New therapeutic options in

advanced melanoma

Felix Kiecker

Berlin – 22.05.2015U N I V E R S I T Ä T S M E D I Z I N B E R L I N

Kutane Nebenwirkungen neuer

onkologischer Therapien

Felix Kiecker

Einführung

• Wachsendes Verständnis der Pathogenese maligner Tumoren

– Neue Substanzen („targeted therapy“)

– Neue Wirkmechanismen → neuartige NW

– Kutane NW oft im Vordergrund

• Schwere, Schmerzhaftigkeit oder psychischer Belastung

→ evt. Dosisreduktion / Therapieabbruch

• Korrelation schwere Reaktionen ↔ besseres Ergebnis

• NW-Management → Erfolgreiche Durchführung der Therapie

Segaert S & Van Cutsem E. Ann Oncol. 2005

Giusti RM et al. Clin Cancer Res. 2008

Gutzmer R et al. Deutsches Ärzteblatt. 2012

Überlebe

nsw

ahrs

chein

lichkeit

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Zeit bis zur Randomisierung (Monate)

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26

Risikopatienten:

Grad 2-4Grad 1

149 138 118 96 69 47 34 21 8 3 3 2 050 44 30 21 13 7 3 2 1 1 1 0 0

Grad 2-4

Grad 1

Gesamtüberleben nach Schwere der Hautreaktionen

unter Panitumumab (Vectibix®) bei met CrC

Hazard Ratio = 0.59

(95%KI: 0.42, 0.85)

Van Cutsem E et al. J Clin Oncol. 2007

EGFR-Inhibitoren

Cetuximab Erbitux® EGFR Colon-Ca, Plattenepithel-Ca (Kopf/Hals)

Trastuzumab Herceptin® HER2 Mamma-Ca

Panitimumab Vectibix® EGFR Colon-Ca

Pertuzumab Omnitarg® HER2 Ovarial-Ca, Mamma-Ca, Bronchial-Ca,

Prostata-Ca

Gefitinib Iressa® EGFR Lungen-Ca (kleinzellig)

Erlotinib Tarceva® EGFR Lungen-Ca (kleinzellig), Pankreas-Ca

Lapatinib Tyverb® EGFR+HER2 Mamma-Ca

Vandetanib Zactima® EGFR+HER2+

VEGFR

Lungen-Ca (kleinzellig)

Afatinib BIBW2992 EGFR+HER2 Lungen-Ca (kleinzellig)

Monoklonale Antikörper

Tyrosinkinase-Inhibitoren

Pathogenese EGFRi-vermittelte Hautreaktionen

Lacouture ME Nat Rev Cancer 2006

Peréz-Soler R J Clin Oncol 2005

• Physiologische EGFR-Expression

– Keratinozyten (basale Epidermis,

äußere Haarfollikelscheide)

– Talg- und Schweißdrüsenepithel

– Dendritische Zellen

– Bindegewebs-Zellen

• Funktion in der Haut

– Stimulation epidermalen Wachstums

– Hemmung der Differenzierung

– Beschleunigte Wundheilung

– Stimulation der Keratinozytenmigration

Wirkung der EGFR-Inhibition auf die Haut

• Wachstumsstillstand, verfrühte

Differenzierung basaler Keratinozyten

• Freiwerden proinflammatorischer Zytokine

(Entzündung, Apoptose)

• Verdünnung der Epidermis mit verdünntem

Str. corneum UND Hyperkeratose,

Desquamation

EGFRi-vermittelte Hautreaktionen

Haarveränderungen (21%)

• Alopezie

• Trichomegalie

• Hypertrichose

Nagel-/bettveränderungen (25%)

• Paronychien

SH-Veränderungen (15%)

• Trockenheit

• Mukositis

Hautveränderungen (≈100%)

• Akneiforme Exantheme

• Xerose, Ekzeme, Fissuren

• Pruritus

• Hyperpigmentierung

Pérez-Soler R et al. JCO. 2005; Mitchell EP et al. Oncology. 2007

Segaert S et al. Ann Oncol. 2005; Gutzmer R et al. JDDG. 2011

Häufigkeit, Art und Schwere variieren in Abhängigkeit von...• Therapiedauer

• EGFR-Inhibitor (Wirkstoff-Klassen-Effekt !)

