Le midazolam · (Bastien AFAR 2002) Pharmacocinétique Augmentation de l’effet par...

J. Calderon

Le midazolam

Historique

� 1955: première benzodiazepine zépoxide (LIBRIUM)

� 1957: strychnine� 1959: valium (Sternbach)� 1961: oxazepam (SERESTA; Bell)� 1971: lorazepam (TEMESTA)� 1976: midazolam (Fryer et Walser)

Structure physicochimique

Structure physicochimique� Noyau imidazole en position

1-5� PM 326 Dalton� Noyau imidazole:

� Métabolisme rapide� Stabilité en solution

• Lipophile si pH>4; hydrosoluble si pH<4– Présentation en solution

acqueuse pH=3,5

• La plus liposoluble

Cycle diazépineImidazole

Métabolisme� Biotransformation

hépatique (cyt P450 3A)� hydroxylation� Oxydation microsomiale

variable� Glucuroconjugaison

stable

� Oxydation hépatique du cycle imidazole > méthylène (clairance↑)

� < 0,03 % inchangéurines, 80% apha-OH

Métabolisme� Role du OH-1-

midazolam controversé(Bolon AFAR 2002)

� Sédation prolongée chez l’insuffisant rénal (Bastien AFAR 2002)

Pharmacocinétique

� Augmentation de l’effet par l’insuffisance rénale (accumulation 1-OH-midazolam)

� Insuffisance hépatique: diminution métabolisme� Insuffisance cardiaque: augmentation ½ vie

élimination� CYP3A4*1B ?

H. de Loor et al. Biomed Chromatogr. 2010 Dec 29. doi: 10.1002/bmc.1576.

Pharmacocinétique

Pharmacocinétique Mode d’action

� L’effet des benzodiazépines dépend de plusieurs facteurs externes ou internes tels:� l’intensité et la nature des stimuli,� l’effet neuronal du stimulus� et la quantité de GABA présent au niveau

intersynaptique.

� Ceci peut expliquer les variabilités interindividuelles observées lors de l’utilisation du midazolam en clinique


� Mode d’action bien connu� Mécanismes des différents effets mal définis

� Hypnose� Sédation� Anxiolyse� Relaxation musculaire� Effet anticonvulsivant


� Action sur les récepteurs post-synaptiques� Augmentation de l’inhibition présynaptique� Sensibilité aux BZD différentes selon les

zones cérébrales:� Récepteurs de type I cerebelleux (anxiolyse)� type II cortex cérébral (sédation)

� Densité récepteurs:� Forte: bulbe olfactif, cortex cérébral, cervelet,

hippocampe, locus niger, colliculus inférieur� Faible: striatum, moelle, partie inf TC


� Modification de la conductance au chlore des récepteurs GABAergiques.� Effet fonction du nombre de sites occupés� Anxiolyse (20%) < relaxation < effet

anticonvulsivant (60%)� Ligands:

� Agonistes� Agonistes inverses� Antagonistes


� Modulateur allostérique: récepteur

� Neurotransmetteur: GABA

� Effecteur: ionophore

� Tolérance: « down régulation » ?

Pharmacocinétique

Pharmacocinétique

� Délai d’action: 30-60s ; t1/2 Keo= 2-3 min� Le midazolam sous forme de sels est rapidement

absorbé après administration intramusculaire, avec un pic plasmatique entre 20 et 30 minutes.

� Pour des doses allant de 5 à 12,5 mg, les concentrations maximales varient de 25 à 200 ng·mL–1

Pharmacocinétiqueadministration orale (Bolon AFAR 2002)

Pharmacocinétiqueadministration IV (Bolon AFAR 2002)

Modalités d’administrationAnesthésie

� Effet synergique avec morphiniques

� Réduction MAC des halogénés

� Ambulatoire: réveil de bonne qualité 1h; test ψ en 4h

Modalités d’administrationPrémédication

� Voie nasale: Cmax 10 min

� Rectale: Cmax 15 min� Orale: Cmax 30 min

� 0,2 mg/Kg

� 0,35 mg/Kg� 0,5 mg/Kg enfant

<3ans0,4 mg/Kg au-delàAdulte: 10 à 15 mg

Pharmacocinétique

� L’âge modifie peu la pharmacocinétique du midazolam, sensibilité du SNC ?

