LAA Verschluß sollte häufiger eingesetzt werden · Horst Sievert, Ilona Hofmann, Laura Vaskelyte,...

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Horst Sievert, Ilona Hofmann, Laura Vaskelyte, Simon Lam, Stefan Bertog CardioVasculäres Centrum Frankfurt - CVC, Frankfurt LAA Verschluß sollte häufiger eingesetzt werden Kardiologie Update 2102 München, 15.-16.12. 2012

Transcript of LAA Verschluß sollte häufiger eingesetzt werden · Horst Sievert, Ilona Hofmann, Laura Vaskelyte,...

Horst Sievert, Ilona Hofmann, Laura Vaskelyte, Simon Lam, Stefan Bertog

CardioVasculäres Centrum Frankfurt - CVC,

Frankfurt

LAA Verschluß sollte häufiger eingesetzt werden

Kardiologie Update 2102München, 15.-16.12. 2012

Randomisierte Studien: Antikoagulation bei Vorhofflimmern

0

2

4

6

8

10

12

14

AFASAK BAATAF SPAF-I CAFA SPINAF EAFT

Control Warfarin *p<0.05

–71%* –86%* –69%* –52% –79%*

–66%*

... aber leider funktioniert die Antikoagulation in der

Praxis nicht ...

... nicht mit Marcumar und auch nicht mit den neuen

Antikoagulantien

• Urologische Operationen

• Fortgeschrittene Arteriosklerose

• Aneurysma dissecans• Schwere Hypertonie• Hämorrhagische

Diathese• Leberparenchym-

erkrankungen• Niereninsuffizienz• Thrombozytopenie• Magen-/Darm-Ulcera• Apoplex• Trauma• Chirurgische Eingriffe• Retinopathie

• Cerebrale Aneurysmen• Endokarditis lenta• Lungentuberkulose• Anfallsleiden• Alkoholismus• Nephrolithiasis• Mangelnde

Compliance• Schwangerschaft,

Stillzeit• Allergie, sonstige

Unverträglichkeit• Hohes Unfall-

/Verletzungsrisiko

20

5

10

15

1

1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0 7.0 8.0

Effect of Intensity of Anticoagulation on Stroke and Bleeding in AF

Hylek EM and Singer DE: Ann Intern Med 120:897, 1994Hylek EM et al: N Engl J Med 335:540, 1996

International normalized ratio (actual or estimated from PTR)

Intracranial bleeding

Ischemic stroke

Odds ratio

0%

20%

40%

60%

80%

100%

<65 65-74 75-79 >80

not on Coumadin

on Coumadin

Stafford and Singer, Arch Int Med, 1996

Anticoagulation Underuse in Atrial Fibrillation

Only about 1/3 of all eligible

patients are taking Coumadin

Warfarin Use in General Practice Discontinuation

Gallagher AM et al: J Thromb Haemost 6:1500, 2008

0

20

40

60

80

100

0 2 4 6

%

Years after starting treatment

40-64

65-69

Age

70-74

75-79

80-84

≥≥≥≥85

70% Schlaganfall-Risikoreduktion durch

Antikoagulantien gilt nur für diese 25%

Wir können also Antikoagulantien auf Dauer nur bei ca. 25% der

Patienten einsetzen

Was würden Sie mir erzählen, wenn wir den Stöpsel nur bei 25% der Patienten einsetzen könnten?

"Mit den neuen Antikoagulantien ist alles

anders"

New oral anticoagulants Randomized clinical trials

RE-LY1 ROCKET-AF2 ARISTOTLE3

Dabigatran Rivaroxaban Apixaban

Comparator Warfarin Warfarin Warfarin

Total Enrolled Subjects 18,113 14,264 18,201

Trial Design

Randomized, controlled, non-

inferiority (doses of dabigatran

were blinded)

Randomized, controlled,double-blind, non-

inferiority

Randomized,controlled, double-blind, non-inferiority

Median Duration of Follow up 2 years 1.94 years 1.8 years

Average CHADS2 Score 2.1 3.5 2.1

Results (primary outcome = stroke or systemic embolism)

Reduction in primary outcome compared to warfarin

Reduction in primary outcome compared to warfarin

Reduction in primary outcome compared to warfarin

1. Connelly SJ et al, NEJM 2009; 361:1139-51 2. Patel MR et al, NEJM 2011; 365:883-913. Granger, J MD. NEJM 2011;365:981-92

Sind neue Antikoagulantien

besser als Marcumar?

Ja, aber ....

