- und Evidenzgrade wurden für die topischen Behandlungen mit Imiquimod und mit Diclofenac/Hyaluronsäure publiziert.

5. Wie groß ist das Präventionspotential?

Zusammengefaßt stellen AK in westlichen Ländern eine überaus häufige Erkrankung des höheren Lebensalters dar, die mit Maßnahmen der Primär- und Sekundärprävention beeinflussbar wäre. Die Sekundärprävention hat durch die Einführung des gesetzlichen Hautkrebsscreenings in Deutschland zum 01.07.2008 erheblich an Bedeutung gewonnen. Die Identifikation und Behandlung aktinischer Keratosen hat hier eine große versorgerische Bedeutung.

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6. Wie groß ist die ökonomische Bedeutung (Krankheitskosten, Kosten-Nutzen der Versorgung)?

Bislang wurden für Deutschland keine umfassenden Kostendaten zu aktinischen Keratosen publiziert. Die Kosten der Behandlung AK steigen gemäß einer internationalen Publikation zunehmend mit chirurgischer Intervention. Die topische Behandlung AK verursacht lediglich 6% der Kosten, wohingegen eine chirurgische Intervention 51% der Behandlungskosten ausmacht (Warino et al., 2006).

7. Wie groß ist auf der Basis von 1-6) der Versorgungsbedarf aktinischer Keratosen in Deutschland?

Große Häufigkeit, Patientenbelastungen, klinische Schweregrade, Progressionspotential und ökonomische Fakten begründen den hohen Versorgungsbedarf aktinischer Keratosen. Berücksichtigt man die Definition von Versorgungsbedarf aus dem SGB V wird deutlich, dass eine frühzeitige, wirtschaftliche und an das medizinisch Notwendige angepasste Behandlung anzustreben ist. Hieraus ergibt sich bereits bei Verdacht auf das Vorliegen einer AK eine Behandlungsindikation.

6. Zusammenfassende Beurteilung

Aktinische Keratosen sind von großer medizinischer und versorgerischer Bedeutung. Sie stellen die erste Entwicklungsstufe des hellen Hautkrebses dar und bedürfen einer rechtzeitigen Diagnostik und frühzeitigen Therapie. Der Versorgungsbedarf ergibt sich insbesondere daraus, dass die nicht behandelten aktinischen Keratosen zu einem relevanten Prozentsatz in Plattenepithel-Karzinome übergehen. Letztere bedürfen einer invasiven, die Patienten belastenden Therapie und sind ihrerseits mit einem Progressions- und Mortalitätrisiko behaftet.

Der Bedarf zur Versorgung aktinischer Keratosen in Form einer frühzeitigen Diagnostik und Therapie wird durch die verfügbaren medizinischen und ökonomischen Daten aus der wissenschaftlichen Literatur, durch die publizierten nationalen und europäischen Leitlinien wie auch durch die dermatologischen Lehrbücher gestützt.

Zu den Standards der Therapie aktinischer Keratosen gehören die in der S2-Leitlinie der deutschen dermatologischen Gesellschaft und des Berufsverbandes der Deutschen Dermatologen festgehaltenen Maßnahmen wie topische Arzneitherapie, Kryo- und Lasertherapie, Photo-Chemotherapie sowie operative Verfahren. Wegen ihrer geringen Invasivität und hohen Akzeptanz bei den Patienten kommt den topischen Arzneimittelanwendungen eine besondere Bedeutung zu, die auch höhere Empfehlungsgrade in der AWMF-Leitilinie aufweisen. Dies gilt insbesondere auch für die Flächentherapie bei Feldkanzerisierung. Voraussetzung für deren Anwendung ist die sachgerechte Diagnostik der Läsionen, welche in erster Linie durch den Dermatologen erfolgen sollte. In Ergänzung zur klinischen Diagnostik können hier dermatohistopathologische Untersuchungen notwendig sein.

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7. Literaturverzeichnis

AckermannAb, Solar keratoses in squamous cell carcinoma. Arch Dermatol 2003; 139: 1216-1217.

Brash DE, Ziegler A, Jonason AS, Simon JA, Kunala S, Leffell DJ. Sunlight and sunburn in human skin cancer: p53, apoptosis, and tumor protection. J Invest Dermatol Symp Proc 1996; 1: 136-142.

