Lipidstoffwechsel - Lipide Im Blut

Lipidstoffwechsel - Lipide im BlutFatima Kezze

Inhaltsverzeichnis

Lipide

- Allgemeiner Überblick

- Allgemeine Funktionen und Aufgaben

- Lipidstoffwechsel

Lipide im Blut

- Einführung und Übersicht

- Apoproteine - ein Überblick

- Lipoproteine - Funktion und Aufgaben

- Stoffwechsel der Lipoproteine

- Störungen des Lipoproteinstoffwechsels

- Therapie

Exkurs: Cholesterin

- Cholesterinbiosynthese

- Cholesterinbiosynthese - Regulation

- Cholesterinveresterung

- Aufgaben des Cholesterins

Literaturverzeichnis

Lipide

Phospholipide GlycinGrenzwerte für einen gesunden Menschen

Lipidstoffwechsel - Lipide im Blut http://www.uni-koeln.de/med-fak/biochemie/biomed/wisspro/fatima...

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http://www.uni-koeln.de/med-fak/biochemie/biomed/wisspro/fatima

Allgemeiner Überblick

Definition:

Lipide sind eine heterogene Gruppe von Substanzen, die apolar sind und sich deshalb gut inorganischen Lösungsmitteln, wie Methanol, Ether, Benzol und Chloroform lösen. In Wasserlösen sich Lipide nicht oder sehr schlecht. Zu den Lipiden gehören auch amphiphileSubstanzen, die sich sowohl in polaren und apolaren Lösungsmitteln teilweise lösen könnenwie z.B. die Membranlipide. Allen Lipiden ist gemeinsam, dass sie aus Acetyl-CoA-Einheitenaufgebaut sind und entweder vollständig oder zum Teil lipophil sind.

Einteilung:

Man kann Lipide nach folgenden Kriterien einteilen:

Nach der Art der Fettsäuren.1.

Nach der Art des Grundgerüstes wie z.B. das Glycerin-, Isopren-, oderSphingosingrundgerüst.

2.

Nach der Art der Fettsäuren:

Fettsäuren sind Carbonsäuren (-COOH), die aus unterschiedlich langen Kohlenstoffkettenbestehen. Ab einer Länge von vier C-Atomen spricht man von Fettsäuren, bei kürzererKettenlänge überwiegen die hydrophilen Eigenschaften der Carboxylgruppe. Das bedeutet,dass eine Fettsäure umso lipophiler ist, je länger die Kohlenstoffkette ist.Fettsäuren kommen isoliert oder als Bauelemente vieler Lipide (z.B. Triacylglycerine) vor.

Weiterhin kann man Fettsäuren in gesättigte und ungesättigte Fettsäuren einteilen. Kommen imMolekül nur Einfachbindungen vor, so spricht man von einer gesättigten Fettsäure, da jedesC-Atom vollständig mit Wasserstoff abgesättigt ist. Treten jedoch auch Doppelbindungen auf, sosind die C-Atome, je nach Lage der Doppelbindung, nicht mehr vollständig mit Wasserstoffabgesättigt. Man spricht von ungesättigter Fettsäure. Je nach Anzahl der Doppelbindungen gibtes einfach ungesättigte und mehrfach ungesättigte Fettsäuren. Die Anzahl derDoppelbindungen ist für die Konsistenz der Lipide von entscheidender Bedeutung. Jeungesättigter die Fettsäure, desto flüssiger das Lipid z.B. Öl.

Außerdem unterscheidet man essenzielle und nicht essenzielle Fettsäuren. Zu den essenziellenFettsäuren, d.h. den Fettsäuren, die der Mensch selbst nicht herstellen kann, gehören dieLinolsäure (zweifach ungesättigt) und die Linolensäure (dreifach ungesättigt). Diese müssen mitder Nahrung aufgenommen werden.


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Nach der Art des Grundgerüstes:

1. Glycerin-Grundgerüst:

Glycerin ist ein dreiwertiger Alkohol und Grundstruktur für Triacylglycerine undGlycerophosphatide.

-Triacylglycerine :

Drei Fettsäuren werden mit dem Glycerin verestert. Triacylglycerine sind vielfältig aufgebaut, daes aufgrund der verschiedenen Fettsäuren viele Kombinationsmöglichkeiten gibt.Triacylglycerine sind unpolar und ungeladen und somit sehr lipophil. Im Körper gehören sie zumSpeicher-und Baufett. Pro mol liefert die Verbrennung von Triacylglycerinen am meistenEnergie, nämlich 39kJ/mol (Vergleich Kohlenhydrate: 17kJ/mol). Somit dient dieseSubstanzklasse als Energiespeicher.

-Glycerophosphatide:

Diese Lipide gehören zur Gruppe der Phospholipide. Dabei sind zwei Fettsäuren mit demGlycerin verestert, am dritten C-Atom des Glycerins hängt ein Phophatrest (auch:Phosphatidsäure) und noch eine polare Gruppe. Daher ist diese Substanzklasse amphiphil(Glycerin mit den beiden Fettsäuren= hydrophob, Phospatrest mit polarer Gruppe=hydrophil).

Aufgrund dieser Eigenschaft, gehören die Phospholipide zum Membranfett.

Im wässrigen Milieu, so z.B. im Körper lagern sich die Phospolipide wie folgt an:

Die hydrophoben Elemente wenden sich einander zu, während die hydrophilen Teile nachaußen zum Wasser zeigen. Dabei entsteht eine Doppelschicht, die wir als Membran kennen.

Außerdem finden sich diese Lipide in der Gallenflüssigkeit, wo sie das Cholesterin in Lösunghalten. In der Lunge gibt es besondere Phospholipide, das Surfactant, das dieOberflächenspannung der Alveolen herabsetzt, was notwendig für die Atmung ist.