0.74

Better than Warfarin Worse than Warfarin

0.91

1.11Dabigatran 110

Dabigatran 150

Rivaroxaban

Apixaban 0.66

0.74 1.03

0.53 0.82

0.66

0.88

0.790.95

0 0.25 0.750.5 1 1.25 1.5 1.75 2

Watchman 0.42 1.62

0.77

n FU (yrs)

12,000 2

12,000 2

14,264 1-2

18,201 1.8

707 2.3

New anticoagulants are better than warfarin

Und die Nebenwirkungen?

Major bleeding rates

Study Treatment Major Bleeding Hemorrhagic

Stroke

RE-LY1

Dabigatran (110 mg) 2.71% 0.12%

Dabigatran (150 mg) 3.11% 0.10%

Warfarin 3.36% 0.38%

ROCKET-AF2

Rivaroxaban 3.6% 0.5%

Warfarin 3.4% 0.7%

ARISTOTLE3

Apixaban 2.13% 0.24%

Warfarin 3.09% 0.47%

1. Connelly SJ et al, NEJM 2009; 361:1139-51 2. Patel MR et al, NEJM 2011; 365:883-913. Granger, J MD. NEJM 2011;365:981-92

No. at risk6,015 5,835 5,640 4,510 2,872 1,3496,076 5,839 5,638 4,557 2,928 1,3666,022 5,801 5,600 4,474 2,797 1,269

0,00

0,02

0,04

0,06

0,08

0,10

0,12

0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5

Dabigatran - Major BleedingC

um

ula

tiv

e h

aza

rd r

ate

s

Follow-up (yr)

Warfarin

Dabigatran

150

Dabigatran 110

Connolly SJ et al: NEJM 361:1139, 2009

Und andere neue Antikoagulantien?

C. Granger, ESC 2011

"Aber neue Antikoagulantien sind ja viel besser verträglich

als Marcumar!"

No. at risk6,015 5,336 5,026 3,950 2,491 1,1766,076 5,329 5,015 3,955 2,528 1,1726,022 5,563 5,269 4,158 2,561 1,187

0,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5

DabigatranPermanent Discontinuation

Sto

pp

ing

ra

tes

Follow-up (yr)

Warfarin

Dabigatran 150

Dabigatran 110

Connolly SJ et al: NEJM 361:1139, 2009

Drug discontinuation within 2 yrs

24 2522

28

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

ROCKET-AF ARISTOTLE

Rivaroxaban

ApixabanWarfarin

%

Warfarin Use in General Practice Discontinuation

Gallagher AM et al: J Thromb Haemost 6:1500, 2008

0

20

40

60

80

100

0 2 4 6

%

Years after starting treatment

40-64

65-69

Age

70-74

75-79

80-84

≥≥≥≥85

Antikoagulantien sind grundsätzlich problematisch

• Alle Antikoagulantien erhöhen infolge ihres Wirkungsmechanismus stets auch das Blutungsrisiko

• Dieses Blutungsrisiko besteht so lange, wie der Patient das Medikament einnehmen muss

• In höherem Lebensalter steigt das Blutungsrisiko weiter an

Was bedeutet das für die Praxis?• Für ältere Patienten sind Antikoagulantien

keine gute Alternative - wegen des höheren Blutungsrisikos

• Für jüngere Patienten sind Antikoagulatien ebenfalls keine gute Alternative, weil- das Blutungsrisiko kumulativ ist und jüngere

Patienten länger leben

- jüngere Patienten älter werden und spätestens dann ein zu hohes Blutungsrisiko bekommen

Wo entstehen die Thromben ?

90 % der Thromben entstehen im Vorhofohr

Disappearing LAA Thrombus Resulting in Stroke

Parekh A, Ezekowitz M et al: Circ 114:e513, 2006

Der Vorhofohrverschluss ist …

… eine lokale anstelle einer systemischen Therapie

… eine kausale anstelle einer symptomatischen Therapie

Watchman Okkluder

• Nitinol

• PET Membran

• Häkchen

• 21, 24, 27, 30, 33 mm

Watchman Implantation

• LAA diameter in TEE 19 mm

Maximum measured LAA ostium (mm)

Implant diameter

(mm)

17 -19.5 21

20 - 22.9 24

23 - 25.9 27

26 – 28.9 30

29 – 31.9 33

• device selection according to measurements

• Implantation of 21mm Watchman Occluder

Watchman Implantation

• Check position• Check device compression• Check residual flow• Tug test• Release

Watchman Implantation

Wo ist die Evidenz?