• Patientenbezogenen Faktoren

(Nikotinabusus, Immunstatus und genomischen Faktoren)

Intensität/Zeitverlauf kutaner NW unter EGFRi

Symptomintensität

ZeitWochen Monate

Papulopustulöses Exanthem

Xerosis/Sebostase/Fissuren

Paronychien

Modifiziert nach Gutzmer R JDDG 2010

Akneiforme Exantheme

• Früheste (meist 2.-4. W) und häufigste (ca. 90%) kutane NW.

• Papulopustulose, follikulare Exantheme (ohne Komedonen)

• Immunologisch mediiert, oft schmerzhaft.

• Betroffen v.a. Gesicht, Brust, oberer Rücken (seborrhoische Areale), u. U. auch behaarter Kopf und gesamtes Integument.

• Nach einigen Wochen lässt der Eruptionsdruck nach→ Besserung/Ausheilung auch bei Fortsetzen der Therapie.

• Nach Absetzen des EGFRi meist komplette Abheilung (selten Narben, perifollikulare Xanthome).

Segaert S & Van Cutsem E. Ann Oncol 2005.

Eames T, et al. Acta Derm Venereol 2010.

Akneiformes Exanthem (Grad 2-3)

Prophylaxe

• Aufklärung

• pH-neutrale Seifen/Syndets (z.B. Dermowas®)

• Vermeidung UV-Exposition, Sonnenschutz (LSF>30)

• Rückfettende Pflege

(z.B. Körper: Excipial® U10, Gesicht: Hydroderm® Fluid)

• Vorsichtiges Trocknen der Haut nach Waschen/Duschen

• Vermeidung Exposition mit H2O/toxisch-irritative Substanzen

• Vermeiden von Druck/Reibung (Hände, Füße, Nägel)

• Nägel gerade schneiden, Nagelhäutchen nicht kürzen

• Ggf. Podologie (Hyperkeratosen, Druckstellen etc.)

Akneiformes ExanthemMild (1)

•Symptomarm

•Lokalisierte HV (<10% BSA)

•Kein Einfluss auf Alltags-Aktivität

•Kein Anhalt für Superinfektion

Moderat (2)

•Milde Symptomatik

•10-30% BSA

•Wenig Einfluss auf Alltags-Aktivität

•Kein Anhalt für Superinfektion

Schwer (3)

•Schwere Symptomatik

•>30% BSA

•Erheblicher Einfluss auf die Alltagsaktivität

•Potentiell superinfiziert

Lebensbedrohlich (4)

•Großflächig

•Schwerste Symptomatik

•Schwere Superinfektionen

•Erheblich reduzierter Allgemeinzustand

Hauttyp adaptierte Pflege + evt. lokale Antibiose (Clindamycin, Erythromycin,

Nadifloxacin) als Creme oder Lotion

+ kurzfristig lokale Steroide und/oder orale Antibiotika

(Doxycyclin, Minocyclin für ca. 2 Wochen)

+ systemische Steroide / Retinoide

Fortführung der EGFRi-Therapie Dosisreduktion Pause/Abbruch

NCI-CTCAE V.4.0. Available at: http://ctep.cancer.gov

Paronychien

• Nagelbettentzündungen bei 10-40% der Patienten.

• Oft vom Nagelwall ausgehend → Granulationsgewebe

(schmerzhaft!)

• Auftreten nach ca. 4-8 Wochen

• Infektiologische Kofaktoren (?)

• Fast immer sind gram(+) / gram(-), z. T. auch C. albicans

Eames T, et al. J Eur Acad Dermatol Venerol 2010

Grad 1 Grad 2 Grad 3

Nägel und periunguale NWMild (1)

•Symptomarm

•Lokalisierte HV

•Kein Einfluss auf Alltags-Aktivität

•Kein Anhalt für Superinfektion

Moderat (2)

•Milde Symptomatik

•Nagelfalzödem/-erythem

•Risse in der Nagelhaut

•Wenig Einfluss auf Alltags-Aktivität

•Kein Anhalt für Superinfektion

Schwer (3)

•Schwere Symptomatik

•Exsudation (putride) oder Nagelablösung

•Schmerzen

•Erheblicher Einfluss auf die Alltagsaktivität

•Potentiell superinfiziert

Lebensbedrohlich (4)

•Großflächig

•Schwerste Symptomatik

•Erheblich reduzierter Allgemeinzustand

Prophylaxe (minimieren von Traumen/Druck, richtiges Nagelkürzen, Basispflege)