2. Sphingosingrundgerüst:

Sphingosin ist ein zweiwertiger Aminoalkohol. Im menschlichen Körper liegt Sphingosin alsCeramid vor, das heißt eine Fettsäure ist über eine Amidbindung mit dem Sphingosinverbunden. Zu diesen Sphingosinderivaten gehören die Sphingosinphosphatide, und dieGlykosphingolipide.

-Sphingosinphosphatide:

Auch diese Lipide gehören zur Gruppe der Phospholipide. Dabei wird die freie –OH-Gruppe desCeramids mit einem Phosphat verestert. Diese Art von Lipiden findet man vor allem inMembranen von Nervenzellen, so z.B das Sphingomyelin als Bestandteil der Myelinscheiden.

-Glykosphingolipide:

Diese Art von Lipiden haben immer Spingosin als Grundgerüst. Je nach Zuckerart (Glyko!)unterscheidet man auch hier zwei Typen, die Cerebroside und die Ganglioside.


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1. Cerebroside:

An das Ceramid wird ein Monosaccharid gehängt. Die häufigsten Zucker sind hierbei Glucoseund Galaktose. Cerebroside kommen in Zellmembranen des Nervensystems vor.

2. Ganglioside:

An das Ceramid werden mehrere Zucker gehängt (Oligosaccharide). Häufig kommt derAminozucker N-Acetyl-Neuraminsäure (NANA) vor. Ganglioside dienen vor allem derZellerkennung und finden sich auch in Membranen der Nervenzellen.

3. Isoprengrundgerüst:

Isopren bildet die Grundstruktur für Cholesterin,Steroide, Gallensäuren und Vitamine. Isoprenals Baueinheit kann entweder beliebig hintereinander gehängt werden, man erhält die sogenannten Terpene, oder sechs Isopreneinheiten werden gefaltet und man erhält Steroide.

-Terpene:

Zu den Terpenen gehören die fettlöslichen Vitamine wie z.B Vitamin A, E, und K, und dasUbichinon, das eine wichtige Rolle in der Atmungskette spielt.

-Steroide:

Als Grundstruktur dient das Steran, das aus sechs gefalteten Isopreneinheiten aufgebaut ist. Zuden Steroiden gehört das Cholesterin, das in Zellmembranen eingelagert für die Stabilität derZelle sorgt. Außerdem benötigt man Cholesterin für die Produktion von Gallensäuren undSteroidhormone.

4. Zusammenfassung


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Abbildung 1: Zusammenfassung der Lipidklassen

Allgemeine Funktionen und Aufgaben

Wie oben erwähnt gibt es eine Fülle von verschiedenen Lipiden mit teils sehr unterschiedlichenAufgaben.

Die wichtigsten Aufgaben seien hier noch einmal zusammengefasst:


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1. Energiespeicher:

Besonders die Triacylglycerine stellen mengenmäßig das bedeutendste Energiereservoir desKörpers da. Bei Bedarf werden aus ihnen Fettsäuren freigesetzt, die dann verstoffwechseltwerden können.

2. Baustoff:

Vor allem amphiphatische Lipide werden als Baustoff für den Aufbau von zellulären Membraneneingesetzt. Dazu zählen besonders die Phospholipide, die Glykosphingolipide und dasCholesterin.

3. Isolator:

Triacylglycerine dienen subkutan und um einige Organe (Baufett) als thermische undmechanische Isolierung. In den Zellmembranen ist diese Isolierung besonders wichtig, da sieden Aufbau des lebenswichtigen Membranpotentials ermöglicht.

4. Weitere Aufgaben:

Des Weiteren übernehmen Lipide im Organismus weitere Aufgaben z.B. als Signalstoffe(Steroide), als Cofaktoren in enzymatischen Reaktionen ( Ubichinon) oder als Vitamine.

Einige Lipide und Fettsäuren sind essentiell, das heißt sie müssen mit der Nahrungaufgenommen werden z.B. die fettlöslichen Vitamine.

Lipidstoffwechsel

1. Fettstoffwechsel in den Fettzellen (Adipozyten) als Speichermedium der Triacylglycerine:

In den Adipozyten unterliegen die Lipide einem ständigen Auf-und Abbau. Das Material zurSynthese von Lipiden (Lipogenese) liefern Lipoproteine, wie z.B. Chylomikrone aus dem Darm,die mit dem Blut transportiert werden. Das Enzym Lipoprotein-Lipase spaltet diesesTriacylglycerine in Glycerin und Fettsäuren. Diese Bestandteile werden von den Fettzellenaufgenommen und wieder zu Triacylglycerinen aufgebaut.

Die Lipolyse, das heißt der Abbau von Fetten wird durch das Enzym Lipase katalysiert. Von derAktivität dieses Enzyms hängt die Menge, der im Abbau freigesetzten Fettsäuren ab. Damit istdie Lipase maßgeblich an der Regulation des Fettsäureplasmaspiegels beteiligt.


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Chylomikronen+ Lipoprotein-Lipase

Abbildung 2: Fettstoffwechsel in den Fettzellen

2. Fettsäure-Abbau in der Leber:

Im Körper gibt es viele Gewebearten, die Fettsäuren aus dem Plasma entnehmen, um Fetteaufzubauen oder durch ihren Abbau Energie zu gewinnen. Am stoffwechselaktivsten sind dieHepatozyten, d.h. die Zellen der Leber.