WATCHMAN Clinical Studies

STUDY PATIENTS

Pilot 66

• 318 patient years of follow-up• 30 patients with 5+ years of follow-up• Enrollment complete, continue to follow patients on annual

basis

PROTECT AF¹ 800• 1,500 patient years of follow-up• 27 months average follow-up per patient• Enrollment complete, continue to follow patients for 5 years

Continued Access

Registry (CAP) ²566

• Significantly improved safety results• Enrollment complete, continue to follow patients for 5 years

ASAP³ 150• Treat patients contra-indicated for warfarin• Enrollment complete, continue to follow patients for 2 years

EVOLVE 69• Evaluate next generation WATCHMAN• Enrollment complete, continue to follow patients for 1 year

PREVAIL 369

• Same endpoints as PROTECT AF• Revised inclusion/exclusion criteria• Initial enrollment November 2010• Enrollment up to 400 randomized, anticipated enrollment

completion June 2012

Total 2,020

Protect AF(System for Embolic PROTECTion in Patients with Atrial Fibrillation)

• Multicenter-Studie

• Prospektiv, randomisiert, FDA-kontrolliert

• WATCHMAN vs Antikoagulation 2:1

• 800 Pat.

• > 1500 Patientenjahre

Holmes D et al. Lancet 374, 2009

Primäre Endpunkte• Effektivität

- Schlaganfall (ischämisch/hämorrhagisch)- Cardiovasculärer Tod (oder ungeklärter Tod)- systemische Embolie

• Sicherheit- Okkluder Embolisierung- Blutung- Perikarderguss (Drainage bedürftig)- Cerebrale Blutungsereignisse- Transfusionsbedürftige GI Blutungen- Operationsbedürftige Blutungen

• Technischer Erfolg- erfolgreiche Okkluder Platzierung und-Freisetzung

Wichtigste Ein-/Ausschlusskriterien

• VoFli (nicht-valvulär)• Z.n. cerebraler

Ischämie und/od. ≥1 klinische RF (CHADS2- Score)

• Antikoagulation möglich

• keine andere Indikation zur Dauer-antikoagulation

• Thrombus im linken Vorhof/-ohr

• NYHA IV Herzinsuff.• Signifikante Klappen-

/Karotiserkrankung• TIA/Apoplex < 30

Tage• Kontraindikation

gegen Aspirin oder Marcumar

Einschluss Ausschluss

Primary Efficacy EndpointFreedom from Stroke, Death, Systemic Embolization

• 29% lower relative risk in WATCHMAN Group• WATCHMAN is non-inferior to Coumadin

0.74

Better than Warfarin Worse than Warfarin

0.91

1.11Dabigatran 110

Dabigatran 150

Rivaroxaban

Apixaban 0.66

0.74 1.03

0.53 0.82

0.66

0.88

0.790.95

0 0.25 0.750.5 1 1.25 1.5 1.75 2

Watchman 0.42 1.62

0.77

n FU (yrs)

12,000 2

12,000 2

14,264 1-2

18,201 1.8

707 2.3

New anticoagulants are better than warfarin

Weitere signifikante Ergebnisse

All Stroke

2.7

2,1

0

1

2

3

4

Warfarin LAA Closure

P<0.05Events/100 patient years

22%

Hemorrhagic Stroke

1.2

0.3

0

0,5

1

1,5

Warfarin LAA Closure

P<0.05Events/100 patient years

75%

Mortality

4.4

3.1

0

1

2

3

4

5

Warfarin LAA Closure

P<0.05

Events/100 patient years

30%

Der LAA-Verschluss verhütet also Schlaganfälle mindestens

genauso gut wie eine Antikoagulation!

Aber ist der Eingriff sicher?

Der LAA-Verschluss ist ein prophylaktischer Eingriff

Prophylaktische Eingriffe haben initial stets ein gewisses Risiko

Der Vorteil kann sich definitionsgemäß immer erst im Verlauf zeigen

SafetyFreedom from device embolization, pericardial effusion, severe bleeding

Days from Randomization

Eve

nt F

ree

Pro

babi

lity

0 365 730 1095

0.7

00

.80

0.9

01

.00

244 212 155 53 Control

463 364 303 116 Watchman

Watchman

Control

Mostly pericardialeffusion withoutsequelae

Mostly stroke and bleeding

Bei welchen Patienten verschließen wir das Vorhofohr?

• Patienten mit Kontraindikationen gegen eine Antikoagulation- weil es keine Alternative gibt

• Patienten ohne Kontraindikationen gegen eine Antikoagulation- PROTECT AF, CAP, ….

Bei wie vielen unserer Patienten sollten wir selbst

bei zurückhaltender Indikationsstellung einen

Vorhofohrverschluss erwägen?

