Gerhard WirnsbergerUniversitätsklinik für Innere Medizin Graz

Alter(n) -Krise oder Chance ?

Terminologie

”Altern" = Graduelle bzw. spontane Reifungs-prozesse von der Kindheit bis ins Erwachsenenalter mit Rückbildung im späteren Lebensalter.

"Seneszenz" = Verlust der Kapazität für Zellteilung, Wachstum und Funktionalität im Laufe des Lebens.

Altern ist ein generelles Phänomen !

Dahlia anemone: Non ageing

130 years59 years

Maximum lifespans in mammals

3 years

Bristlecone pine: ~ 5000 years

Some species age slowly,some very quickly. 

Maximale Lebenserwartung

Sonnenblumen Vincent van Gogh 1888Mme. Jeanne Calment, 1875 - 1998

Lebenserwartung / Lebensspanne = Zeitperiode typisch für die Lebensdauer einer bestimmten Spezies.

Maximale Lebensspanne (tmax) = die maximale Lebenserwartung für eine bestimmte Spezies.

Terminologie

Mammalian Life Histories

Smallrodents

Dog &cats

Other primates Humans

Maturation is quickFertility is highAdults die young

Maturation is delayedReproduction is slowAdults grow old

Was heisst “Altern”?

Die Alterungsrate hat sich in denletzten tausend Jahren nichtverändert.

Die Lebenserwartung ist …… unabhängig von der Alterungsrate.

… abhängig von den Genen (30%),

bzw. Umwelt und Lebensstil (70%).

Von der Alterspyramidezur Altersurne

http://blog.thomsonreuters.com/index.php/europes-ageing-population-graphic-of-the-day/

Altern und Erwerbsleben

Altern und Erwerbsleben

Wie alt möchten Sie werden ?

Veränderte Grundstruktur (Organe, Muskel, Knochen etc.)

Veränderter Wasserhaushalt

Verminderte Stoffwechselkapazität

Veränderte Organfunktion(Funktionsreserve)

Altern erhöht die Individualität

max. H+ Rate,Muskelmasse, ICF

Körpertemperatur, pH - Wert

Pa02

KörperwasserNierengewicht

max. HarnkonzentrationRenaler BlutflussVO2 Reserve Kardiale Reserve

40

60

80

100

Junger Erwachsener 70 Jahre

% d

es ju

ngen

en E

rwac

hsen

en

Adaptiert nach Kenney et al. 1989

Phänomene des Alterns ...

Leistungsveränderungim Alter

Körperliche Muskelkraft, Herz- Kreislauf

Belastbarkeit Hören, Nahsehen,

Psyche Konzentration

Assoziationsvermögen

Geistig soziale Erfahrung, Weitsicht

Fähigkeiten Entscheidungsfähigkeit

Genetische Faktoren

Oxidativer Stress

Mitochondriale Dysfunktion

Hormonelle Veränderungen

Verkürzung der Telomere (“Hayflick Limit“)

Defekte Abwehrmechanismen

Accumulation von seneszenten Zellen

…

Warum altern wir Menschen ?

Biologie des AlternsDer Fadenwurm …

Genes and Aging

• Stress resistance genes

• Genes targeting inflammation

• Genes that slow basic metabolism, like IGF

• Overall genetic stability

Many genes shown to influence life span are involved in DNA damage repair and protection 

Klotho Gen,die molekulare „Lebensspindel“ 

Die Schicksalsgöttin

Transmembranprotein mit ß-Glucosidase Aktivität.

Co-Rezeptor für das phosphaturische Protein FGF-23.

Hemmt die Insulin und IGF-1 Wirkung.

Mutation / Funktionsverlust verkürzt die Lebens-

erwartung und beschleunigt die Seneszenz

(Wachstumshemmung, Gefässverkalkung, Haut- und

Muskelatrophie, …)

Überexpression erhöht die Lebens-

erwartung (m: + 20-30 %, w: + 20 %)

Early Acting Lethal Gene  

• Hutchinson-Gilford’s progeria.

• Starts to affect young children (3 - 5 years of age).

• Kills by 20 years of age.

• Single bad copy of the gene at the Lamin A locus.

• Very rare disease (just 12 progeric children alive at one time).

Life‐Span is Affected by the Environmental Manipulation

Life-span is increased by abstinence from reproduction.