Callen JP, Bickers DR, Moy Rl. Actinic keratoses. J Am Dermatol 1997; 36-650-653.

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Cavalcante AS, Anbinder AL, Carvalho YR. Actinic cheilitis: clinical and histological features. J Oral Maxillofac Surg. 2008; 66:498-503.

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Chren MM, Sahay AP, Bertenthal DS, Sen S, Landefeld CS. Quality-of-life outcomes of treatments for cutaneous basal cell carcinoma and squamous cell carcinoma. J Invest Dermatol. 2007 Jun;127(6):1351-7. Epub 2007 Feb 15.

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Anhang 1: Ergebnisse der systematischen Online-Recherchen

( zu key words vgl. Methoden in Kap. 2)

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32: Hansson C, Faergemann J, Swanbeck G. Fungal infections occurring under bandages in leg ulcer patients. Acta Derm Venereol. 1987;67(4):341-5. PubMed PMID: 2445155.

33: Graham ML 2nd, Corey R, Califf R, Phillips H. Isotretinoin and Staphylococcus aureus infection. A possible association. Arch Dermatol. 1986 Jul;122(7):815-7. PubMed PMID: 3460532.

34: Schreiber MM, Moon TE, Bozzo PD. Chronic solar ultraviolet damage associated with malignant melanoma of the skin. J Am Acad Dermatol. 1984 May;10(5 Pt 1):755-9. PubMed PMID: 6725671.

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Anhang 2: Lebenslauf

Prof. Dr. med. Matthias Augustin geboren: 24.02.1962 in Göttingen Direktor des Instituts für Versorgungsforschung in der Dermatologie und bei Pflegeberufen Leiter dermatologische Forschung (CeDeF) und Versorgungsforschung (CVderm) Leiter Comprehensive Wound Center (CWC) Professur für Gesundheitsökonomie und Lebensqualitätsforschung

CURRICULUM VITAE

Akademische Ausbildung und Tätigkeiten

1991-1995 Weiterbildung zum Facharzt für Dermatologie und Venerologie an der Universitäts-Hautklinik Freiburg

1996-2004 Oberarzt an der Universitäts-Hautklinik Freiburg

1998-2004 Leitender Arzt der Abt. Dermatologische Rehabilitation, Klinik St. Urban

2003-2004 Stellvertretender ärztlicher Direktor der Universitäts-Hautklinik Freiburg

seit Juni 2004 Universitäts-Professur für Gesundheitsökonomie und Lebensqualitätsforschung, Universitäts-Klinikum Hamburg-Eppendorf (UKE)

2005 Gründer und Leiter der Competenzzentren für dermatologische Forschung (CeDeF) und für Versorgungsforschung in der Dermatologie (CVderm)

2009 Leiter des Comprehensive Wound Center (CWC) am UKE in Kooperation mit dem Direktor der Klinik für Gefäßmedizin, Prof. Dr. Debus

seit 2010 Direktor des Instituts für Versorgungsforschung in der Dermatologie und bei Pflegeberufen am UKE

Stipendien und Forschungspreise

1990 Stipendium der Carl-Duisberg-Stiftung im Biomedical Sciences Exchange Programm, USA für Gastaufenthalt in Boston, MA

1997 Gastdozentur an der Dartmouth Medical School (Hanover, NH) als "Distinguished Dartmouth-German Harris Visiting Professor"

1999 Preisträger des „Lilly Quality of Life Award 1999“; Thema: „Entwicklung, Validierung und klinische Anwendung eines modularen Instrumentes zur Erfassung der krankheits-spezifischen Lebensqualität bei Patienten mit Hauterkrankungen und Allergien.“

2000 Preisträger des Hermal Förderpreis 2000 „Pharmako-Ökonomie in der Dermatologie“; Thema: „Entwicklung und klinischer Einsatz von Methoden zur Erfassung pharmako-ökonomischer Parameter in der Dermatologie“

2005 Forschungspreis der Deutschen Vitiligo-Gesellschaft zur Arbeit „Versorgungsqualität bei Vitiligo“

2007 Forschungspreis der Coloplast Stiftung zur Arbeit „Methodenentwicklung zur Patienten-definierten Nutzenbewertung bei vaskulären Wunden“

