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Ausgabe September 2016

ImmunologieLabor Bayer Spezial

Natürliche Killerzellen bei HPV-Infektionen, zervikalen Neoplasien und Gebärmutterhalskrebs

Liebe Leserinnen und Leser,

mittlerweile ist eindeutig erwiesen, dass persistierende In-fektionen mit Humanen Papilloma Viren (HPV) Gebär-mutterhalskrebs verursachen. Allerdings erkrankt nicht jede Frau, die mit HPV infiziert ist, an Gebärmutterhalskrebs. Woran liegt das?

Eine entscheidende Rolle bei der Abwehr von HPV-Infek-tionen spielt das Immunsystem. So stellt ein geschwächtes Immunsystem einen Risikofaktor dar. Deshalb möchten wir Ihnen in diesem Heft einen Überblick darüber geben, wel-che Mechanismen humane Papilloma Viren nutzen, um der Kontrolle des Immunsystems zu entkommen. Wir möchten Sie gleichzeitig darüber informieren, welche diagnostischen Möglichkeiten es gibt, Funktionsdefizite des Immunsys-tems frühzeitig zu erkennen, die eine persistierende HPV-Infektion begünstigen können, um das Immunsystem ent-sprechend zu stärken.

Dabei spielen insbesondere die natürlichen Killerzellen (NK-Zellen) eine entscheidende Rolle, da Ihnen eine zen-trale Funk tion bei der Abwehr von Virusinfektionen und Tumor zellen zukommt.

In dieser Ausgabe

Natürliche Killerzellen bei HPV- 2–8 Infektionen, zervikalen Neoplasien und Gebärmutterhalskrebs

➔ Einleitung 2

➔ Welche Mechanismen nutzt HPV, um der 3–5 Kontrolle des Immunsystems zu entkommen?

➔ Bei HPV-positiven Neoplasien und 5 Gebärmutterhalskrebs werden NK-Zellen häufig gehemmt

➔ Wie lassen sich Immundefizite der NK-Zellen 6 labortechnisch bestimmen?

➔ Welche zusätzlichen therapeutischen 6–7 Möglichkeiten ergeben sich daraus?

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AbgetöteteTumorzellen

Immunstimulation

19 % 71 %

Basis-Lyseaktivität Lyse IL-2 stimuliert

Killerzellen

IntakteTumorzellen

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Einleitung

Humane Papilloma Viren (HPV) sind weltweit die mit am häufigsten sexuell übertragenen Infektionserreger. Es ist mittlerweile eindeutig erwiesen, dass die Hochrisiko-HPV-Typen Gebärmutterhalskrebs verursachen1. HPV 16 und 18 sind die am stärksten onkogen-wirkenden Tumorviren und finden sich in ca. 70 % aller Gebärmutterhalstumoren2.

Ca. 80 % der Frauen weltweit werden bis zu ihrem 50 Lebens-jahr mit HPV infiziert. Allerdings erkranken nicht alle davon automatisch an Gebärmutterhalskrebs. Die meisten dieser Infektionen werden vom Immunsystem beseitigt. Die überwiegende Mehrzahl aller infizierten Frauen (ca. 90 %) entwickeln keinerlei Symptome und beseitigen die Viren innerhalb der ersten zwei Jahre3. Dennoch ist die Gefahr nicht zu unterschätzen. Denn insbesondere aus den restli-chen 10 % der persistierenden Hochrisiko-HPV-Infektionen entwickeln sich häufig intraepitheliale zervikale Neoplasien

Natürliche Killerzellen bei HPV-Infektionen, zervikalen Neoplasien und Gebärmutterhalskrebs

(engl. Cervical Intraepithelial Neoplasia, CIN) bis hin zu Gebärmutterhals krebs (Abbildung 1)4. Wie groß diese Gefahr ist, zeigt sich daran, dass Gebärmutterhalskrebs die weltweit zweithäufig ste Krebserkrankung bei Frauen ist5.

