lmmunologische Grundlagender Titan-i nd uzierten Peri i mplantitisTitan zeichnet sich durch ein hervorragendes Korrosionsverhalten aus und hat dadurch eine gute Verträglich-keit. Allerdings wissen sowohl Orthopäden als auch Zahnmediziner, dass bei einigen Patienten die lmplantateunerwünschte Entzündungserscheinungen induzieren, die zur fehlenden knöchernen lntegration führen kön-nen.

Bis heute sind die verantwortlichenMechanrsmen der,,Titanunverträg-lichkeit" nur teriweise bekannt. EchteAllergien auf Titan stellen im Unter-schied zu anderen Metallen eine Rari-

tät dar. Titanionen bilden durch ihrehohe Sauerstoffaffinität unmittelbarnach ihrer Frersetzung Oxrde. lm Un-terschied zu freien lonen könnenOxide keine Proteinbindurg einge-hen und somit keine allergene (hap-

tene) Wirkung entfalten.Die häufigere Ursache der Titan-indu-zierten Periimplantitis ist die uber-schießende proentzündliche Reaktivi-tät der Gewebemakrophagen nachKontakt mit Titanoxidpartikeln, wel-che anhand der proentzündlichen

Schlüsselzytokine lnterleukin-'1 undTNF-o sowohl in vivo (ln-situ-Hybridi-sierung) als auch ex vivo (PBMC-Sti-

mulationsüberstand) messbar ist. Die-se Zytokinantwort beruht nicht aufder Anwesenheit spezifischer Lym-phozyten (somit liegt definitionsge-mäß keine Allergie vor), sondern aufeiner erhöhten Entzündungsbereit-schaft unspezifischer Entzündungs-zellen (Gewebemakrophagen, Mono-zyten) nach Kontakt mit partikuläremTitanpartikelabrieb (Döbrrs). Die ln-tensität, mit der die Gewebemakro-phagen auf die Abrieb-Titanpartrkelmit einer Entzündung antworten, istim Wesentiichen genetisch prädispo-niert.

gisch orientierten Speziallabors imlnstitut für Medizinische DiagnostikBerlinSchwerpunkte der wissenschaft-lichen Tätigkeit:Optimierung und klinische Validie-rung zellulärer immunologischerTestverfahren; Entwicklung zytokin-basierter zellulärer lmmunteste zumNachweis von Zahnersatzmaterial-sensibilisierungen; Untersuchungenzur Pathogenese von Lokalanästhe-tika-Sensibilisierungen; lmplantat-assoziierte ArthritisVorstandsmitglied im DeutschenBerufsverband der Umweltmedizi-ner e.V. sowie der Deutschen Ge-sellschaft f ür Umwelt-ZahnMedizine.VMitglied der Deutschen Gesellschaftfür AllergoloEie und lmmunologiee.V. sswie in der Gesellschaft zurFörderung der lmmundiagnoslike.V

In der vorliegenden Arbeit soll der ak-tuelle Stand der wissenschaftlichenLiteratur zum Thema ,,lmmunologredes Titans" wiedergegeben werden.Mehr als 95 % der Zahnimplantatebestehen aus Reintitan. Die Haupt-vorteile des Titans liegen neben dennachfolgend diskutierten immunolo-gischen Eigenschaften im geringenspezifischen Gewicht, der mecha-r,schen Stabilität und der ger;ngenWärmeleitfähigkeit Aus diesen Grün-den wird Reintitan neben Titanlegie-rungen auch häufig für kunstlicheGelenke und Osteosyntheseplattenverwendet. Es gilt als gute Alternativebei den immer häuf iger vorkom-menden Metallallergien.In der Literatur über Unverträglich-keiten von Geienkersatz finden srch

viele gut dokumentierte Kasuistrken.Für die Mehrzahl der orthopädischenFallbeschreibungen über lmplantat-assoziierte, lokalisierte oder generali-sierte Ekzeme, Urtikariaschübe, persi-stLerende entzündliche Schwellun-gen, sterile Osteomyelitiden oder Fäl-

le von aseptischen lmplantatlocke-rungen sind die als klassische Kon-taktallergene bekannten Metalle wieNickel, Kobalt und Chrom oder dieverwendeten Acrylat und Antibiotikaenthaltenden Zemente verantwort-lich7,31.