Der wichtigste Stoffwechselweg zum Abbau von Fettsäuren ist die β-Oxidation. Dieser Prozessfindet in der Mitochondrienmatrix statt. Die von der Zelle aufgenommen freien Fettsäurenwerden im Cytoplasma mit Coenzym A zu Acyl-CoA aktiviert und dann erst von denMitochondrien aufgenommen. In der Mitochondrienmatrix werden diese dann zu Acetyl-CoAabgebaut. Dieses kann dann im Citratzyklus unter ATP-Gewinnung weiter verstoffwechseltwerden. Bei einem hohen Fettsäurespiegel im Blutplasma, übersteigt die Produktion vonAcetyl-CoA den eigenen Energiebedarf der Hepatozyten. Dann wird das vorhandeneAcetyl-CoA in Ketonkörper umgewandelt und steht anderen Geweben als Energiequelle zurVerfügung.

ABBAUAUFBAU


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Ketonkörper

Abbildung 3: Fettsäureabbau, die ß-Oxidation

3. Fettsäure-Aufbau in der Leber:

Die Synthese von Fetten und Fettsäuren findet vor allem in der Leber und im Fettgewebe, zumTeil auch in der Niere und Lunge statt.

Als Synthesematerial dient hauptsächlich die Glukose, die in der Glykolyse den Ausgangsstoffaller Lipide liefert, das Acetyl-CoA. Aber auch der Aminosäurenabbau führt zu Acetyl-CoA, dasfür die Fettsynthese verwendet wird. Die Fettsäuresynthese läuft im Gegensatz zu zumFettsäureabbau nicht in den Mitochondrien ab, sondern im Zytoplasma einer Zelle.

Zunächst wird das Acetyl-CoA zu Malonyl-CoA carboxyliert. Der Aufbau zu Fettsäuren wirddann vom Enzym Fettsäure-Synthase katalysiert.

Dabei wird ein Molekül Acetyl-CoA unter Verwendung von Malonyl-CoA in sieben Reak-tionszyklen zu Palmitinsäure umgewandelt, da die Verlaengerung am 16. C-Atom stoppt. Diesbedeutet, dass in jedem Zyklus CO2 abgespalten wird, und die Kette um zwei C-Atome wächst.

Die Palmitinsäure kann in weiteren Reaktionen zu längeren oder ungesättigten Fettsäurenumgebaut werden.

Aufgebaute Lipide in der Leber werden dann in Form von Lipoproteinen verpackt und dann insBlut abgegeben

Glukose/Aminosäuren à

Abbildung 4:Fettsäureaufbau in der Leber


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LIPIDE IM BLUT

Einführung und Übersicht

Das Blut im menschlichen Körper erfüllt zahlreiche Aufgaben. Unter anderem fungiert es alsTransportmedium für viele verschiedene Substanzen. Blut setzt sich aus zellulärenBestandteilen und Blutplasma zusammen. Dabei überwiegt der Plasmaanteil mit 55%.Hauptbestandteil des Blutplasmas ist das Wasser.

Auch Lipide werden im Blut transportiert. Allerdings bedarf es spezieller Transport-mechanismen, da Lipide größtenteils wasserunlöslich sind. So würden sich freieTriacylglycerine im Blut zu Lipidtröpfchen zusammenlagern und so gefährliche Fettembolienhervorrufen. Auch amphiphatische Lipide können nicht frei transportiert werden. Aufgrunddieser Eigenschaft, lagern sie sich in die Membranen der Blutzellen ein und führen so zu derenAuflösung.

Im Blut gibt es zwei Transportmechanismen für die Lipide

Zum einen werden langkettige Fettsäuren an das Plasmaprotein Albumin gebundentransportiert, während kurzkettige Fettsäuren (hier überwiegt der hydrophile Charakter derCarboxylgruppe) im Plasma gelöst werden.

Zusammengesetzte Lipide wie z.B. die Triacylglycerine können so nicht transportiert werden.Diese Fette werden in so genannten Lipoprotein-Komplexen transportiert. Wie der Name esschon sagt besteht diese Transporteinheit aus zwei Komponenten. Zum einen aus dem zutransportierenden Lipidanteil und zum anderen aus einem hydrophilen Proteinmantel, dem sogenannten Apoprotein.

Im Blutplasma kommen je nach Größe und Zusammensetzung verschiedene Lipoproteine vor.Dabei werden diese nach ihrer Dichte unterschieden. Je höher der Proteingehalt und jeniedriger der Fettanteil, desto höher ist auch die Dichte des Transportmoleküls. Dies liegt daran,dass Lipide im Gegensatz zu den Apoproteinen eine geringere Dichte haben. Außerdem nimmtdie Größe der Transporteinheit mit steigender Dichte ab. Zudem kann man die Lipoproteineanhand der unterschiedlichen Apoproteine unterscheiden.

Im Blut findet man fünf Lipoproteingruppen.

- Chylomikronen

- VLDL (very low density lipoproteins)


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- IDL (intermediary density lipoproteins)

- LDL (low density lipoproteins)

- HDL (high density lipoproteins)

Tabelle 1: Die Eigenschaften der Lipoproteine

Lipoprotein Chylomikronen VLDL IDL LDL HDLGrösse (nm) 100-1000 30-70 - 15-25 5-12Dichte (g/ml) 0,93 0,93-1,006 - 1,019-1,063 1,063-1,21Lipid/Protein-Verhältnis

99/1 90/10 - 78/22 50/50

Cholesterin % 5 19 - 50 19Triacylglycerine % 86 55 - 6 4Apoproteine E, B48, CII B100,

CII,ECII,E

B100,E AI

Apoproteine - ein Überblick

Den Proteinanteil in den Lipoproteinen stellen die Apoprteine dar. Je nach Funktion werden siein verschiedene Klassen eingeteilt. Die Herstellung dieser Proteine erfolgt logischerweise anden Orten, wo Lipoproteine zum Transport der Lipide gebildet werden wie zum Beispiel imDünndarm oder in der Leber. Der Anteil an Apoprotein in % liegt unterschiedlich zwischen 50%bei den HDL und 1% bei den Chylomikronen.