Die Gründe dafür, weshalb nur 10 % der Frauen eine persi-stierende Infektion entwickeln, während die Mehrzahl der Fälle symptomlos verläuft, sind vielfältig und werden seit langem intensiv erforscht. Sicher ist, dass sowohl das adap-tive als auch das angeborene Immunsystem eine entschei-dende Rolle bei der Abwehr von HPV-Infektionen spielen. So kann eine prophylaktische Impfung im Alter von 9 bis 14 Jahren Frauen vor einer Infektion und damit vor Gebär-mutterhalskrebs schützen6,7. Umgekehrt ist ein geschwäch-tes Immunsystems ein risikosteigernder Co-Faktor für die Entwicklung eines Zervixkarzinoms8.

Abbildung 1: Progression intraepithelialer zervikaler Neoplasien

A) Ungefähre zeitliche Entwicklung von Neoplasien bis hin zu Gebärmutterhalskrebs als Folge einer persistierenden HPV-Infektion mit Hochrisiko-HPV-Typen (z. B. HPV 16).

B) Schematische Darstellung des zervikalen Plattenepithels der unterschiedlichen Neoplasiestadien.

Abkürzungen: CIN = zervikale intraepitheliale Neoplasie (engl. Cervical Intraepithelial Lesion); LSIL = geringgradige intraepitheliale Dysplasie (engl. Low-grade Squamous Intraepithelial Lesion); HSIL = schwergradige intraepitheliale Dysplasie (engl. High-grade Squamous Intraepithelial Lesion).

0–1 Jahre 0–5 Jahre bis zu 20 Jahre

Persistierende Infektion

InitialeHPV-Infektion

CIN 1

CIN 2/3 Zervixkarzinom

Beseitigung der Infektion

Plattenepithelgewebe des Gebärmutterhalses

Normal CIN 1/LSIL CIN 2/HSIL CIN 3/HSIL Invasiver Tumor

Platten-epithel

Basal-membran

A

B

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Welche Mechanismen nutzt HPV, um der Kontrolle des Immunsystems zu entkommen?

Um zu verstehen wie humane Papilloma Viren unserem Immunsystem entkommen können, muss man zunächst verstehen, welche Abwehrmechanismen unser Körper gene-rell gegen Viren und Tumorzellen bereit hält. Die Entwick-lung eines Zervixkarzinoms ist, wie die Entwicklung jedes Tumors, ein stufenweiser Prozess, an dessen Beginn es zu einer unkontrollierten Teilung einer Zelle kommt. Man sagt die Zelle transformiert und spricht in diesem Zusammen-hang von einer malignen Transformation. Während des stufenweisen Prozesses einer Tumorentstehung stehen dann die transformierten Zellen ständig in Wechselwirkung mit körpereigenen Abwehrmechanismen. Erst wenn alle diese

Abwehrmechanismen versagen bzw. die transformierten Zellen dem Immunsystem entkommen, entsteht ein bös-artiger Tumor. Abbildung 2 fasst die Wechselwirkungen des Immunsystems während dieses stufenweisen Prozesses zusammen. A. Intrinsische Abwehrmechanismen der Zelle

Ursächlich für eine maligne Transformation sind in der Regel DNA-Schäden, die bspw. durch hochenergetische Strah-lung, Karzinogene oder eben durch virale Erreger wie HPV verursacht werden. Obwohl in jeder menschlichen Zelle täglich tausende von DNA-Schäden auftreten, führt nicht jeder DNA-Schaden automatisch zu einer unkontrollierten Zellteilung. Grund dafür sind sogenannte intrinsische

Abbildung 2: Wechselwirkung von Tumorzellen mit dem Immunsystem in vier Phasen

A) Transformationsphase: Maligne Transformation von Zellen durch DNA-schädigende Einflüsse oder HPV-Infektion. Intrinsische Abwehrmechanismen wirken grundsätzlich der Transformation entgegen, werden aber durch HPV gehemmt.

B) Immunüberwachungs- und Tumoreliminierungsphase: Krebszellen werden durch NK-Zellen und CD8 zytotoxische T-Zellen zerstört.

