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Stand:Ok tober 2013

Marker zur Diagnose einerInsulinresistenz

HOMA-Index und Intaktes Proinsulin

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Klinische Bedeutung der Insulinresistenz

Ein wesentlicher Mechanismus zur Senkung des Blut-zuckerspiegels ist die durch Insulin vermittelte Auf-nahme von Glucose in das Fettgewebe und die Muskulatur.

Eine verminderte Insulinwirkung an der Zielzelle mit der Folge eines erhöhten Insulinbedarfs bezeichnet man als Insulinresistenz.

Die Insulinresistenz stellt einen bedeutenden Pa-thomechanismus in der Entwicklung eines Typ 2-Dia-betes dar und wird oft schon Jahre vor der Manifesta-tion im Rahmen eines metabolischen Syndroms beobachtet.

Darüber hinaus findet man eine eingeschränkte Insu-linsensitivität häufig bei Patientinnen mit Fertilitäts-störungen bei Vorliegen eines Polycystischen Ovar-syndroms (PCO-Syndrom).

In der Pathogenese des PCO-Syndroms stellt die In-sulinresistenz eine bedeutende Ursache dar. Vor allem für junge Frauen ist sie indirekt eine häufige Ursache von Sterilität und Zyklusstörungen.

Eine Besserung der Insulin-Sensitivität bzw. der metabolischen Situation, sei es durch eine Änderung des Lebensstiles (Gewichtsreduktion, vermehrte kör-perliche Aktivität), sei es medikamentös, ist Grundla-ge der Therapie von Patientinnen mit PCO-S. Aufgrund der daraus resultierenden Verbesserung der metabolischen Situation kommt es in den meisten Fällen zu einem Anstieg des SHBG und zu einem Rückgang der Androgenspiegel wodurch sich oftmals die Zyklusstörungen bessern und die Fertilitätsrate steigt.

HOMA-Index

Die direkte Messung der Insulinwirkung auf die Blut-zucker-Konzentration ist zwar möglich, jedoch auf-grund des hohen methodischen Aufwandes im Rou-tinebetrieb nicht realisierbar.

Alternativ sind deshalb zur Abschätzung einer Insulin-resistenz verschiedene Indizes im Gebrauch, in die je-weils die Nüchtern-Insulin- (= Regler) und Nüchtern-Blutzuckerwerte (= Stellgröße) im Plasma einfließen.

Einer der gebräuchlichsten Indizes ist der HOMA-Index (Homeostasis Model Assessment), der nach folgender Formel berechnet wird:

Der „HOMA-Index“ beinhaltet die Bestimmung von Insulin und Glucose und wird aus diesen beiden Para-metern berechnet.

Eine Absicherung der Diagnose einer Insulinresistenz ist durch die zusätzliche Messung des intakten Pro- insulins möglich (Sensitivität 48 %, Spezifität > 98 % [9]).

x

Nüchtern- Blutzucker

(mg/dl)

405

Nüchtern- Insulin (µU/ml)

= HOMA- Index

1

Abb. 1 Stadium I: Insulinsensitiv (normales intaktes Proinsulin)Stadium II: Insulinresistent ohne Sekretionsstörung (normales intaktes Proinsulin)Stadium IIIa: Insulinresistent mit Sekretionsstörung (erhöhtes intaktes Proinsulin)Stadium IIIb: Zusammenbruch der ß-Zellsekretion

Intaktes Proinsulin

� Klinische Bedeutung des Proinsulins

Proinsulin ist ein Vorläufermolekül des Insulins und wird in den ß-Zellen des Pankreas gebildet. Im Rah-men der Insulinbildung wird Proinsulin über verschie-dene Reaktionsschritte in zwei Dipeptide und äquimo-lar in die Peptidhormone C-Peptid (= connecting pep-tide) und aktives Insulin gespalten. Diese proteolyti-sche Spaltung erfolgt normalerweise nahezu kom-plett und es gelangen nur Spuren an intaktem Proinsu-lin in die Zirkulation.

Bei einer (chronischen) Steigerung der Sekretionsleis-tung des Pankreas, z. B. bei einer Insulinresistenz, Hy-perglykämie oder durch sekretionsstimulierende Me-dikamente (z. B. Sulfonylharnstoffe), kommt es nach einiger Zeit zur unvollständigen Prozessierung von Proinsulin, da die katalytische Kapazität der Proteasen begrenzt ist. Dadurch kommt es zu einer vermehrten Sekretion von unprozessiertem Proinsulin in die Zirku-lation verbunden mit einer Abnahme der wirksamen Insulinspiegel. Somit können erhöhte intakte Proinsu-linspiegel als Zeichen der funktionell beeinträchtigten ß-Zelle angesehen werden.