Antiseptisches Bad (Povidon-Jod 1:10 oder Kaliumpermanganat 1:10.000)

+ Silbernitrat (Granulationsgewebe)

+ Povidon-Jod-Creme

+ ggf. orale Antibiotika (Tetracycline, Chinolone)

+ orale Antibiotika

+ ggf. Chirurgische Intervention

Fortführung der EGFRi-Therapie Dosisreduktion Pause/Abbruch

+ i.v. Antibiose

Eames T, et al. J Eur Acad Dermatol Venerol 2010

Xerosis/Sebostase

• Oft schleichender Beginn (nach 1-2 M)

– Sebostase, Xerosis cutis

– Epidermale Atrophie

– Juckende Austrocknungsekzeme

– Verletzlichkeit der Haut mit Rhagadenbildung

(v. a. Finger, Zehen, Fersen)

Xerose / Pruritus

Mild (1)

• Symptomarm

• Juckreiz

• Kein Einfluss auf Alltags-Aktivität

• Kein Anhalt für Superinfektion

Moderat (2)

• Milde Symptomatik

• 10-30% BSA

• Wenig Einfluss auf Alltags-Aktivität

• Kein Anhalt für Superinfektion

Schwer (3)

• Schwere Symptomatik

• >30% BSA

• Erheblicher Einfluss auf die Alltagsaktivität

• Potentiell superinfiziert

Seifenfreie Waschlotionen, Vermeiden von alkoholischen Lösungen

harnstoffhaltige oder polidocalnolhaltige Externa

ggf. orale Antihistaminika

+ orale Antihistaminika

+ ggf. lokale Glukokortikoide

Fortführung der EGFRi-Therapie Dosisreduktion

+ ggf. orale

Glukokortikoide

Fissuren

Mild (1)

• Symptomarm

• Juckreiz

• Kein Einfluss auf Alltags-Aktivität

• Kein Anhalt für Superinfektion

Moderat (2)

• Milde Symptomatik

• Wenig Einfluss auf Alltags-Aktivität

• Kein Anhalt für Superinfektion

Schwer (3)

• Schwere Symptomatik

• Erheblicher Einfluss auf die Alltagsaktivität

• Potentiell superinfiziert

Propylenglykol 50%ig in H2O zur Nacht unter Folienokklusion, dann

Hydrokolloidverband

oder antiseptische Bäder (Povodin-Jod, Kaliumpermanganat, Polyhexanid)

ggf. Touchierungen mit Silbernitrat

Ggf. Verkleben (Acrylkleber = Truglue®/Dermabond® oder Urgo direct®)

+ ggf. orale Antibiotika

Fortführung der EGFRi-Therapie Dosisreduktion

Haarveränderungen

Trichomegalie (63%)

• Gesteigertes Wimpernwachstum

• Therapieoptionen:

– Kürzen

Hypertrichose (56%)

• Gesteigertes Haarwachstum

• Therapieoptionen:

– Eflornithin Creme (Vaniqa®)

– Laser-Epilation

Alopezie

• Zu Beginn: androgene frontale Alopezie

• Im Verlauf: Ausdünnen der Haare, spröde/krause Haarstruktur

Lacouture 2011, Support Care Cancer

Weitere Nebenwirkungen unter EGFRi

• Teleangiektasien (oft im Bereich von Exanthemen)

– Ggf. Lasertherapie, Camouflage

• Seborhoisches Ekzem

• Mundschleimhauterosionen (Stomatitis)

– Desinfizierende Mundspühllösungen

– Lokale Glukokortikoide

– Dynexan Mundgel

– Volon A Haftsalbe

– Ggf. Erreger-spezifisch (antimykotisch, antibakteriell, antiviral)

• Hyperpigmentierungen (postinflammtorisch/UV-Exposition)

Chang J Clin Oncol 2004

Multikinase-Inhibitoren

Sorafenib Nexavar® VEGFR-2 und -3,

PDGFR, RAF,

FLT3

Nierenzell-Ca,

Hepatozelluläres

Ca, Melanom

Sunitinib Sutent® VEGFR-2,

PDGFR, cKIT,

FLT3

GIST, Nierenzell-

Ca

Imatenib Glivec® PDGFR, c-KIT,

BCR-ABL

CML, GIST, DFSP,

(SH-Melanom)