Lone Atrial Fibrillation

0%

20%

40%

60%

80%

100%

<65 65-74 75-79 >80

not on Coumadin

on Coumadin

Stafford and Singer, Arch Int Med, 1996

Lone Atrial Fibrillation

0%

20%

40%

60%

80%

100%

<65 65-74 75-79 >80

not on Coumadin

on Coumadin

Stafford and Singer, Arch Int Med, 1996

Lone Atrial Fibrillation

0%

20%

40%

60%

80%

100%

<65 65-74 >75

not on Coumadin

on Coumadin

Waldo et al., 2005

Lone Atrial Fibrillation

0%

20%

40%

60%

80%

100%

<65 65-74 >75

not on Coumadin

on Coumadin

Waldo et al., 2005

Warfarin Use in General Practice Discontinuation

Gallagher AM et al: J Thromb Haemost 6:1500, 2008

0

20

40

60

80

100

0 2 4 6

%

Years after starting treatment

40-64

65-69

Age

70-74

75-79

80-84

≥≥≥≥85

Was ist die Zukunft?

Medikamente werden abgesetzt

Stöpsel werden eingesetzt

Prof. Bauer weiß das alles!

Warum debattiert er dann dagegen?

Weil Prof. Firschke hat ihn darum gebeten hat!

Vielen Dank!

Horst Sievert, Ilona Hofmann, Laura Vaskelyte, Simon Lam, Stefan Bertog

CardioVasculäres Centrum Frankfurt - CVC,

Frankfurt

LAA Verschluß sollte häufiger eingesetzt werden

Gegenrede

Kardiologie Update 2102München, 15.-16.12. 2012

"Die Erfolgsrate des LAA-

Verschlusses ist zu niedrig"

In der PROTECT AF Studie betrug die Erfolgsrate 90,9%

Learning CurvePerformance PROTECT AF vs CAP

PROTECT AF

PROTECT AFCAP p-value* p-value±

Early Late

Procedure Time(Mean ± SD)

62 ± 34 67 ± 36 58 ± 33 50 ± 21 <0.001 <0.001

Implant Success485/542 (89.5%)

239/271(88.2%)

246/271(90.8%)

437/460(95.0%)

0.001 0.001

45-day Warfarin Discontinuation

Among Implanted

414/478(86.6%)

194/235(82.6%)

220/243(90.5%)

352/371(94.9%)

<0.001 <0.001

60

*From tests comparing the PROTECT AF cohort with CAP ±From tests for differences across three groups (early PROTECT AF, late PROTECT AF, and CAP)

• Improvements seen over time in PROTECT AF– Shorter implant time, higher implant success rate, higher warfarin discontinuation

rate

• Trends confirmed in CAP

"Zu viele Komplikationen"

• Luftembolien

• Schlaganfälle

• Perikardergüsse

• Tamponaden

Reddy, Circulation 2011

With increased operator experience, the procedure related adverse events and serious pericardial effusions were reduced significantly. Peri-procedural strokes were eliminated

Performance Metrics – Learning Curve Effect PROTECT-AF vs. CAP

What if we would repeat PROTECT AF today with the experience we now have?

Freedom from device embolization, pericardial effusion, severe bleeding

Days from Randomization

Eve

nt F

ree

Pro

babi

lity

0 365 730 1095

0.7

00

.80

0.9

01

.00

244 212 155 53 Control

463 364 303 116 Watchman

Watchman

Control

"Die Verschlussrate war zu niedrig"

• Nach 45 Tagen zeigte das TEE bei 14% einen Restfluss- Die Antikoagulation konnte deshalb nicht

beendet werden

• Auch nach 6 Monaten konnte bei 8% die Antikoagulation nicht beendet werden

Performance PROTECT AF vs Gen IV

PROTECT AF

PROTECT AFCAP p-value* p-value±

Early Late

Procedure Time(Mean ± SD)

62 ± 34 67 ± 36 58 ± 33 50 ± 21 <0.001 <0.001

Implant Success485/542 (89.5%)

239/271(88.2%)

246/271(90.8%)

437/460(95.0%)

0.001 0.001

45-day Warfarin Discontinuation

Among Implanted

414/478(86.6%)

194/235(82.6%)

220/243(90.5%)

352/371(94.9%)

<0.001 <0.001

65

*From tests comparing the PROTECT AF cohort with CAP ±From tests for differences across three groups (early PROTECT AF, late PROTECT AF, and CAP)