� Intaktes Proinsulin als kardio- vaskulärer Risikofaktor

Die Entstehung einer Arteriosklerose oder KHK wird durch erhöhte Serumspiegel an intaktem Proinsulin und der Spaltprodukte des Proinsulins Des-31,32-Pro-insulin begünstigt [1, 3].

� Intaktes Proinsulin und Typ 2-Diabetes

Der Typ 2-Diabetes mellitus ist charakterisiert durch eine Fehlsekretion der Bauchspeicheldrüse und eine genetisch determinierte Insulinresistenz. Dabei steht insbesondere die Insulinresistenz im engen Zusam-menhang mit dem Auftreten von makrovaskulären Er-krankungen wie Herzinfarkt und Schlaganfall.

Der klinischen Diagnose und Klassifizierung der Insu-linresistenz kommt daher eine große Bedeutung zu.

Das intakte Proinsulin ist ein hoch spezifischer Marker für die Diagnose der Insulinresistenz [9–12].

Stadium I II IIIa IIIb

Aktives Insulin

ß-Zell- Sekretion

Krankheitsprogression

Insulin

Insulin

Proinsulin

2

Referenzbereiche

� HOMA-Index

> 2,0 Hinweis auf eine Insulinresistenz

> 2,5 Insulinresistenz wahrscheinlich

> 5,0 Durchschnittswert bei Typ 2-Diabetikern

� Intaktes Proinsulin

Ergebnisbeurteilung bei Patienten mit Typ 2-Diabetes:

� Intaktes Proinsulin <11 pmol/l (fragliche Insulinresistenz) Bei Werten im oberen Normbereich (7–11 pmol/l) ist eine Wiederholung nach 3–6 Monaten und Umstellung einer insulinotropen Therapie auf eine sensitivierende Therapie (z. B. vermehrte körperli-che Bewegung, Metformin, Sensitizer oder Insu-lin) empfohlen [9–12].

� Intaktes Proinsulin > 11 pmol/l (Vorliegen einer Sekretionsstörung) Bei den Patienten liegt mit hoher Wahrscheinlich-keit eine Insulinresistenz mit Sekretionsstörung vor. Therapeutisch wird die effiziente Behandlung der Insulinresistenz empfohlen. Im Verlauf (nach ca. 3 Monaten) sollte unter erfolgreicher Therapie eine Abnahme der intakten Proinsulinwerte zu be-obachten sein [9–12].

Ergebnisbeurteilung bei Patienten ohne Diabetes mellitus:

� Intaktes Proinsulin > 11 pmol/l Es wird die Abklärung eines Diabetes mellitus oder eines Insulinoms sowie die Erhebung eines kardiovaskulären Risikostatus empfohlen [9–12].

Indikationen

� HOMA-Index

� Adipositas (BMI > 28 kg/m2)

� V. a. Insulinresistenz (metabolisches Syndrom, Typ 2-Diabetes)

� V. a. Polycystische Ovarien (PCO-S)

� Zyklusstörungen (z. B. Amenorrhoediagnostik)

� Infertilität

Der HOMA-Index ist zur Beantwortung der Frage nach einer möglichen Insulinresistenz bei einem PCO-Syndrom geeignet, während die Sensitivität des Pro-insulins bei dieser Frage zu gering ist und deshalb die Proinsulinbestimmung hier nicht empfohlen wird [17].

� Intaktes Proinsulin als diagnostischer Marker

Durch die Bestimmung des intakten Proinsulins wird der Sekretionszustand der ß-Zelle spezifisch beschrie-ben und klassifiziert. Dadurch kann eine Entscheidung bezüglich spezifischer Therapiekonzepte getroffen und die Qualität der therapeutischen Maßnahmen überprüft werden [9–12].

Probengewinnung und Probenmaterial

� HOMA-Index

� 1 ml Serum gefroren (für Insulinbestimmung)

� 1 ml NaF-Blut (für Glucosebestimmung) (nicht ge-froren einsenden)

Morgendliche Blutentnahme nach 12 h Nahrungs- karenz

� Intaktes Proinsulin

� 1 ml Serum gefroren

Morgendliche Blutentnahme nach 12 h Nahrungs- karenz

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Literatur

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2. Bonara E, Kiechl S, Willeit J, Oberhollenzer F, Egger G, Targher G, Alberiche M, Bonadonna R C and Muggeo M: Prevalence of Insulin Resis-tance in Metabolic Dis-orders – The Bruneck Study. Diabetes 47: 1643–1649 (1998)

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10. Pfützner et al.: Fasting Intact Proinsulin is a highly spe-cific predictor of insulin resistance in Type 2 Diabetes. Diabetes Care 27: 682–687 (2004)

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AutorDr. med. Dipl.-Biochem. Marc BeinekeFacharzt für Laboratoriumsmedizin

RedaktionNadja Franzen