Apoproteine als Transportproteine haben vor allem die Aufgabe den Lipoprotein-Komplexzusammenzuhalten und wasserlöslich für den Transport im Blut zu machen.

Ausserdem erfüllen sie neben dieser wichtigen Aufgabe auch Aufgaben im Rahmen desLipoproteinstoffwechsels. So fungieren einige Apoproteine als Liganden für bestimmteRezeptoren, oder als Enzymaktivatoren.

Strukturell sind Apoproteine in Form von amphiphilen Helices aufgebaut. Das bedeutet, dassdie eine Seite einer Helix aus hydrophilen Aminosäureseitenketten, die andere aushydrophoben Seitenketten besteht. Da der Kern der Lipoproteine aus hydrophoben Lipiden wiezum Beispiel Triacylglycerine besteht, bedeutet das, dass sich die hydrophobe Seite der HelixRichtung Lipoproteinkern wendet, während die hydrophile Seite nach außen Richtung Blut zeigtund so in Wechselwirkung mit dem wässrigen Milieu tritt. Damit sind optimale Bedingungen fürden Transport geschaffen.

Tabelle 2: Die wichtigsten Apoproteine, die sie tragenden Lipoproteine und ihreFunktionen

Apoprotein Lipoprotein Funktion


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AI HDL Aktiviert die LCATàCholesterinveresterung

B100 VLDL,LDL Ligand desB-Rezeptors

B48 Chylomikronen StrukturCII Chylomikronen,

VLDLAktivert

Lipoproteinlipase àSpaltung von

TriacylglycerinenE VLDL, HDL,

ChylomikronenLigand des

E-Rezeptors in derLeber

Lipoproteine Funktion und AufgabenLipoproteine haben grundsätzlich die Aufgabe Lipide über das Blut in die verschiedenenRegionen des menschlichen Körpers zu transportieren. Dabei übernehmen die verschiedenenLipoproteinklassen verschiedene Aufgaben und Funktionen, die nachfolgend näher erläutertwerden sollen.

So gelangen die Fette, die mit der Nahrung aufgenommen werden, in den Darm und werdendort in den Saumzellen in Chylomikronen verpackt und so in die Blutbahn abgegeben.

Lipide, die zum Beispiel in der Leber synthetisiert werden und in die Peripherie abgebenwerden, müssen in VLDL verpackt werden. Nach Gebrauch werden diese in LDL gewandeltund können dann wieder von Leber und Peripherie aufgenommen werden. Dazwischen ist nocheine Zwischenstufe geschaltet, nämlich die IDL.

Überschüssige Fette, insbesondere das Cholesterin in der Peripherie, werden in Form von HDLwieder zurück zur Leber transportiert und kann dort ausgeschieden werden.

Stoffwechsel der Lipoproteine

Der Weg der Lipide- vom Butterbrot bis in die Zellen….

I. Im Darm werden die Lipide in Chylomikronen verpacktMit der Nahrung aufgenommenes Fett, gelangt im Zuge der Verdauung in den Darm und wirddort durch ein Enzym aus der Pankreas, der Pankreaslipase, gespalten. Die Bestandteile derLipide, Glycerin und Fettsäuren werden von den Enterozyten, den Mukosazellen des Darmesaufgenommen und anschließend im glatten endoplasmatischen Retikulum resynthetisiert. Dannerfolgt der Transport zum rauen endoplasmatischen Retikulum, wo sie mit dem Apoprotein B48assoziieren und weitere Lipide wie Cholesterin aufnehmen. Im Golgi-Apperat werdenChylomikronen in Sekretgranula verpackt und über Exozytose in den extrazellulären Raumgeschleust, von wo aus sie in das zentrale Lymphgefäß (Chylus) der Darmzotte und somit in


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das Lymphsystem gelangen. Über den Ductus Thoracicus gelangt die Lymphe und damit dieChylomikronen in das venöse Blutsystem.

Im Blut erfolgt eine Übertragung der Apoproteine E und CII in Anwesendheit von HDL, von HDLauf die Chylomikronen. Apo CII dient der Lipoprotein-Lipase, die als Enzym in den Wänden derperipheren Blutgefässe sitzt, als Co-Faktor und aktiviert somit den Abbau der Chylomikronen.Die gespaltenen Bestandteile der Lipide werden unterschiedlich verwertet. Während dieFettsäuren von den extrahepatischen Geweben aufgenommen werden, gelangt das Glycerin indie Leber, wo es dem Stoffwechsel wieder zur Verfügung steht. Reste der abgebautenChylomikronen, die Cholesterin und Apo B48 und E enthalten, nennt man auch Remnants. ÜberApo E (Ligand des Rezeptors) gelangen sie wieder in die Leber und werden dort abgebaut.Auch HDL (sogenanntes discoidales HDL) entsteht dadurch, dass Apo A und Cholesterin aufHDL-Vorstufen übertragen werden. Ingesamt gehen 70-90% der Triacylglycerine durch denAbbau verloren.

II. Lipide aus der Leber gelangen in die PeripherieEndogen in der Leber produzierte Lipide werden in die VLDL verpackt. Ähnlich wie dieChylomikronen zeichnen sich diese Lipoproteine auch durch ihren hohen Gehalt anTriacylglycerinen aus. Der Vorgang der Entstehung gleicht dem der Chylomikronen. Allerdingsassoziieren sie hier mit dem Apoprotein B100 und E und die Synthese findet in der Leber statt.