C) Gleichgewichtsphase: HPV entkommt der Kontrolle durch CD8 T-Zellen. Nach unvollständiger Zerstörung der Krebszellen stellt sich eine immunvermittelte Latenz ein.

D) Immunescape-Phase: Der Tumor entkommt der Immunüberwachung und bildet Immunsystem-hemmende Stoffe wie sMICA, TGF-β und IL-10.

Abkürzungen: E5, E6, E7 = von HPV gebildete virale Onkoproteine; HLA = engl. Human Leukocyte Antigen; INF-γ = Interferon-gamma; IL-10 = Interleukin-10; MHC = engl. Mayor Histocompatibility Complex; NKG2D = NK-Zell-aktivierender Rezeptor; sMICA = engl. soluble MHC class I chain-related antigen A; TGF-β = engl. Transforming Growth Factor-beta.

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Abwehrmechanismen, welche die Zelle entweder reparie-ren oder, falls dies nicht mehr möglich ist, die Zelle in den programmierten Zelltod (Apoptose) überführen. Zwei besonders wichtige Effektormoleküle dieser intrinsischen Abwehrmechanismen sind das Retinoblastomprotein pRB und das Protein p53. Diese Moleküle stoppen zunächst die Zellteilung, leiten dann Reparaturprozesse ein und falls diese erfolglos bleiben, aktivieren sie den programmierten Zelltod. Wie wichtig diese Proteine für die Tumorunter-drückung sind, sieht man daran, dass sie in der überwiegen den Mehrzahl aller Tumoren nicht mehr richtig funktionieren.

Hochrisiko Papilloma Viren entkommen diesen intrinsi schen Abwehrmechanismen, indem sie die viralen Onkoproteine E6 und E7 produzieren. Diese binden direkt an p53 und pRB und verstärken deren Abbau, wodurch sich die Zelle unkontrolliert teilt und transformiert (Abbildung 2A).

B. Extrinsische Abwehrmechanismen – Immunüberwachung (engl. immunosurveillance)

Haben die intrinsischen Abwehrmechanismen versagt, dann werden die transformierten Zellen zum Ziel des angebo re nen und adaptiven Immunsystems. Die wichtigsten Komponen -ten des Immunsystems sind dabei spezielle Lympho zyten -untergruppen, die natürlichen Killerzellen (NK-Zellen) und die zytotoxischen CD8 T-Zellen (Abbildung 2B). Transformierte Zellen präsentieren auf ihrer Oberfläche verstärkt Moleküle, die sie zum Ziel dieser zytotoxischen CD8 T-Zellen und NK-Zellen machen.

Während CD8 T-Zellen immer nur ein einziges Tumor-antigen erkennen, das an sogenannten HLA- bzw. MHC-Moleküle gebunden sein muss, erkennen natürliche Killer zellen das verstärkte Vorhandensein einer Vielzahl von Alarmmolekülen wie z.B. den Proteinen MICA und MICB (engl.: MHC class I Chain-related genes A and B). Dadurch werden die NK-Zellen dazu angeregt die trans-formierten Zellen in den programmierten Zelltod zu über-führen, wodurch die Tumorzellen beseitigt werden. Die anti-Tumor-Wirkung der NK-Zellen entfaltet sich da-bei wesentlich schneller als die der CD8 T-Zellen, da sie keiner vorherigen spezifischen Antigenerkennung bedürfen. Diese Fähigkeit Tumorzellen quasi auf natürliche Weise ab-zutöten macht die NK-Zellen zur ersten Verteidigungs linie gegen Krebserkrankungen. Durch diese Abwehrmechanis-men unseres Immunsystems kann eine Neoplasie wieder spontan verschwinden, wie dies bspw. für CIN 1-Stadien bei HPV-Infektionen häufig gesehen wird.

Hochrisiko Papilloma Viren besitzen allerdings auch Mechanismen dieser Kontrolle des Immunsystem zu ent-kommen. Das Virale Protein E5 verringert bspw. die Ober-flächenexpression von HLA-A und HLA-B Molekülen.