Aber auch zu Ge enkimplantaten ausReintitan finden sich zahlreiche Kasu-istiken und Studien in der orthopä-dischen Fachliteraturr.Anders als in der Zahnmedizin wer-den hier bakterielle Ursachen als kau-saler Faktor kaum diskutiert, sondernes ist unumstrrtten, dass Abriebparti-kel des Trtanimplantates den Auslö-ser der Entzündung darstellen. In derZahnmedizin wurde diesem Problem

Dr. med. Volker von Baehr'1990-1996 Studium der Medizinan der Humboldt-Universität Berlinmit anschließender Tätigkeit im ln-stitut für Medizinische lmmunologiean der Charite Berlin.1997-1999 Tätigkeit rn den Medizi-nisch lmmunologischen Laborato-rien München (Dr. Bieger)2000 Niederlassung in BerlinSeit 2002 Leitung des immunolo-

ZMK I )9.27 Sonderausgabe September 201 1

bisher relativ weniq Beachtung ge-

schenkt. Eine Ursache ist sicherlich,

dass dre Folgen eines Zahnrmplantat-verlustes in ihrer unmittelbaren und

auch sozioökonomischen Bedeutung

im Vergleich zum Verlust einesGelenkersatzes weniger ausgeprägtsind. Leider besteht aber, und hier

spielt sicherlich professionelles indus-

trielles Marketing eine Rolle, bei vie-

len Zahnärzten die Annahme, dass

Titan biokompatibel ist, was bedeu-ten würde, dass es vom lmmunsYs-

tem nicht erkannt wird. Dies ist

falsch, was nachfolgend erläutertwerden soll. Häufig wird auch ange-

merkt, dass die Studienergebnisse

der Orthopadie nicht auf die zahn-ärztlichen lmplantate zu übertragenseien, da in der Orthopädie zweifels-ohne größere Oberflächen vorliegenund die hier verwendeten lmplantateim Vergleich zu Zahnimplantaten grö-ßeren Scherkräften und Reibungenmit nachfolgendem Abrieb unterlie-gen. Dieses ist möglicherweise für die

toxikologischen Betrachtungen rich-

tig, es stimmt aber nur bedingt, wennman die immunologischen Mechanrs-

men der Titanunverträglichkeit in die

Überlegungen einbezieht.Die immunologisch bedingte Unver-

träglichkeit eines Titanimplantateskann mehrere Ursachen haben. Da-

bei ist zu unterscheiden, ob ein das

lmplantat verunreinigendes Metallursächlich ist oder das Titan selbst.

Andere Metalle als Ursache vonTitani mplantat-U nverträg I ich-keiten I ln derZahmmedizin finden,anders als in der Orthopädie, vorwie-gend Reintitan-lmplantate Verwen-dung. Daher steht hier die Frage nach

der Unverträglichkeit gegenüber po-

tenziell enthaltenen Legierungsme-

tallen eher im Hintergrund. Wegender möglichen Auswirkungen bei derVersorgung mit NEM-Material sollen

die Metallallergien jedoch nicht uner-

wähnt bleiben. ln der Orthopädie ist

es unbestritten, dass die Mehrzahl

der Unverträglichkeiten gegenüberimplantierten Legierungsmaterialien,wie vor allem Chrom, Kobalt, Molyb-dän und nickelhaltige Legierungen,auf zellulär vermittelten Reaktionendes lmmunsystems bei individuell be-

steh e nde n Typ-lV-Sensibilisieru n gen

beruhen. lm periimplantären Gewebe

lassen sich stets T-lymphozytäre Ent-

zündungskomponenten findenaa. Der

Nachweis der Sensibilisierung er-

folgte früher mit dem Epikutantest, inneueren Arbeiten mit dem Lympho-zytentransformationstest oder mitT-Zel l-assozi ierten Zytokl nverfa h-ren14,21.