Nilotinib Tasigna® PDGFR, c-KIT,

BCR-ABL

CML

Sorafenib/Sunitinib

• Exantheme (makulös, papulös, vesikulös)

• Gesichtserythem (2-gipfeliger Verlauf)

• Xerosis cutis mit Pruritus

• Subunguale Splitterblutungen

• Haarausfall

• Pigmentveränderungen von Haut (Gelbfärbung) und Haaren

(Depigmentierungen) durch Sunitinib (c-KIT-Inhibition)

• Auftreten von Keratoakanthomen und KA-ähnlichen

Plattenepithelkarzinomen in 6-7% (Sorafenib)

– ungeklärte Pathophysiologie (UV, Präkanzerosen, paradoxe

Aktivierung des MAPK-Signalwegs) ???

Kwon J Am Acad Dermatol 2009, Kong J Am Acad Dermatol 2007

Amault JCO 2009, Amault Clin Cancer Res 2011, Oberholzer JCO 2001

Sorafenib/Sunitinib – Hand-Fuß-Syndrom (HFS)

• 9-62%, 2-4 W nach Beginn, v. a. druckbelastete Areale

• Schmerzhafte, schuppende Makulae mit Randerythem

• Im Verlauf Blasen und Hyperkeratosen (Kallus-artig)

• Prophylaxe– Schonende Entfernung von Hyperkeratosen

– Kein heißes Wasser

– Druckentlastung (Schuhwerk!)

• Therapie– 20-40% Urea-haltige Externa

– Salicylvaseline

– Gerbstoff-haltige Externa

– topische Glukokortikoide

– ggf. Therapiepause oder -reduktion

Lacouture et al. Oncologist 2008

BRAFi – Photosensitivität

• 41% der Patienten in Phase-III-Studie mit Vemurafenib

• UVA-Photosensitivität

• Sonne meiden, LSF 50+ (UVA&UVB), textiler Sonnenschutz

• Dermatitis solaris → symptomatisch (Glukokortikoide, NSAR)

Dummer et al. N Eng J Med 2012

BRAFi – Exantheme

• 41% der Patienten der Phase-III-Studie mit Vemurafenib

• Makulopapulös, z. T. papulokeratotisch

• Topische Glukokortikoiden (Advantan®, Ecural®)

• Antihistaminika bei Pruritus

• Ggf. orale Glukokortikoide (1-2mg/kg KG/d)

• Ggf. Therapiepause

BRAFi – Weitere Hautveränderungen

• Milien (Gesicht – v. a. Wangenbereich)

• Epidermale Zysten (Körperstamm)

• Haarveränderungen (diffuse Alopezie, Haarstrukturänderung)

• Keratinozytenproliferationen in 30%, einzeln/beetartig

– Fibrome, seborrhoische Keratosen, Verrucae vulgares

– Follikuläre Hyperkeratosen

– Hyperkeratotische Mamillenauflagerungen

• Keratosis pilaris

– Verhornungsstörung der Haarfollikel

– V. a. Streckseiten der Oberarme und Oberschenkel

– Therapie: Urea-haltige Externa (10%), Vitamin-A-haltige Externa

Anforth et al. Br J Dermatol 2012

BRAFi – Plattenepithelkarzinome/Keratoakanthome

• 19% SCC, 11% KA in Phase-III-Studie (Vemurafenib)

• Nach mehrwöchiger Therapiedauer (8-16 Wochen)

• Hochdifferenzierte Tumoren, bisher keine Metatasierung

• Therapie: Exzision

Neue und atypische Nävi unter BRAFi• Veränderungen von vorstehenden NZN

• Auftreten neuer NZN

Sekundäre Melanome unter BRAFi

• Auftreten sekundärer MM unter BRAFi-Therapie (ca. 2,5%)

• Alle MM BRAF wt, NRAS-Mutationen

• Paradoxe MAPK-Signalweg-Aktivierung

Dalle et al. NEJM 2011, Zimmer et al. JCO 2012, Chapmann et al. 2012

Hauschild et al. 2012, Debarbieux et al. 2013, Haenssle et al. 2012

Fazit

• Neue onkologische Therapien → Kutane NW

• Auftreten/Schwere kann mit Therapieansprechen korrelieren

• Schneller Interventionsbedarf & engmaschige Begleitung (!)

→ Optimale Patientenversorgung

→ Maximale Lebensqualitat

• Ungenügende Evidenz (kontrollierte Studien)