� Pas d’effet du sexe� Diminution de l’effet chez les « rouquins » ?Can J

Anaesth 2004

� Variation circadienne: ↑efficacité soir (DSH, clairance)

� Augmentation Vd chez l’obèse: ↑ demie-vie d’élimination� Induction: ↑ dose car ↑ Vd� Entretien: ↓ dose car stockage

PharmacodynamieEffets cardiovasculaires

� Discrete baisse RVS� Veinodilatation et

baisse du retour veineux

� Dépression transitoire du baroreflexe et du tonus sympathique

� Effet de l’hypovolémie

PharmacodynamieEffets respiratoires

� Dépression respiratoire dose et vitesse dépendantes (pas d’altération CO2 à 0,075 mg/Kg)

� Aggravée si BPCO, âge (+longue et importante)� Délai de la dépression respiratoire (0,15 à 0,2

mg/Kg) est de 3min� Persistance jusqu’à 120 min (Gross Anesthesiology 1983)

� Effets synergiques avec morphiniques� Apnées = thiopental; role prémédication et vitesse

bolus

PharmacodynamieEffets sur le SNC

� Anxiolytique, hypnotique, anticonvulsivant, myorelaxant, amnésie antérograde

� Réduction du DSC de 35% par diminution CMRO2, dose dépendante.

� EEG: � disparition rythme alpha, activité béta� Réapparition en 30 min

� Protection cérébrale C/ hypoxie, < thiopenthal

PharmacodynamieEffets sur le SNC

� Etude volontaire sain, mémorisation explicite/implicite

� Différents niveaux de Sédation TCI: propofol / midazolam

� OAAS

PharmacodynamieEffets sur le SNC: memorisation

Effet antalgique du midazolam

Effets antalgique du midazolam

� Effet antalgique réversible par naloxone: effets sur récepteurs µ ? Rattan 1991 anesth Analg

� Activation des récepteur opioides delta ? Rattan Pharmacology 1994

� Activation des récepteurs Kappa par les BZD et Delta par le MDZ ?

Neurotoxicité du MDZ en intrathécal

� Malinovsky JM, Cozian A, Lepage JY, et al. Ketamine and midazolam neurotoxicity in the rabbit. Anesthesiology 1991;75:91–7.

� Erdine S, Yucel A, Ozyalcin S, et al. Neurotoxicity of midazolam in the rabbit. Pain 1999;80:419–23.

� Johansen MJ, Gradert TL, Satterfield WC, et al. Safety of continuous intrathecal midazolam infusion in the sheep model. Anesth Analg 2004;98:1528–35.

Effet antalgique du midazolam

� Anesthésie intrathécale +/- 2 mg de MDZ, 2 groupes de patients (1100 pts)

� Pas d’augmentation des complications neurologiques

Préinduction

� 2 mg MDZ, 30mg propofol ou Nacl

Préinduction

Effect of midazolam pretreatment on induction dose requirements of propofol in combination with fentanyl in younger and older adults . Anesthesia 2001;56(2): 108-13� 0,025 ou 0,05 mg/kg ou Nacl�ASA 1-3�Epargne des doses d’anesthésiques�Pas d’amélioration sur hémodynamique ou

incidence des nausées�Augmentation des délais d’extubation chez les

sujets agés

Préinduction

Anesthesia 2001;56(2): 108-13

Midazolam pour sédation courte

� Sedation pour réduction de luxation d’épaule

Mark J G Dunn,Emerg Med J 2011;28:6-10

� 81 patients pour biopsie de sein

� Rémifentanil seul +/- 0, 2, 4, 8mg midazolam

� Qualité sédation rémi seule médiocre

� Augmentation� Du niveau de sédation dose

dépendante� Dépression respiratoire

Practice Safety AlertsAvoiding midazolam overdose: summary of a safety report from the National Patient Safety Agency

Between November 2004 and November 2008, healthcare sta ff reported 498 dosing errors for midazolam to the National Patient Safety Agency (NPSA) in England and Wales through th e agency’s web based surveillance system

� Forte concentration(10 mg in 2 ml or 10 mg in 5 ml) ou ampoule injectée en totalité par erreur

� Pas de titration

� Défaut de connaissance sur la potentialisation avec les autres doses

� Utilisation excessive de l’antagoniste

� Utiliser plutot une faible concentration 1 mg/ml

� Do not use part-ampoules or part-phials of high strength midazolam

� Ne pas utiliser l’anexate; identifier la cause du surdosage

� Eviter de stocker différentes concentrations dans un même endroit

Published 19 November 2009, BMJ 2009;339:b4459

SolutionsSolutionsProblèmes rencontrésProblèmes rencontrés

Modalités d’administrationAnesthésie: AIVOC

Concentration plasmatique / sédation

� En réanimation, la concentration moyenne de midazolam chez � des patients réveillés est de 125 +/- 78 ng·mL–1. � des patients somnolents de 346 +/- 208 ng·mL–1.� des patients sous sédation de 661 +/- 477 ng·mL–1

(Bolon AFAR 2002)

� Aucune donnée concernant les concentrations sanguines efficaces en hydroxy-1-midazolam conjugué n’est disponible dans la littérature.

� Sédation profonde 5000 à 7000 ng·mL–1 chez insuffisants rénaux en unité de soins intensifs

� Rôle du dosage du OH-1-midazolam !!