Nach der Abgabe ins Blut, tritt auch das VLDL mit dem HDL in Wechselwirkung. EineÜbertragung der Apoproteine E und CII führt auch hier zu einer Aktivierung der Lipoprotein-Lipase, die die Triacylglycerine aus den VLDL freisetzt. Die so entstandenen Partikel werdenIDL genannt. Diese werden in der Leber in LDL ungewandelt.

Somit wird die Funktion dieser beiden Lipoproteine deutlich. Während die Chylomikronen dieNahrungslipide vom Darm in die Peripherie transportieren, werden bei vorhandenemEnergieüberschuss, die endogen produzierten Lipide in die Peripherie über VLDL abgegeben.Der Abbau der Chylomikronen liefert Remants, der des VLDL die IDL und anschließend dasLDL.

III. IDL- die ZwischenstufeBei diesen Partikeln handelt es sich um Lipoproteine von intermediärer Dichte. DieseLipoproteine besitzen einen relativ hohen Cholesterinanteil im Gegensatz zu den VLDL, da sieeinen großen Teil der Triacylglycerine abgegeben haben. Auf noch nicht geklärtem Wegewerden diese Lipoproteine in der Leber in LDL ungewandelt, dabei verlieren sie zum großenTeil die Apoproteine C und E.

IV. LDL- der CholesterintransportDas Lipoprotein LDL enthält von allen Lipoproteinen den größten Cholesterinanteil. Dabei wirddas aus der Leber stammende Cholesterin und die Cholersterinester von der Leber in dieextrahepatischen Gewebe transportiert. Dort findet es vor allem als integrativer Bestandteil derZellmembranen Verwendung.

Außerdem ist das LDL maßgeblich an der Regulation der Cholesterinbiosynthese beteiligt.


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Die Regulation erfolg über den LDL-Rezeptor, der sowohl in der Peripherie, als auch in derLeber vorhanden ist. Als Ligand fungiert hier das Apo B100, als Bestandteil der LDL. Bindet dasApo B100 an den Rezeptor, so wird der gesamte Rezeptor-Lipoprotein-Komplex durchEndozytose von der Zielzelle aufgenommen. Anschließend erfolgt der Abbau in denLysosomen. Die Cholesterinester werden durch die lysosomale saure Lipase hydrolysiert. Dasentstandene freie Cholesterin verlässt dann das Lysosom. Dieses Cholesterin hat nunAuswirkungen auf zwei Enzyme des Endoplasmatischen Retikulums.

Zum einen wirkt es hemmend auf die Aktivität der HMG-CoA-Reduktase. Dabei wird dieTranskription des zugehörigen Gens unterdrückt. Dies bewirkt, dass die Cholesterinbiosyntheseheruntergefahren wird.

Zum anderen wird die Zelle angeregt vermehrt Cholesterin zu speichern. Dies erfolgt über dieAktivierung der Acyl-CoA-Cholesterin-Acyltransferase (ACAT). ACAT verestert das Cholesterinmit freien Fettsäuren. Die entstandenen Cholesterinester sind apolar und können nun inLipidtropfen der Zelle gepackt gespeichert werden.

Die LDL-Rezeptoren gelangen in Vesikeln wieder an die Membranoberfläche. Herrscht einCholesterinüberschuss, so wirkt sich dies hemmend auf die LDL-Rezeptor-Synthese aus. Diebetroffene Zelle nimmt somit weniger Cholesterin aus dem Blut auf, die Konzentration anCholesterin in der Zelle sinkt, während der Plasmaspiegel steigt.

V. HDL- der reverse CholesterintransportDie Gruppe der HDL-Lipoproteine ist im Gegensatz zu den anderen Lipoproteinen sehrheterogen. Der unterschiedliche Gehalt an Apoprotein und Lipidanteil klassifiziert diesesLipoprotein in drei Untergruppen: HDL1, HDL2, und HDL3.

Sowohl beim Abbau der Chylomikronen, als auch im Darm und in der Leber entsteht HDL. HDLbesitzt vor allem ApoA-I. Dieses Protein gilt als Aktivator des Enzyms Lecithin-Cholesterin-Acyltransferase (LCAT).


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Abbildung 5: Lipoproteinstoffwechsel

LCAT katalysiert folgende Reaktion:

Cholesterin+ Phosphatidylcholinà Cholesterinester+ Lysophosphatidylcholin.Freies Cholesterin wird somit mit einer Fettsäure verestert und apolar. Die apolarenCholesterinester wandern in den apolaren Bauch des HDL, dabei wird Platz an der Oberflächefrei. Dieser Platz wird für die Einlagerung von Cholesterin, das aus der Peripherie stammt,verwendet.

Über Rezeptoren werden die HDL von der Leber aufgenommen und verstoffwechselt. DasCholesterin wird entweder ausgeschieden oder für die Produktion von Gallensäuren verwertet.

Somit ist das HDL maßgeblich am reversen Cholesterintransport von den extrahepatischenGeweben zur Leber beteiligt.

Störungen des Lipoproteinstoffwechels

1. Einleitung

In unserer westlichen Zivilisation kommen gerade Störungen des Lipidstoffwechels häufig vor.So sterben jährlich in der Bundesrepublik Deutschland 450 000 Menschen an Krankheiten desHerz-Kreislauf-Systems, die somit Todesursache Nummer eins sind. Zudem steigt die Inzidenzvon Jahr zu Jahr an. Zu der häufigsten Todesursache zählt die KHK = Koronare Herzkrankheit.Diese beruht auf stenosierende Veränderungen der Herzkranzgefässe, wobei diesearteriosklerotisch verändert sind. Dabei kommt es zu einem Missverhältnis zwischenSauerstoffbedarf und Sauerstoffangebot im betroffenen Herzmuskelareal. Zu den Riskofaktorender KHK gehören u.a. Nikotinkonsum, Hypertonie, Diabetes mellitus, Adipositas und vor allemeine Hyper-oder Dyslipoproteinämie. In einer Studie konnte gezeigt werden, dass einZusammenhang zwischen der Mortalität an KHK und der Höhe des Cholesterinspiegelsbesteht. In weiteren Studien hat sich gezeigt, dass eine Senkung des Cholesterinspiegels,


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neben anderen Präventionsmaßnahmen, das Risiko an einer KHK zu erkranken verringert.