Dadurch wird die Präsentation viraler Antigene gehemmt, so dass die virusinfizierten Zellen der Kontrolle durch die CD8-T-Zellen entkommen9 (Abbildung 2B). Deshalb sind die natürlichen Killerzellen gerade in frühen Infektions-phasen besonders wichtig. Denn im Gegensatz zu zytotoxi-schen CD8-T-Zellen, die mit ihrem T-Zellrezeptor immer nur ein einziges spezifisches Antigen erkennen und das auch nur wenn es an HLA-Moleküle gebunden ist, besitzen NK-Zellen eine enorme Vielfalt aktivierender Rezeptoren (Abbildung 3), weshalb es bedeutend schwieriger ist sich dieser Kontrolle zu entziehen.

C. Gleichgewicht / Selektion immunresistenter Tumorzellen (engl. immune-editing)

Versagen allerdings auch diese Abwehrmechanismen kommt es zu einer persistierenden HPV-Infektion und einem Gleichgewicht zwischen dem Immunsystem und der bestehenden Neoplasie. In diesem Stadium ist bereits der interne Kontrollmechanismus, der die DNA vor weiterer Beschädigung schütz, ausgeschaltet, weshalb es nun erleich-tert zu weiteren DNA-Schäden und Mutationen kommen kann. In dieser Phase, in der das Immunsystem konstant gegen die Neoplasie kämpft, vermehren sich die transfor-mierten Zellen am schnellsten, die sich der Kontrolle des Immunsystems entziehen. D.h. es bilden sich bevorzugt immunresistente Tumorzellen10 (Abbildung 2C).

D. Tumorzellen entkommen dem Immunsystem (engl. immune-escape)

Hinter diesen Anpassungen der Tumorzellen gegenüber dem Immunsystem steckt keine eigenständige Intelligenz, sie sind vielmehr die Folge von weiteren Mutationen und immununterdrückenden Mechanismen der Papilloma Viren. So unterdrücken die viralen Onkoproteine E6 und E7 bspw. die Interferon-gamma (INF-γ) Produktion von NK-Zellen11.

Immunresistente Tumorzellen schütten häufig auch Immun-system-inhibierende Substanzen aus, die die Funktion der NK-Zellen und CD8 T-Zellen im Körper unterdrücken. Dazu zählen u. a. die Zytokine Interleukin-10 (IL-10) und TGF-β (engl. Transforming Growth Factor-beta), die zyto-toxische CD8 T-Zellen hemmen (Abbildung 2D).

Besonders wichtig im Zusammenhang mit HPV-positiven Neoplasien ist insbesondere die Freisetzung von NK-Zell-inhibierenden Liganden wie dem sMICA. MICA ist nor-malerweise ein Molekül, das den NKG2D-Rezeptor von NK-Zellen aktiviert, wenn es auf der Oberfläche von Tu-mor zellen vorkommt (Abbildung 3). Immunresistente Tumor-zel len spalten das MICA allerdings von ihrer Oberfläche ab, wodurch das Molekül systemisch freigesetzt wird12. Dieses lösliche sMICA (s für engl. soluble) vermindert die Expression des NKG2D-Rezeptors und hemmt damit die

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NK-Zellen im Blut der Patienten, was prognostisch ungün-stig ist13. sMICA ist allerdings nicht für einen bestimmten Tumor spezifisch, sondern gilt als vielversprechender prog-nostischer Tumormarker für verschiedene Krebserkran-kungen14. Erhöhte Serumkonzentrationen des NK-Zell-inhibierenden Liganden finden sich u. a. bei Pa tienten mit fortgeschrittenem kolorektalem Karzinom12, Leberkrebs15, Multiplem Myelom16, chronisch lymphatischer Leukämie17 und Gebärmutterhalskrebs18.

Bei HPV-positiven Neoplasien und Gebärmutter-halskrebs werden NK-Zellen häufig gehemmt.