Titan selbst als immunologischerReiz I ln der zahnmedizinischen lm-plantologie stellt sich aufgrund der

vorrangigen Verwendung von Reinti-

tan-lmplantaten eher die Frage nach

einer Unverträglichkeit von Titan

selbst.Die häufig gemachte Aussage, dass

es ,,gegen Titan keine Allergien gibt",ist aus streng immunologischer Sichtsehr wahrscheinlich richtig. Der Be-

griff der Allergie beschränkt sich in

der lmmunologie auf die übliche De-

finition von Coombs und Gell. Die

Aussage ist aber zweifelsohne falsch,wenn man diesem Material damiteine allgemeingültige Biokompatibili-tät bescheinigt, da Allergien nicht die

einzige Ursache von immunologischbedingten Unverträglichkeiten sind.

Das über lahre selbst auf Fachkon-gressen genährte Missverständnis ist

dadurch begründet, dass in der Praxis

häufig nicht zwischen verschiedenenMechanismen der Unverträglichkeits-reaktionen differenziert wird. Der Be-

griff ,,Allergie" wird fälschlich f ürjede Form einer Unverträglichkeit

,,missbraucht", an der das lmmunsys-

tem in irgendeiner Weise beteiligt ist.

Titanpartikel im Gewebe induzie-ren eine Entzündungsreaktion I

Metallischer Abrieb findet an der

Oberf läche implantierter Titanmateri-alien statt38. Zumindest zum Teil ent-steht dieser bereits bei der Einbrin-gu ng'2.Diese Metallpartikelkomplexe haben

eine Größe zwischen 1 und 10 pm

und sind nahezu immer im umge-

benden Knochen- oder Weichgewe-be des lmplantats zu finden. Die Par-

tikel sind histologisch zum Teil durch

fibrosierendes Bindegewebe abge-kapselt oder sie liegen intrazellulär in

Gewebemakrophagen und Osteo-

klasten vor33. lm Experiment an Hun-den waren 9 Monate nach Insertionvon Titanimplantaten in den Unter-und Oberkiefer Titanpartikel in den

regionalen Lymphknoten nachweis-bara2. Frisken zeigte im Versuch an

Schafen, dass nach erfolgreichen In-

sertionen eines Titanimplantates in

die Mandibula jeweils in der Lunge

und in Lymphknoten nur geringfügig

ZMK I )9.21 | Sonderausgabe- september2011

Dr. rer. nat. Sabine Schütt1994-2000 Studium der Biologie

an der Humboldt-Universität zu Ber-

lin1999-2000 Diplomarbeit am Max-Planck-lnstitut für Molekulare Ge-netik

2000-2003 Promotion an der Cha-ritö Berlin, Abteilung MedizinischelmmunologieSeit 2004 Leiterin der Abteilung lm-mun- und Nutrigenetik am lnstitutfür Medizinische Diagnostik in Ber-

lin

Schwerpunkte der wissenscha{t-lichen Tätigkeil Etablierung und kli-nische Validierung von molekular-genetischen Testverfahren vor allem

im Bereich der Nutri - und lm-

mungenetik; HLA-assoziierte Er-

krankungen; Entzündung:pathoge-nese der lmpla ntatunverträgl ichkeit;Nah ru n gsmittelunverträglichkeiten

@

erhöhte Werte an Titanoxid gemes-sen wurden, dass aber in den Fällennicht eingeheilter lmplantate dieseAblagerung deutlich stärker war alsbei Kontrolltteren'Nicht nur im Tiermodell wurde dieVerteilung des Titanoxids aus lmplan-taten über den Blutkreislauf gezeigt.Wataha fand, dass bei Patienten, die22-70 Monate lang orthopädischeTitanimplantate trugen, die Titankon-zentration im Blutserum zwischen B

und 37 ng/g lag. Die normale Titan-konzentration liegt bei 3 nglmlao.Nuevo-Ordönez untersuchte den Ti-tangehalt im Blut bei 40 Gesundenund 37 Patjenten mit Titanimplan-taten (Oberschenkel, Oberarm).Während bej den Kontrollpersonenern sehr geringer Titangehalt im Blutmessbar war, wiesen alle Patientenmit lmplantaten e jne deutlich er-höhte Titankonzentration auf27.