Somit haben Fettstoffwechselstörungen eine klinische Bedeutung, da sie den Prozess derArteriosklerose begünstigen.

Lumen

Abbildung 6: Arteriosklerose-Plaque (schematisch)

Man unterscheidet Hypolipidämien und Hyperlipidämien. Aufgrund der klinischen Relevanz fürArteriosklerose, soll im Folgenden nur auf die Hyperlipidämien eingegangen werden. Nebenden genetischen Formen (primäre Hyperlipidämie) , die Mutationen in den Genen fürApoproteine, lipolytischen Enzymen oder Lipoproteinrezeptoren, beinhalten, gibt es aucherworbene Hyperlipidämien (sekundäre Hyperlipidämie), die vor allem das LDL/HDL- Verhältnisbereffen. Meist sind diese Störungen von einer Hypercholesterinämie begleitet. Da das LDL fürden peripheren Cholesterintransport verantwortlich ist, spielt es in der Pathogenese derArteriosklerose eine wichtige Rolle. Deshalb muss bei einer Untersuchung oft das Verhältnisvon LDL zu HDL abgeklärt werden. Ist der LDL-Plasmaspiegel erhöht, so wird das LDL in denBlutgefässen und teilweise auch in anderen Geweben (als sogenannte Xanthome) abgelagert.Diese Ablagerungen führen zur Arteriosklerose-Plaque-Bildung und letztendlich zum Verschlussdes Gefäßes

Je nach Lipoproteintyp, lassen sich fünf Typen von Hyperlipidämien unterscheiden. Dabei istmeistens eine Lipoproteinfraktion besonders erhöht.

Tabelle 3: Die verschiedenen Hyperlipidämien, ihre Ursachen und Therapie

Typ ErhöhteLipoproteine

ErhöhteLipide

Häufigkeit Erbmodus Behandlung Mechanismus

Hyperlipo-proteinämie I Chylomikronenund VLDL

Triglycerine selten rezessiv Reduktion derFettzufuhr auf <3g/Tag

Mangel anLipoprorein-protease oderApo C-II

Hyperlipo-proteinämie II(FamiliäreHypercholesterin-ämie)

LDL Cholesterin Heterozygot1:500

Homozygot1:1 Mio.

autosomal-dominant

Cholesterinzufuhrsenken,Stimulierung desnormalenLDL-RezeptorgensHMG-CoA-Reduktasehemmer

Funktions-defekt desLDL-Rezepors


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Hyperlipo-proteinämieIII

VLDL-Reste,Chylomikronen

Triglycerine,Choelsterin

1:5000 polygen Senkung derCholesterinzufuhr,HMG-CoA-Reduktasehemmer

Mutation imApo E-Gen(Ligand!)

Hyperlipo-proteinämieIV

VLDL Triglycerine(Cholesterin)

häufig polygen Reduktion deranderenRisikofaktoren

nicht geklärt,oft beiAdipositas,Diabetes

Hyperlipo-proteinämieV

Chylomikronenund VLDL

Triglycerine(Cholesterin

- - s.o. Mischformaus I und IV

Therapie

Bei einem erhöhten Cholesterinspiegel im Serum bzw. einem erhöhten LDL geht es in derTherapie darum diesen zu senken um somit das Arteriosklerose-Risiko zu vermindern. So hatsich gezeigt, dass bei medikamentöser Therapie der Cholesterinserumspiegel um bis zu 50 %gesenkt werden konnte.

Ziel einer präventiven Therapie, wenn keine anderen Risikofaktoren (wie z.B. Adipositas,Rauchen...) vorhanden sind, ist es, die Blutwerte auf die o.g. Werte zu bringen. Bei Bestehenvon Risikofaktoren oder gar bestehender Arteriosklerose versucht man die Werte noch niedrigereinzustellen.

Oftmals hilft eine Ernährungsumstellung und Aufklärung des Patienten hinsichtlich seinerErnährungsweise.

So sollen Cholesterin und gesättigte Fettsäuren gemieden werden. Diese kommen vor allem inFleischwaren, Wurst, Käse, und Vollmilchprodukten vor, während ballaststoffreiche Nahrung wiez.B. Getreideprodukte, Obst, Gemüse und Reis erhöht werden sollen.

Hilft dies nicht, so findet auch die medikamentöse Therapie Anwendung.

Ziel ist es die Cholesterinmenge im Blut zu verringern, indem das Gen für den LDL-Rezeptorangeregt wird. Somit werden mehr LDL-Rezeptoren produziert, die mehr Chlolesterin in dieZellen aufnehmen können.

Werden der Zelle Cholesterinquellen entzogen, so muss, da die Zelle nun Cholesterin braucht,die Menge an mRNA für den LDL-Rezeptor steigen. Es werden vermehrt Rezeptoren gebildet,


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die man auf der Membranoberfläche findet. Diese nehmen dann vermehrt Cholesterin aus demBlut auf, der Cholesterinspiegel wird somit gesenkt.

Wie kann man nun der Zelle die Cholesterinquellen entziehen?

