Lipid- und Lipoproteinstoffwechsel - megru.ch · PDF fileLipid- und Lipoproteinstoffwechsel...

Click here to load reader

  • date post

    13-Aug-2019
  • Category

    Documents

  • view

    212
  • download

    0

Embed Size (px)

Transcript of Lipid- und Lipoproteinstoffwechsel - megru.ch · PDF fileLipid- und Lipoproteinstoffwechsel...

  • Kohlenhydrat- und Lipidstoffwechsel

    Lipid- und Lipoproteinstoffwechsel

    Eine Zusammenstellung der pathophysiologischen, pathobiochemischen, pathologischen und klinischen Grundlagen im Bereich Endokrinologie für das 3. und 4. Studienjahr der Medizin

    an der Universität Zürich

    Autoren:

    Prof. G.A. Spinas , Prof. Ph. U. Heitz

    Darstellung und Programmierung:

    Dr. med. N. Lüthi

    Basierend auf der MEGRU-Lernumgebung Endokrinologie:

    www.megru.unizh.ch/j3/module/endokrinologie/

    Dieses Skript wurde direkt aus der WWW-Lernumgebung generiert und dient als ergänzende Informationsquelle und kann respektive will die e-Learning-Umgebung keinesfalls ersetzen.

    Links zu PatientInnen-Dossiers, Animationen, MC-Fragen usw. sind nicht mehr aktiv.

    http://www.megru.unizh.ch/

  • Lipid- und Lipoproteinstoffwechsel ©2004 Prof. G. A. Spinas, Prof. Ph. U. Heitz

    Infos zu diesem Kapitel Lernziele, geschätzter Zeitaufwand, Dossiers und MC- Fragen zum Kapitel Lipid- und Lipoproteinstoffwechsel Lernziele: Nach Durcharbeiten dieses Kapitels....

    • ...kennen die Studierenden den prinzipiellen strukturellen Aufbau der Lipoproteine und die Funktion der Hauptklassen (Chylomikronen, VLDL, LDL und HDL).

    • ...beschreiben die Studierenden die 3 Transportwege der Lipoproteine und deren Bedeutung für den Lipoproteinstoffwechsel.

    • ...kennen die Studierenden die wichtigsten primären und sekundären Hyperlipidämien und die Prinzipien der Therapie.

    • ...kennen die Studierenden die pathophysiologischen Auswirkungen einer Hyperlipidämie beim Entstehen einer Atherosklerose.

    Erwähnt im "Swiss Catalogue of Learning Objectives for Undergraduate Medical Training" sind

    • Hyperlipidämie Level 2 • Dyslipidämie Level 2

    Seite 2 von 17

    http://www.smifk.ch/

  • Lipid- und Lipoproteinstoffwechsel ©2004 Prof. G. A. Spinas, Prof. Ph. U. Heitz

    Physiologische Grundlagen

    Seite 3 von 17

  • Lipid- und Lipoproteinstoffwechsel ©2004 Prof. G. A. Spinas, Prof. Ph. U. Heitz

    Lipide- und Lipoproteine Struktur und Aufbau der Lipoproteine

    • da Lipide hydrophob sind, werden sie zusammen mit bestimmten Proteinen (Apolipoproteine) transportiert:

    o freie Fettsäuren (FFS) binden an Albumin (sog. Lipalbumin) o die restlichen Serumlipide werden als Lipoproteinkomplexe transportiert

    Lipoproteine sind sphärische Komplexe, die einen Kern aus hydrophoben Lipiden (Triglyzeride, Cholesterin- Ester) und eine Hülle (monolayer) aus amphophilen Lipiden (Phospholipide, freies Cholesterin) enthalten in der Hülle sind ausserdem verschiedene Apolipoproteine verankert (durch nicht-kovalente Bindungen), welche für die hydrophilen Eigenschaften und für die Stoffwechselregulation (Bindung an Rezeptoren, Enzyme etc.) wichtig sind