Die ins Gewebe freigesetzten und zu-mindest teilweise in die Lymphknotentransferierten Titanpartikel werdennahezu vollständig von Gewebema-krophagen aufgenommen. Abbil-dung 1 zeigt in unserem lnstitut auf-genommene Zellkulturen die bewei-sen, dass die Titanoxidpartikel schonnach 120 Minuten vollständig intra-zellulär in Makrophagen zu findensind. Eine Opsonierung schejnt fürTitanoxidpartikel im Unterschied zuPMMA-Partikeln nichi notwendig zusein, da die Aufnahme mrt und ohneSeru mzusatz stattf i ndet.

Makrophagen reagieren nach Kon-takt mit Titanoxidpartikeln mit derAusschüttung NFkB-abhän9,ger pro-entzündlicher Zytokine wie TNF-a,lL-'1 und lL-6, Prostaglandin E2 sowieMatrix-Metalloproteinasen und lyso-somale Enzyme25,2e. Dabei ist dasAusmaß der Freisetzung abhängigvon der Größe, Komposition und derMenge phagozytierter Partiekels.Die größte biologische Reaktivitätscheint auf eher kleinere Titanoxid-partrkelgrößen zwischen 0,1 und1 pm stattzufinden16. Perala demons-trierte die Induktion von TNF-o undlL-1 auch in vitro nach Koinkubationvon nativem lmplantatmaterial, was

ZMK I J9.21 I Sonderausgabe_ September20ll

gleichzeitig sicherstellt, dass tatsäch-lich immunogene Partikel aus denMateriaiien freigesetzt werden28.Vergieicht man die stimulative potenz

verschiedener Materiaiien, so stimu-lieren Titanoxidpartikel Makrophagenweit stärker als Chrom-, Kobalt-, Alu-minium- oder Polyethylenpartikel, 9e-messen an der lL-'1 und TNF-cr-Frei-SeIa)ng+,4,t t,:o z2'35.

I nteressa nterweisestimulieren Zirkonoxidpartikel glei-cher Größe kein TNF-n in Makropha-genkulturen2e. Diese Tatsache hatzwerfelsohne Bedeutung für die lm-plantologie der Zukunft und decktsich mit Beobachtungen, dass Zirkon-implantate eine sehr gute Gewebein-tegration zeigen.

Effekte der proentzündlichen Zy-tokine I Die Schlüsselrolle der Ge-webemakrophagen, zu denen auchdie Osteokiasten gehören, im Zusam-menhang mit aseptischen lmplantat-lockerungen ist unbestritten. Es istbekannt, dass sowohl TNF-<r als auchlL-1 die Aktivität von Osteoklastenund Synoviafibroblasten steigern,welchen ihrerseits eine Schlüsselrollebei der Osteolyse zugeschriebenwird23. lL-1- wurde daher in früherenNomenklaturen auch als Osteo-klasten-aktivierender Faktor bezeich-net. Eine Schlusselrolle in der Aktivre-rung der Knochen abbauenden Oste-oklasten nimmt NFkB ein. Die Tatsa-che, dass die Deletion der NFkB-pSO-und -p52-Untereinheit zur kom-pletten Inaktivität von Osteoklastenführt, zeigt, dass NFkB essenziell fürdie RANKL-Expression in Osteo-

klasten-Präkursoren istra. Titanparti-kel steigern ebenso wie ProstaglandinE2 dosisabhängig in Fibroblasten dieExpression von RANKL und somit dieOsteoklastenausd ifferenzierun gar.Die Zugabe von TNF-a-biockierendenAntikörpern im Mausmodell vermjn-dert die Knochenresorption2. DieKnochenresorption in TNF-a-Gen-de-pletierten Mäusen ist nahezu voll-ständig unterbundenzr.

Ausmaß der Freisetzung proent-zündlicher Zytokine im und amKnochen ist genetisch prädispo-niert I Es ist physiologisch, dass Ma-krophagen nach Kontakt mit Titan-partikeln mit einer Freisetzung derproenrzündlichen Zylokine reagieren.Unterschiedlich ist allerdings das Aus-maß dieser lmmunantwort. Der Fakt,dass die Titan-induzierte lnflammati-on nur in einer Subgruppe der pati-

enten zum lmplantat-assoziierten lm-mungeschehen bzw. lmplantatverlustführt, hat schon frühzeitig zu der An-nahme geführt, dass eine genetischePrädisposition hier eine entschei-dende Rolle spielt24. Inzwrschen wur-de f ür funktionell relevante polymor-phismen in den kodierenden Genbe-reichen und Promotorregionen derZytokine lL-1 und TNF-cr in einer Viel-zahl von Studien der Zusammenhanqzur Periimplantitis bzw. zum Implan-tatverlust gezeigtrs20'25. Ungefähr 'l 5

bis 20 % der Bevölker;ng reag.erengenetisch determ,niert mit einer aus-gesprochen starken Entzündungsant-wort. Man spricht auch von soqe-nannten High-Respondern. Die kli-