1. Man kann die Rückresorption von Gallensalzen im Dünndarm unterbinden

Gallensalze sind Derivate des Cholesterins, die in der Leber gebildet werden und mit der Gallein den Darm gegeben werden. Dort haben sie die Aufgabe Nahrungsfette zu emulgieren und siesomit den Pankreas-Lipasen zugänglich zu machen. Erst so können die Lipide gespalten undverstoffwechselt werden.

Gallensalze sind negativ geladen. Durch die Verabreichung von positiv geladenen Polymeren,z.B. Cholestyramin, können die Gallensalze an die Polymere binden. In dieser Form werdenweder die Polymere noch die Gallensalze rückresorbiert. Somit wird Cholesterin vermehrtausgeschieden. Man darf aber nicht vergessen, dass ausgeschiedenes Cholesterin undaufgenommenes bzw. neusynthetisiertes sich die Waage halten, weswegen wieder neuesCholesterin bei vermehrter Ausscheidung gebildet wird.

2. Man kann die Neusynthese von Cholesterin in der Zelle hemmen

Mit Substanzen der aus der Stoffgruppe der Statine, kann man die Cholesterinbiosynthesehemmen. Zu dieser Gruppe gehört beispielsweise das Lovastatin. Statine stellen kompetitiveInhibitoren des Schlüsselenzyms der Cholesterinneusynthese, der HMG-CoA-Reduktase.Durch die Hemmung dieses Enzyms wird die Neusynthese von Cholesterin eingeschränkt.

Exkurs: CHOLESTERIN

Als essentieller Bestandteil tierischer Membranen ist Cholesterin ein lebenswichtigesBiomolekül. Dies bedeutet auch, dass alle Zellen des menschlichen Organismus zurCholesterinbiosynthese befähigt sind, wir Menschen sind also nicht auf die Cholesterinzufuhrdurch Nahrung angewiesen. Außerdem dient ein Teil des Cholesterins der Synthese vonSteroidhormonen als Ausgangsstoff.

Durchschnittlich werden pro Tag ca. 0,3g Cholesterin aufgenommen, als Bestandteil destierischen Stoffwechsels kommt es vor allem in Fleisch, Eigelb und in der Leber vor.

Der menschliche Körper braucht pro Tag ca. 1g Cholesterin, da ebensoviel in Form vonGallensäuren ausgeschieden wird. Das Defizit zwischen Aufnahme und Ausscheidung wirddurch die endogene Cholesterinbiosynthese ausgeglichen.


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Cholesterinbiosynthese

Das Cholesterin gehört in die Lipidgruppe der Steroide. Alle C-Atome des Cholesterinsstammen vom Grundbaustein der Lipide, dem Acetyl-CoA ab.

Grundsätzlich lässt sie die recht komplizierte Synthese in vier Schritte einteilen:

1. Aus drei Acetyl-CoA (C2-Geruest) entsteht Mevalonat (C5-Geruest). Dies ist auch dergeschwindigkeitsbestimmende Schritt der Biosynthese.

2. Aus Mevalonat entsteht dann das aktive Isopren auch Isopntenyl-PP genannt(C5-Geruest).

3. Anschließend lagern sich sechs aktive Isopren zum so genannten Squalen (C30-Geruest)an.

4. Dann erfolgt im letzten Schritt die Umwandlung in Cholesterin (C27-Geruest).

Bis auf die ersten Reaktionsschritte, findet die Biosynthese des Cholesterins im glattenendoplasmatischen Retikulum einer Zelle statt. Die Neusynthese erfolgt vor allem in Leber- undDarmzellen.

Die einzelnen Schritte der Reaktion etwas genauer:

1. Aus drei Acetyl-CoA entsteht über einen Zwischenschritt (Bildung von Acetoacetyl-CoA)β-HMG-CoA. Mit Hilfe des Enzyms β-HMG-CoA-Reduktase und NADPH/H+ wird dasβ-HMG-CoA zu Mevalonat reduziert.

2. Das Mevalonat wird dann dreifach phophoryliert. Diese drei Reaktionen sind ATP-abhängig. Anschließend erfolgt eine Decarboxilierung mit Phospatabspaltung, die dasaktive Isopren liefert.

3. Nun erfolgt über mehrere Schritte die Bildung des Moleküls Squalen. Zunächst wird dasaktive Isopren zu Dimethyl-Allyl-PP isomerisiert. Dieses Molekül lagert sich mit einemweiteren aktiven Isopren zu Geranyl-PP (C10). An dieses Molekül wird wieder ein aktivesIsopren angelagert, es ensteht Farnesyl-PP (C15). Ab hier finden die weiteren Reaktionenim glatten endoplasmatischen Retikulum statt. Aus zwei Farnesyl-PP- Molekülen entstehtletztendlich das lineare Squalen- Molekül (C30).

4. Unter Sauerstoffverbrauch wird nun das Squalen zu Lanosterol zyklisiert. Nach derEntfernung von drei Methyl-Gruppen in weiteren Reaktionsschritten, entsteht letztendlichCholesterin.

Reaktionsweg

3x Acetyl-CoAà β-HMG-CoAà Mevalonatà 3x Phosphorylierungà aktives

Isoprenà Dimethyl-Allyl-PP + aktives Isoprenà Geranyl-PP + aktives Isoprenà


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Farnesyl-PP + Farnesyl-PPà Squalenà Lanosterol – 3-Methylgruppenà Cholesterin.

Cholesterinbiosynthese – Regulation

Um sowohl eine ausreichende Neusynthese des Cholesterins zu garantieren, als auch eineÜberproduktion von Cholesterin und somit zum Teil lebensgefährliche Ablagerungen in Gefäßenzu vermeiden, muss die Cholesterinbiosynthese regulativ erfolgen. Dies ist auchpharmakologisch von Vorteil, da Medikamente hier gut im Stoffwechsel des Cholesterinseingreifen können.