    • die Lipoproteine werden aufgrund ihrer Dichte in 5 Hauptklassen eingeteilt, die sich in ihrer Apolipoprotein- und Lipidzusammensetzung unterscheiden:

    o High-density lipoprotein (HDL) o Low-density lipoprotein (LDL) o Intermediate-density lipoprotein (IDL) o Very low-density lipoprotein (VLDL) o Chylomikronen

    Eigenschaften der Lipoproteine Chylomikronen VLDL IDL LDL HDL

    Dichte

  • Lipid- und Lipoproteinstoffwechsel ©2004 Prof. G. A. Spinas, Prof. Ph. U. Heitz

    Übersicht über den Lipid- und Lipoproteinstoffwechsel

    Komponenten der Lipoproteine

    Cholesterin

    • essentieller Bestandteil von Zellmembranen und Myelinscheiden; ausserdem für die Synthese von Steroidhormonen (Gonaden, NNR) und Gallensäuren (Leber) benötigt

    • Tagesproduktion von ca.1.2 g hauptsächlich in Leber (70%) und Dünndarm (30%) • Gallensäuren wirken hemmend auf Cholesterinsynthese • wird v.a. in LDL transportiert

    Triglyzeride

    • Neutralfette, wichtiger Energiespeicher im Fettgewebe • durch TG-Lipase (hormonsensitive Lipase) in freie Fettsäuren aufgespaltet • exogene (Nahrungs-) Triglyzeride werden durch Pankreaslipase in β-Monoglyzeride

    und freie Fettsäuren (FFS) aufgespaltet und resorbiert; in der Dünndarmepithelzelle entstehen dann wieder TG, die durch Chylomikronen weitertransportiert werden (über Ductus thoracicus in Blutbahn)

    • endogene TG (aus Leber und Fettgewebe) werden in VLDL und IDL transportiert

    Freie Fettsäuren

    • rasch verfügbare Energiespeicher (v.a. für Herz, Muskel) • für Transport im Serum an Albumin gebunden

    Phospholipide

    • heterogene Gruppe von Lipiden, Bausteine der Zellmembranen • grösster Anteil in den HDL

    Seite 5 von 17

  • Lipid- und Lipoproteinstoffwechsel ©2004 Prof. G. A. Spinas, Prof. Ph. U. Heitz

    Enzyme des Lipidstoffwechsels

    Pankreas-Lipase

    • spaltet Nahrungstriglyzeride zu β-Monoglyzeriden und FFS → Aufnahme in Dünndarmzelle (als Mizellen zusammen mit Cholesterin und Gallensäuren)

    • aktiviert durch Gallensäuren

    Lipoproteinlipase

    • gebunden an Kapillarendothel von Herz- und Skelettmuskulatur, Fettgewebe • aktiviert durch Insulin • benötigt ausserdem mehrere Co-Faktoren: Heparin (sog. «clearing-factor», löst LPL

    vom Endothel) und Apo-Protein C-II • LPL spaltet FFS aus Triglyzeriden von Chylomikronen und VLDL ab

    Hepatische Lipase

    • an Zelloberflächen (Leber) • spaltet verbleibende TG der IDL → LDL, wandelt HDL2 in HDL3 um

    ACAT

    • intrazellulär gelegen • verestert freies, überschüssiges (intrazelluläres) Cholesterin (Speicherung)

    LCAT

    • verestert freies, überschüssiges (Plasma-) Cholesterin, das von HDL aufgenommen wurde

    CETP

    • transferiert Cholesterinester von HDL auf VLDL und Chylomikronen, im Austausch mit Triglyzeriden

    Seite 6 von 17

  • Lipid- und Lipoproteinstoffwechsel ©2004 Prof. G. A. Spinas, Prof. Ph. U. Heitz

    HMG-CoA-Reduktase

    • Schlüsselenzym der Cholesterinsynthese • Aktivität durch Cholesterin und (medikamentös) durch Statine (cholesterinsenkende