Zusammenfassend kommt es während dem stufenwei-sen Prozess der HPV-induzierten Karzinogenese zu einer Wechselwirkung von transformierten Zellen mit dem Im-munsystem. Dabei sorgen im günstigen Fall zytotoxische CD8-T-Zellen und insbesondere NK-Zellen für die Zerstö-rung der HPV-infizierten transformierten Zellen und be-seitigen damit die Neoplasie. Im ungünstigen Fall gelingt dies nicht und es stellt sich eine immunvermittelte Latenz ein. Während dieser Zeit entwickeln die Tumorzellen zu-nehmend Immunescape-Mechanismen, um der Kontrolle durch die NK-Zellen zu entkommen.

Zwei Studien (Ref. 14 und 18) ergaben, dass die Konzen-tration des NK-Zell-hemmenden Liganden sMICA im Se-rum von Patientinnen mit intraepithelialen Läsionen und Gebärmutterhalskrebs gegenüber einer gesunden Kontroll-gruppe deutlich erhöht waren. In diesen Patientinnen war auch die Expression des NK-Zell-aktivierenden Rezeptors NKG2D deutlich vermindert18. Eine weitere Studie (Ref. 19) an 59 Patientinnen mit HPV-positiven intraepithelialen Läsionen und Gebärmutterhalskrebs bestätigte die vermin-derte Expression von NK-Zell-aktivierenden Rezeptoren in diesen Patientengruppen und ergab des Weiteren, dass auch die zytotoxische Funktion der natürlichen Killerzellen in diesen Patientengruppen deutlich eingeschränkt war19. Die zytotoxische Funktion der NK-Zellen nimmt dabei mit zunehmendem Schweregrad der Dysplasie ab (Abbildung 4) bzw. ist mit fortschreitendem Krankheitsverlauf zunehmend eingeschränkt. Deshalb ist es besonders wichtig, Immunde-fizite in Form einer Hemmung der NK-Zellen frühzeitig zu erkennen, um das Immunsystem entsprechend zu stärken.

Abbildung 3: NK-Zell-aktivierende Rezeptoren und ihre Erkennungs-muster auf infizierten und transformierten Zellen.

Das Molekül MICA kommt in der Regel nur auf infizierten oder transformierten Zellen vor, nicht aber auf gesunden. Es wird von den NK-Zellen erkannt, was dazu führt, dass die NK-Zelle die transformierte Zelle zerstört. Transformierte Zellen entkommen der Kontrolle der NK-Zellen, indem sie das Molekül MICA von ihrer Oberfläche abspalten. Es entsteht die lösliche Form sMICA, die NK-Zellen im Blut systemisch hemmt.

Abbildung 4: Hemmung der natürlichen Killerzellen in Patientinnen mit zervikalen Dysplasien und Zervixkarzinom Die zytotoxische Aktivität der NK-Zellen in Patientinnen mit HPV-positiven zervikalen Dysplasien ist gegenüber einer Kontroll gruppe vermindert und nimmt mit zunehmendem Schweregrad der Dysplasie ab (Ref. 19).

LSIL = geringgradige intraepitheliale Dysplasie (engl. Low-grade Squamous Intraepithelial Lesion); HSIL = schwergradige intrae-pitheliale Dysplasie (engl. High-grade Squamous Intraepithelial Lesion).

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Wie lassen sich Immundefizite der NK-Zellen labortechnisch bestimmen?

Eine klassische Labormethode um Defizite oder akut-reak-tive Veränderungen des Immunsystems aufzuklären ist die Immunphänotypisierung von Leukozyten- und Lympho-zytensubpopulationen. Dabei wird u. a. die Anzahl der Ge-samt-T-, B- und NK-Zellen im Blut quantifiziert sowie die Anzahl der CD4 T-Helferzellen und der CD8-T-Zellen. Zusätzlich erlaubt diese Methode die Quantifizierung akti-vierter T- und NK-Zellen. Dieses zelluläre Immunprofil liefert erste Anhaltspunkte für selektive Lymphozytendefizite oder akut-reaktive Veränderungen.