Modalités d’administrationSédation de courte durée

Population Pharmacodynamics of Midazolam Administered by Target Controlled Infusion in SICU Patients after CABG Surgery. Somma J, Anesthesiology 1998;89:1430-1443

predicted probability of a sedation score >or= to 3 as a function of concentration, as defined by the final model. It also shows the "measured" probability at each observation, as described in Materials and Methods. The final model provided a nearly unbiased prediction of the probability of sedation being >or= to 3 as a function of concentration. The performance for other sedation scores was similarSomma J, Anesthesiology 1998;89:1430-1443

Probability of sedation scores 2, 3, 4, 5, and 6. Interestingly, at a concentration of approximately 200 ng/ml, the patient has a nearly equal probability of having sedation scores 3, 4, or 5. A sedation score of 4 is spread out over such a large concentration range that it never has the highest probability among all sedation scores, and thus it is never the sedation score predicted for any concentration.Somma J, Anesthesiology 1998;89:1430-1443

Modalités d’administrationSédation de durée plus longue

Midazolam en réanimation

Etude DOLOREA JF Payen Anesthesiology 2007; 106:687–95

Table 5—Time From Sedation Reduction to Tracheal Extubation and ICU Discharge by Stratum as Determined by Post Hoc Analysis* . D'après Hall RI, CHEST 2001; 119:1151–1159

Sedation Stratum End Point Midazolam Propofol p Value

< 24 h (n 5 30) (n 5 28) Extubation 9.1 (5.5–12.7) 6.3 (3.4–9.2) 0.17 ICUdischarge 33.7 (24.3–43.0) 43.4 (30.9–55.9) 0.22 24–72 h (n 5 8) (n 5 7) Extubation 31.0 (6.3–55.7) 9.9 (1.3–18.5) 0.014 ICUdischarge 76.7 (29.7–123.7) 156.5 (0–335.8) 0.008 > 72 h (n 5 15) (n 5 11) Extubation 52.7 (25.6–79.8) 5.3 (1.4–9.2) 0 ICUdischarge 121.7 (63.1–180.3) 154.7 (0–316.6) 0.004 *Positive values only were used. Values given as mean (95% CI).


� Pas de modèle pharmacocinétique validé sur une durée de plus de 72h

� Rôle des métabolites ?� Prédiction selon des modèles à 2 compartiments

? (Bolon J Pharm Pharmacol 2003; Swart BJA 2003)

� Elimination par hémodiafiltration des métabolites actifs (Bastien AFAR 2002)


Bastien AFAR 2002


� Elimination par CVVHF de l’OH-midazolam

Bastien AFAR 2002

N Engl J Med 2000; 343:814-815, Sep 14, 2000

54% recoivent du midazolam !

� Prospective, double-blind, randomized trial conducted

� 68 centers in 5 countries between March 2005 and August 2007 among

� 375 medical/surgical ICU patients with expected mechanical ventilation for more than 24 hours

SIVOC en réanimation: MidazolamA double-blind, randomized comparison of i.v. lorazepam versus midazolam for sedation of ICU patients via a pharmacologic model. BARR J. Anesthesiology 2001

� Midazolam vs Lorazepam:� 24 adultes pour ventilation artificielle de 72h, � 13 premiers patients, modèles classiques, 11

suivants modèle modifié bicompartimental� Age� Interaction avec drogue « virtuelle »

SIVOC en réanimation: Midazolam A double-blind, randomized comparison of i.v. lorazepam versus midazolam for sedation of ICU patients via a pharmacologic model. BARR J. Anesthesiology 2001

� Protocole PK� Stanpump, Modele de Zomorodi pour midazolam

(n=10) et Greenblatt pour lorazepam (n=14)� Perfusion 50 ng/ml, incrément de 25-50 ng/ml

toutes 30min pour Score de sédation=4, diminution de 50% si SS>4

� Fentanyl en TCI 1,5 ng/ml(modele de Shafer), ou peridurale fentanyl,morphine

� Réanimation postopératoire

SIVOC en réanimation: Midazolam BARR J. Anesthesiology 2001

SIVOC en réanimation: Midazolam

iModèle de PALO ALTO essentiellement utilisé

iIntérêt démontré de l ’index bispectral pour améliorer l ’utilisation de cette drogue en sédation

DJ. Greenblatt, Clin Pharmacol Ther, 1988

J. Liu, Anesthesiology, 1996

Conclusion

� Index thérapeutique étroit: sédation vigile ?� Maniabilité du produit en AIVOC pour de courte

durée� Sédation longue durée, masse grasse, altération

de la fonction rénale ? AIVOC ?� Rôle de l’OH-midazolam

� Dosage ?� Hémofiltration ?

� Rôle antalgique en intrathécal ?

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