    Medikamente) gehemmt

    Funktion und Wirkung der verschiedenen Lipoprotein- Klassen

    Chylomikronen

    • postprandiale Lipoproteine, bestehen zu 90% aus Nahrungs-Triglyzeriden (exogene TG)

    • Lipoproteinlipase (LPL) spaltet FFS ab → Chylomikron Remnants, die in Leber aufgenommen und abgebaut werden

    VLDL

    • transportieren v.a. TG aus Eigensynthese (Nüchtern-TG, endogene TG) • VLDL werden in der Leber in Abhängigkeit der Aufnahme von FFS gebildet • VLDL-Sekretion wird durch Faktoren gesteigert, welche die Konzentration der FFS in

    den Leberzellen steigern (hyperkalorische Ernährung, Typ 2-Diabetes, Ethanolaufnahme, Östrogene)

    • Lipoproteinlipase (LPL) spaltet FFS ab → IDL → Aufnahme in Leber (via Apo-E- Rezeptor) oder Abspaltung von restlichen TG durch hepatische Lipase (HL) → LDL

    LDL

    • Hauptträger des Plasmacholesterins • klinisch sehr wichtige Lipidfraktion: LDL spielen entscheidende Rolle in der

    Atherogenese • LDL entstehen aus den IDL • erhöhte LDL-Werte können durch erhöhte VLDL-Produktion, durch verminderte

    Aufnahme von IDL in die Leber, oder durch verminderte Aufnahme von LDL (in Leber oder peripheren Zellen) bedingt sein

    HDL

    • transportieren Cholesterin aus den Zellen (z.B. Endothelzellen) zurück in die Leber und in andere Lipoproteine (reverse cholesterol transport)

    • werden in Leber und im Dünndarm synthetisiert

    Seite 7 von 17

  • Lipid- und Lipoproteinstoffwechsel ©2004 Prof. G. A. Spinas, Prof. Ph. U. Heitz

    Synopsis des Lipid- und Lipoproteinstoffwechsels • Der Lipoproteinstoffwechsel kann in 3 Bereiche gegliedert werden, die aber in engem

    Zusammenhang stehen: o 1 exogener Transportweg der intestinal resorbierten Lipide (Chylomikronen) o 2 endogener Transportweg der hepatischen Lipide (VLDL, LDL) o 3 reverser Cholesterintransport von nicht-hepatischen Zellen zur Leber (HDL)

    Seite 8 von 17

  • Lipid- und Lipoproteinstoffwechsel ©2004 Prof. G. A. Spinas, Prof. Ph. U. Heitz

    Lipidstoffwechselstörungen

    Seite 9 von 17

  • Lipid- und Lipoproteinstoffwechsel ©2004 Prof. G. A. Spinas, Prof. Ph. U. Heitz

    Lipoproteine und Atherosklerose Pathogenese der Atherosklerose

    • bei der «Response to injury»-Hypothese steht an erster Stelle ein Endothelzellschaden bzw. -dysfunktion, verursacht durch erhöhte Konzentration von oxidiertem LDL (Gewebeschaden durch freie Radikale) und die übrigen Risikofaktoren der Atherosklerose (Hypertonie, Rauchen, Hyperglykämie, prokoagulatorische Faktoren etc.)

    • in der Folge lagern sich Monozyten- und Thrombozyten an das geschädigte Endothel an und treten durch in die Intima

    Frühstadium einer Atherosklerose der Abdominal- Aorta.

    Seite 10 von 17

  • Lipid- und Lipoproteinstoffwechsel ©2004 Prof. G. A. Spinas, Prof. Ph. U. Heitz

    Schwere Atherosklerose der Aorta abdominalis.

    Angiogramm der Oberschenkelarterien bei schwerer Atherosklerose: der Blutfluss rechts im Bild ist unterbrochen, die Konturen der Arteria femoralis mit schwerer Atherosklerose sind sehr unregelmässig und es bestehen Stenosen.

    • Monozyten und glatte Muskelzellen wandern in die Intima ein und nehmen dort Lipide -