Die Regulation kann entweder hormonell oder auch allosterisch erfolgen. Angriffspunkt ist dasSchlüsselenzym β-HMG-CoA-Reduktase, das den Geschwindigkeitsbestimmenden Schritt derGesamtreaktion katalysiert.

2.1 Allosterische Regulation

Sowohl durch das Zwischenprodukt Mevalonat, als auch durch das Endprodukt Cholesterinkann die β-HMG-CoA-Reduktase gehemmt werden à negatives Feedback.

Außerdem wird das Enzym in Anwesendheit dieser beiden Produkte schneller abgebaut(Halbwertszeit ↓).

2.2 Hormonelle Regulation

Zu den die Cholesterinsynthese regulierenden Hormonen, gehören die Gegenspieler Insulinund Glukagon. Während das Glukagon die Neusynthese hemmt, steigert das Insulin diese.Diese Wirkung beruht auf eine Veränderung des cAMP-Spiegels der Zelle. So kann dasGlukagon über eine Erhöhung des cAMP-Spiegels Proteinkinase aktivieren, die wiederum dieβ-HMG-CoA-Reduktase phophorylieren. Diese Phosphorylierung überführt das Enzym in seineinaktive Form, die Biosynthese des Cholesterins wird gehemmt. Insulin bewirkt über denumgekehrten Mechanismus genau das Gegenteil.

Abschließend lässt sich sagen, dass die Cholesterinbiosynthese auch auf der Ebene der DNAreguliert wird.

Cholesterinveresterung

Sowohl für den Transport in Lipoproteinen, als auch für die Speicherung, wird das Cholesterinim menschlichen Organismus meist verestert. Dies hat folgende Gründe:

1. Zur Speicherung:

Cholesterin kann weder als Mizelle (zu großer lipophile Anteil), noch als Fetttröpfchen(hydrophile –OH –Gruppe) gespeichert werden. Deshalb wird die Hydroxylgruppe reversibelverestert, das so entstandene lipophile Cholesterinestermolekül kann gut gespeichert werden.

2. Zum Transport:


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Um im lipophilen Kern der Lipoproteine gespeichert und transportiert zu werden, muss dasCholesterin auch für den Transport verestert werden.

Wie wird Cholesterin verestert?

Im menschlichen Körper befinden sich zwei Enzyme, die das Cholesterin reversibel veresternkönnen. Zum einen die Acyl-CoA-Cholesterin-Acyltransferase (ACAT) und zum anderen dieLecithin-Cholesterin-Acyltransferase (LCAT).

Acyl-CoA-Cholesterin-Acyltransferase (ACAT):

Ort: Endoplasmatisches Retikulum

Mechanismus:

Das Enzym verestert das Cholesterin, indem e seine Fettsäure eines Acyl-CoAs auf dasCholesterinmolekül überträgt. Steigt die Konzentration von Cholesterin an, so wird die Aktivitätdes Enzyms gesteigert und somit mehr Cholesterin verestert.

Lecithin-Cholesterin-Acyltransferase (LCAT)

Ort: Blut

Mechanismus:

Im Blut wird das Cholesterin von LCAT verestert. Dabei wird eine Fettsäure von Lecithin aufCholesterin übertragen. Dabei entsteht auch Lysolecithin.

Cholesterin+ Lecithinà Cholesterinester+ Lysolecithin

Aufgaben des Cholesterins

Cholesterin erfüllt im Organismus vielfältige und zum Teil auch lebensnotwendige Aufgaben.

1. Integrativer Bestandteil der Zellmembranen.

In der Zellmembran ist das Cholesterin weitgehend für die Beweglichkeit zuständig. Verestertkann es nicht eingebaut werden, da es dann völlig apolar ist. Da die Synthese der Zellmembranauch vom ER ausgeht, kann das Cholesterin dort auch direkt eingebaut werden.Überschüssiges Cholesterin in der Zelle wird von ACAT verestert (s.o.) und im Plasma der Zellegespeichert.

2. Cholesterin als Ausgangsstoff für Gallensäuren

In den Leberzellen findet die Biosynthese von Gallensäuren aus Cholesterin statt. Gallensäurensind der Hauptbestandteil der Galle, die viele Funktionen im Bereich der Verdauung übernimmt.So emulgiert die Galle mit der Nahrung aufgenommene Fette, die erst dann resorbiert und demFettstoffwechsel zugeführt werden können. Pro Tag werden ca. 1g Gallensäuren


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ausgeschieden. Dementsprechend müssen täglich 1g neu synthetisiert werden.

3. Synthese von Steroidhormonen.

Auch die unerlässlichen Steroidhormone unseres Körpers werden aus Cholesterin hergestellt.Wichtigste Bildungsorte sind die Gonaden, das heißt Ovarien und Hoden und dieNebennierenrinde (NNR).

Literaturverzeichnis

1. Taschenatlas der Biochemie, Jan Koolman, Klaus Heinrich Röhm, 3. Auflage 2002, Georg-Thieme Verlag

2. Biochemie & Pathobiochemie, Löffler, Petrides , 7. Auflage 2003, Springer Verlag

3. Biochemie, Berg/Tymoczko/Stryer, 5. Auflage 2003, Spektrum Akademischer Verlag

4. Biochemie des Menschen, Horn, 2. Auflage 2003, Georg- Thieme Verlag

5. Innere Medizin, Greten/Schettler, 11. Auflage 2002, Georg-Thieme Verlag


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Lipidstoffwechsel - Lipide Im Blut

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