A: normal flies

B: females that lack ovaries

C: virgin females

D: mated but sterilized females

Biology of Aging

Gene ChromosomeFood

Metabolism Oxidants(by-product)

Work(nerve, muscle, etc – function)

“Age is an accumulation of damage caused by oxidants.“

Energy

RNA

Protein

Smoking

Metabolism

Mitochondria

UV- lightRadioactivity

Different Sources of DNA Damaging Agents

Air pollution

A single mammalian cell sustains up to 10.000 oxidative DNA lesions per day

O2.-

O2.-

O2.-

O2.-

O2.-

Cheng et al. 2002

Protein Damage and AGEs Increase with Age

Results of AGEs Accumulation

Normal protein(Collagen)

Hip joint surface

cataract

Lung

Kasper and Funk, 2001

Motor Unit Remodeling with Aging

Motorneuronloss

Centralnervoussystem

Muscle

• Fewer motor units• More fibers/motor unit

AGIN

G

Changes in Strength with Aging

TelomereSubtelomeric region

Subtelomeric region

Telomere

centromereTelomeric DNArepeats (human):(TTAGGG)n

Metaphasechromosome

Telomere Location

Telomere Theory …

Telo

mer

e le

ngth

in b

p (h

uman

blo

od c

ells

)

Telomere length declines in dividing cells as we age

8,000

1,500

3,000

0 35 65Age in years

“Anti ‐ Aging“

“Großmutter Effekt“

Parabiose (“Junges Blut“)

Medikamente- NSARs, Metformin, Statine,TOR-Inhibitoren, ...

Ernährung- Kalorienrestrikton- Rotweineffekt- Antioxidantien

Training (Muskulatur, Gehirn, ...)

Biology of AgingThe Grandmother Effect

Care flows from old to young, increasing fitness of young.

Lahdenpera et al. Nature 2004,428:178-181

Analyzation of multiple generations

Slow growing community

In Finland: 537 women born in period 1702-18236.002 grandchildren

Fast-growing community

In Canada: 3.290 women born in period 1850-1879100.074 grandchildren

Biology of Aging

Reproduction

Lethal gene(s) passed on

Later Generations

Early Life Later Life (post-reproduction)

Lethal gene not passed on

X

Timing of Reproduction Controls the Evolution of Aging

“Parabiose“

Verjüngung von gealterten Progenitorzellen durch Einbeziehung eines jugendlichen Umfelds

Mickey Rooney, 90 a

Conboy et al. Nature 2005,433:760-764

The Immortality Business

Aubrey de Grey Britischer Bioinformatiker und theoretischer Biogerontologe

S6K: S6 kinase AMPK: AMP Kinase.

Kapahi and Vijg NEJM 2009, 361: 2669-70

Target of Rapamycin (TOR) Pathway isa Mediator of Life Span

Caloric Restriction 

• 40 % reduction in caloric intake results in healthy, long-lived rodents, birds, fish and primates.

• Biomarkers of aging are altered …

- lower body temperature.

- reduced plasma insulin.

• Gene expression more stable. (sign of senescence delay)

Roth et al. Science 2002,297:81;Mair et al. Science 2003,301:1731.

Wie “altert“ unser Gehirn ?

Gehirn ... 2 % des Körpervolumens, braucht aber 25 % des Energieumsatzes.

Gehirn schrumpft pro Dekade um 2 %.

Abbau setzt ca. mit dem 30. Lebensjahr ein.

Ab dem 40. Lebensjahr sterben ca. 10.000 Nervenzellen pro Tag.

Menge der Neurotransmitter nimmt ab.

Kompensation durch Zunahme von Nervenverbindungen.

Zwei Typen gesellschaftlicher Lebenslaufstruktur

alt

mittel

jung

Alter alters-differenziert

Freizeit

Arbeit

Bildung

alters-integriert

Frei

zeit

Arb

eit

Bild

ung

Nach Baltes und Montada 1996

Altersgerechte Weiterbildung

“Learning by Doing“

Lernen ist nicht vom Altern abhängig, sondern

davon, wie die Weiterbildung organisiert ist.

Mortalitätsraten und Bildungsniveau nach Alter und Geschlecht

Huisman, M et al. J Epidemiol Community Health 2004;58:468-475

Barnett K et al. Lancet 2012,380:37-43.

Multimorbidität und Alter

Age group (years)

Patie

nts(%

)

Senescent Secretory Phenotype 

Senescent cells secrete manyinflammatory cytokines (e.g., IL6,IL8), growth factors (e.g., PDGF,heregulin), proteases (e.g.,MMPs)

Inflam - AgingInflam - Aging

Nach Singh et al. Mayo Clin Proc 2008,83:1146-1153

Gesundheit und Funktionalität

Erfolgreiches Altern

Vermeidung von Krankheiten und Langzeitpflege

(Lebensstil/Umwelt)

SozialeNetzwerke /

Positive Lebens-einstellung

KognitiveGesundheit

(Lebenslanges Lernen)

PhysischeGesundheit(GenetischeFaktoren)

Goldie Jean Studlendgehawngeb. am 21. November 1945

Erfolgreich gealtert ...

Rolling Stones reif für ein Pflegeheim ?

Während letzten TourneeVersorgung durch Geriaterwegen häufiger Stürze.

Erfolgreich gealtert ?

• Toronto: 100‐jähriger knackt Rekord 

• Marathon in 8h 25min 16sec

• Hat mit 89 mit dem Laufen begonnen 

• Sein Geheimnis: Tee und Ingwercurry 

Kleine Zeitung, 18. Oktober 2011

Erfolgreich gealtert ...

Healthy Aging ...

1st October 2015 ...