Die NK-Zellzahl im peripheren Blut, die mit Hilfe der Im-munphänotypisierung in einem zellulären Immunprofil be-stimmt wird, lässt allerdings nur bedingt Rückschlüsse auf die tatsächliche zytotoxische Funktion der NK-Zellen zu. Mit Hilfe eines NK-Zell-Funktionstestes lässt sich dagegen die tatsächliche zytotoxische Aktivität der NK-Zellen eines Patienten bestimmen.

Bei einem NK-Zell-Funktionstest werden unter standar-disierten Bedingungen die Killerzellen einer Patientin bzw. eines Patienten mit Tumorzellen in Kontakt gebracht. Anschließend wird mit Hilfe der Durchflusszytometrie und einem Fluoreszenzfarbstoff der Anteil spezifisch getöteter Tumorzellen bestimmt (Abbildung 5). Diese killerzellspe-zifische Lyse spiegelt die zytotoxische Aktivität der natür-lichen Killerzellen einer Patientin bzw. eines Patienten wider. Beispiel aus der PraxisAbbildung 6 zeigt das zelluläre Immunprofil sowie den NK-Zell-Funktionstest einer 38-jährigen Patientin mit HPV-16- Infektion und Zervixdysplasie im Zustand nach Konisation.

Zusammenfassend ergibt sich folgendes Ergebnis: Die ab-solute NK-Zellzahl im peripheren Blut ist bereits grenz-wertig niedrig, liegt jedoch noch im Referenzbereich (Ab-bildung 6A). Die killerzellspezifische Lyse der Patientin ist allerdings bereits deutlich vermindert (Abbildung 6B). Dies deutet auf ein Funktionsdefizit der natürlichen Killerzellen hin. D.h. die zytotoxische Aktivität der Killerzellen bei der Abwehr von Tumor- oder virusinfizierten Zellen ist einge-schränkt bzw. gehemmt.

Welche zusätzlichen therapeutischen Möglich-keiten ergeben sich daraus?

Die Therapie der Zervixkarzinom-Vorstufen richtet sich nach dem Schweregrad der Dysplasie. Bei leichtgradigen Läsionen (CIN1) erfolgt in der Regel ausschließlich eine zytologische und kolposkopische Beobachtung. Bei Fortbe-stand bzw. Progression (CIN2 und CIN3) sollte eine Koni-sation erfolgen. Bei Carcinoma in situ sollte eine Konisation bzw. bei abgeschlossener Familienplanung eine operative Entfernung der betroffenen Bereiche erfolgen20.

Zusätzlich stehen dem Therapeuten zur Therapie der Zervix-karzinom-Vorstufen nur sehr begrenzte Möglichkeiten zur Verfügung. Genau bei diesen Zervixkarzinom-Vorstufen kann die Funktionsdiagnostik der natürlichen Killerzellen helfen etwaige Defizite bei der Immunüberwachung ge-genüber malignen transformierten Zellen aufzudecken. Im Falle einer verminderten zytotoxischen Aktivität der NK-Zellen bzw. einer Hemmung der NK-Zellen kann ver-sucht werden die NK-Zellen zu aktivieren. Solche Maß-nahmen sollen die klassischen Therapien nicht ersetzten, sondern verstehen sich als Zusatzmaßnahme, um das Im-munsystem zu stärken.

Abbildung 5: Bestimmung der killerzellspezifischen Lyse mittels Durchflusszytometrie

Die Killerzellen eines Patienten (blau) werden mit intakten Tumor zellen (grau) unter standardisierten Bedingungen in Kontakt gebracht und der Anteil der abgetöteten Tumorzellen (gelb) wird bestimmt. Dieser spiegelt die Killerzell- Basisaktivität des Patienten wider (oben Mitte). Nach Stimulation mit Interleukin-2 (IL-2) nimmt im Normalfall die killer-zellspezifische Lyse zu.