• Improvements seen over time in PROTECT AF– Shorter implant time, higher implant success rate, higher warfarin discontinuation

rate

• Trends confirmed in CAP

Gen 4

97 %

97 %

V Reddy, TCT 2011

"In PROTECT AF gab es mehr ischämische

Schlaganfälle nach LAA- Verschluss"

• 2.2%/Jahr vs 1.6%/Jahr

• Aber:- Diese Unterschied

• war nicht signifikant• wurde mehr als kompensiert durch die Reduktion

hämorrhagischer Insulte- 1 Insult trat vor dem LAA-Verschluss auf- 5 Insulte waren periprozedural (4 Luftembolien)- Nach 45 Tagen war auch die Rate an

ischämischen Insulten reduziert

Primary Efficacy EndpointTiming of Event

Time frame Event Watchman Control

On or beforeprocedure

Ischemic stroke 6 1.3% 0 0.0%

Day 1-45 Ischemic stroke 1 0.2% 1 0.4%

Hemorrhagicstroke

1 0.2% 1 0.4%

Systemicembolisation

1 0.2% N/A

After day 45 Ischemic stroke 12 2.6% 7 2.9%

Hemorrhagic stroke

2 0.4% 6 2.5%

Systemic embolisation

2 0.4% N/A

6 1.3% 9 3.7%

"Die Antikoagulation in der Protect AF

Kontrollgruppe war suboptimal"

• > 25% in der Kontrollgruppe haben die Antikoagulation abgesetzt

• Nur 55% der INR-Werte lagen im therapeutischen Bereich

• Aber:- Die Absetzrate war vergleichbar mit allen anderen

Antikoagulantien-Studien

- PROTECT AF: INR therapeutisch: 66%

• Besser als in allen randomisierten Studien mitneuen Antikoagulantien

Antikoagulation in randomisierten Studien

INR im therapeutischen Bereich

ARISTOTLE 62%

ROCKET AF 58%

RELY 64%

ACTIVE W 64%

SPORTIF V 68%

SPORTIF III

PROTECT AF

66%

66%

"Thrombus auf dem Okkluder"

• Bei 3.7%

• Aber- Trotz dieser Thromben kein erhöhtes

Risiko ischämischer Insulte nach LAA-Verschluss!

"Der Nutzen des LAA Verschlusses ist nicht

nachgewiesen für Patienten, die keine

Antikoagulantien nehmen können"

• Korrekt, es gibt hierzu keine randomisierte Studie

• Aber- Die Ergebnisse der ASAP Studie sind

mindestens so gut wie die Ergebnisse der PROTECT AF Studie

ASAP Studie(=ASA Plavix Feasibility Study)

• Ähnliches Studienprotokoll wie PROTECT AF

• Identische Ein- und Ausschlusskriterien• Aber Kontraindikation für Antikoagulantien

• Multicenter • 150 Patienten

ASAP Study Results

Expected and Observed Stroke Rates (per 100 patient-years)

7.3%

5,0%

1.7%

0,0%

1,0%

2,0%

3,0%

4,0%

5,0%

6,0%

7,0%

8,0%

1

Expected, based on CHADS2 Score

Expected, if Clopidogrel was used

throughout follow-up

Observed rate in ASAP

77%

Reduction

•The average ASAP baseline CHADS2 of 2.8

equates to a predicted ischemic stroke rate of

7.1-7.4% per year

•3 strokes were observed over a follow-up of

176.9 patient years (1.7 events per 100

patient yrs)

•The observed rate of 1.7 per 100 patient

years in ASAP compares favorably to PROTECT

AF with 2.2 events per 100 patient years

despite the difference in CHADS2 score

distribution

Event RateEvents/Pt-Yrs

(Rate / 100 Pt-Yrs)

Death 9/180.0 (5.0)

Stroke 4/176.0 (2.3)

Ischemic Stroke 3/176.9 (1.7)

Hemorrhagic Stroke 1/179.1 (0.6)

Device Thrombus 6/173.8 (3.5)

Vielen Dank!

ASAP: Implant Success and AE

• Implant success 94.7% 89.5%1

• Adverse events- Tamponade 1.3% 5.2%*1

• Pericardiocenthesis, no sequelae

- Device embolization 1.3% 0.6%1

• Retrieved, no sequelae

- Pseudoaneurysm 0.7% 0.6%

- Device thrombus 4.0% 4.2%1

• Stroke 1, no sequelae 5

- Hematoma/bleeding 1.3% 0.8%

PROTECT AF

*Serious pericardial effusionValues are # events/ # patients1Reddy et al. Circulation 2011;123:417-424

ASAP