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Forschungstätigkeit 1991-1993 Immundermatologische Forschung

"Morphologische und funktionelle Charakterisierung von Adhäsionsmolekülen auf Epidermalzellen und deren Bedeutung für die T-Zell-Aktivierung."

seit 1995 Leiter des Forschungsbereiches "Gesundheitsökonomie und Lebensqualitätsforschung“ Universitätsklinikum Freiburg, seit 2004 HH

Bisher 69 Einzelprojekte zu pharmako-ökonomischer Methodik in der Dermatologie, Lebensqualität, Rentabilität, Imageanalysen, DRG-Simulationen, Outcomes-Forschung, Nutzenbewertung von Arzneimitteln und Medizinprodukten

seit 2005 CeDeF – Competenzzentrum Dermatologische Forschung

mit Schwerpunkt klinischer Studien nach GCP/ICH; Gründung und Leitung;

seit 2005 CVderm - "Competenzzentrum Versorgungsforschung in der

Dermatologie"

Bisher 85 versorgungswissenschaftliche Einzelprojekte zur Versorgungsqualität, leitliniengerechten Versorgung, Prävalenz häufiger Hauterkrankungen, Versorgungsbedarf und patienten-definierten Nutzen bei Haut- und Allergiekrankheiten sowie chronischen Wunden und Gefäßerkrankungen

Vorsitzender des CLIMAderm – Verbundprojekt zur Klimaforschung in der Dermatologie

Leiter der Division Wohnmedizin und -gesundheit

Weitere Tätigkeiten

seit 1998 Vorsitzender der Leitlinien-Subkommission „Pharmako-Ökonomie und Lebensqualität“ der Dt. Dermatologischen Gesellschaft

seit 2000 Vorsitzender der Fachgruppe „Dermatotherapie“ in der Gesellschaft für Dermopharmazie (GD)

seit 2000 Gutachtertätigkeit zur pharmako-ökonomischen Bewertung von Arzneimitteln und Medizinprodukten

seit 2002 Sachverständiger in Anhörungen des Gesundheitsausschusses im Bundestag

seit 2003 Vorsitzender der AG „Gesundheitsökonomie und Evidence-Based Medicine“ der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft (DDG)

seit 2004 Beauftragter der DDG für den Gemeinsamen Bundesausschuß und das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen

seit 2005 Sachverständiger Gutachter der Deutschen Agentur für Health Technology Assessment (HTA) des DIMDI

seit 2005 Sachverständiger in Anhörungen des Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG)

seit 2006 Wissenschaftlicher Beirat der Initiative chronische Wunden (ICW) und des Deutschen Wundkongresses

seit 2007 Institutionelles Mitglied im Deutschen Netzwerk Versorgungsforschung (DNVF)

seit 2007 Beirat des Wundzentrums Hamburg

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seit 2008 Wissenschaftlicher Beirat der Deutschen Agentur für Health Technology Assessment (HTA) des DIMDI

seit 2009 Vorsitzender der Leitlinien-Subkommission „Arzneimitteltherapie“ der Dt. Dermatologischen Gesellschaft und des Berufsverbandes der Dt. Dermatologen

seit 2009 Präsident der Deutschen Gesellschaft für Präventivmedizin und Präventionsmanagement

Publikationen ca. 250 wissenschaftliche Publikationen 44 Beiträge in medizinischen Büchern Herausgeber / Autor von 17 medizinischen Fachbüchern Mitgliedschaften DDG - Deutsche Dermatologische Gesellschaft (Auswahl) BVDD - Berufsverband Der Deutschen Dermatologen e.V.

ICW - Initiative Chronische Wunden (Beirat) DGfW - Deutsche Gesellschaft für Wundheilung und Wundbehandlung e.V. ADF - Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Forschung DNVF - Deutsches Netzwerk Versorgungsforschung e.V. Wundzentrum Hamburg (Beirat) DGPP - Deutsche Gesellschaft für Präventivmedizin und Präventionsmanagement (Präsident) DGP – Deutsche Gesellschaft für Phlebologie EADV - European Academy of Dermatology and Venereology ISPOR - International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research

Hamburg, 26.08.2010