AbgetöteteTumorzellen

Immunstimulation

19 % 71 %

Basis-Lyseaktivität Lyse IL-2 stimuliert

Killerzellen

IntakteTumorzellen

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Abbildung 6: Zelluläres Immunprofil und NK-Zell-Funktionstest einer Patientin mit HPV 16-positiver Zervixdysplasie nach Konisation

A) Zelluläres Immunprofil: Die Lymphozytentypisierung zeigt eine prozentuale Erhöhung der zytotoxischen CD8-T-Zellen, was auf eine zytotoxische Abwehrreaktion gegen intrazelluläre Erreger (Viren, intrazelluläre Bakterien) hindeuten kann. Der Anteil an NK-Zellen ist vermindert und auch die Absolutzahl ist grenzwertig niedrig. Bei gleichzeitig verminder-tem Aktivierungsgrad der Killerzellen sind kapazitive und funktionelle Einschränkungen der NK-Zell-vermittelten Immun-antwort gegen virusinfizierte Zellen und maligne transformierte Zellen nicht auszuschließen. Im Zusammenhang mit der HPV-16-Infektion und der zervikalen Dysplasie empfiehlt sich ein NK-Zell-Funktionstest, um die zytotoxische Funktion der Killerzellen gegenüber Tumorzellen zu prüfen, da diese bei HPV16-positiven Neoplasien häufig vermindert ist.

B) NK-Zell-Funktionstest: Die killerzellspezifische Lyse der Patientin ist vermindert. Dies deutet auf ein Funktionsdefizit der natürlichen Killerzellen hin. D. h. die Funktion der Killerzellen bei der Abwehr von Tumor- oder virusinfizierten Zellen ist eingeschränkt. Allerdings lässt sich die killerzellspezifische Lyse durch Interleukin-2 (IL-2) deutlich steigern, was grund-sätzlich für eine Aktivierbarkeit der natürlichen Killerzellen spricht.

Neben dem Zytokin Interleukin-2 (IL-2), das bei stationä-rer Behandlung zur Therapie von immunogenen Tumoren eingesetzt werden kann, werden in der Literatur auch ver-schiedene phytochemische Stoffe aus der Naturheilkunde beschrieben, die eine aktivierende Wirkung auf NK-Zellen haben. Zu diesen phytochemischen Stoffen zählen u. a. Mistel-lektine 21, Arabinogalactan aus Lärchenholz22, Ara bi noxy-lane aus Reiskleie (Biobran)23, Reishi-Pilz (Ganoderma Lucidum) sowie das antioxidativ wirkende Resveratrol24. Auch die Spurenelemente Zink und Selen25,26 sowie Vita-min C können die Zytotoxizität von NK-Zellen erhöhen.

Die Stimulierbarkeit der Killerzellen mit phytochemischen Substanzen ist allerdings von Patient zu Patient sehr unter-schiedlich. Manche Präparate können bei einem Patienten keine oder gar eine hemmende Wirkung haben (sogenannte

non-responder), während dieselben Präparate bei einem an-deren Patienten stimulatorisch wirken (responder). Deshalb kann es von Vorteil sein im Vorfeld einer etwaigen Zusatz-therapie die stimulatorische Wirkung mit Hilfe eines NK-Zell-Funktionstests zu analysieren. Zusätzlich bietet ein NK-Zell-Funktionstest die Möglichkeit nach einigen Mo-naten Verlaufskontrollen durchzuführen, um zu überprüfen, ob bspw. eine Zusatztherapie mit phytochemischen Sub-stanzen oder eine Supplementierung von Mikronährstoffen tatsächlich die NK-Zellaktivität im Patienten steigert. Dass eine ausreichende Zufuhr von Mikronährstoffen im Kon-text von Zervixdysplasien durchaus von Vorteil sein kann, zeigt auch eine Fall-Kontroll-Studie mit 485 Frauen27. Eine gute Versorgung mit Folsäure, Riboflavin, Thiamin und Vitamin B12 reduziert demnach das Risiko für zervikale Dysplasien (CIN 1-3).

A

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