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Abb. 1: Die linke Abbildung 1a zeigt in puffer.,geröste" Titanox;dpartikel. rn der rechtenAbbildung 1 b wurden patientenzellen zu diesen partikeln gegeben" Die Aufnahme wurde120 Minuten danach angetertigt. sämtliche Titanpartikel bifinden sich innerhalb der Ma-krophagen, d. h. sie wurden phagozytiert.

"t

nische Relevanz dieser Polymorphis-men ist auch durch den Fakt gesi-

chert, dass Patienten mit High-Re-

sponder-Polymorphismen für TNF-cr

und lL-1 eine erhöhte Empfindlichkeitfür einen periprothetischen Knochen-verlust aufweisenr r,13'32.

Proentzündliche Zytokine wie TNF-aoder lL-1 wirken allerdings nicht nurlokal. Als sogenannte proentzünd-liche ,,Alarmzytokine" ist ihre wich-tigste Aufgabe die Rekrutierung wei-terer lmmunzellen (d. h. Verstärkungder lokalen Entzündung), die Initiie-rung der Akute-Phase-Reaktion in derLeber sowie die Vermittlung weitererentzündlicher Vorgänge in anderenGeweben (Abb. 2). Alle durch dieseZytokine vermittelten Effekte dienendem Fokus des gesamten Organis-mus auf die stattfindende lmmunre-aktion. Die von diesen Zytokinen ver-mittelten Effekte wie die zentralner-vöse Induktion von Fatigue, Appetit-losigkeit und Fieber oder die Umstel-lung des Organismus auf eine kata-

bole Stoffwechsellage sind so langesinnvoll, wie z. B. eine bakterielle ln-

fektion Auslöser der lmmunantwort

ist. Stellen die an sich harmlosen Ti-

tanoxidpartikel das als gefährlich an-gesehene Agens dar, wird die (zumal

meist andauernde) lmmunreaktionselbst zum Problem. lmmunsym-ptome wie subfebrile Temperaturen,Fatigue, grippeähnliche Symptomeoder Muskel- und Gliederschmerzenkönnen in wechselnder Stärke auftre-ten. Der Zusammenhang zu einernicht immer offenkundigen Periim-plantitis bleibt häufig unerkannt.

Gibt es die ,,echte" Titanallergie?I Die erläuterte verstärkte Entzün-dungsantwort der Gewebemakro-phagen stellt das bei Weitem wich-tigste immunologische Korrelat fürdie gesteigerte lmmunantwort auf Ti-

tanoxidpartikel dar und ist die Haupt-ursache bei fehlender Osseointeqrati-on von lmplantaten und damit assozi-

iertem Entzündungsgeschehen. lm-mer wieder diskutiert wird lediglichdie Frage, ob es ähnlich zu anderenMetallen auch,,echte Typ-lV-Sensibi-lisierungen " gibt, das heißt, ob es

auch zellulär vermittelte Allergien aufTitan gibt.

Wie funktioniert eine Metallaller-gie? | Eine zelluläre Sensibilisierungauf ein Metall wie Nickel, Chrom, Ko-

balt, Gold oder Palladium ist durchspezif ische T-Lymphozyten veru r-sacht. Metallionen (Haptene), welcheselbst zu klein wären, als dass sre vomlmmunsystem erkannt würden, wer-den erst durch Bindung an ein kör-pereigenes Protein zum echten Aller-gen. Voraussetzung für diese Bin-

dung ist, dass das Metall in freier io-nischer Form vorhanden ist (s. u. Be-

sonderheiten des Titans).Somit liegt eine Typ-lV-Sensibilisie-rung auf ein Metall dann vor, wennder Organismus zu irgendeinem Zeit-punkt spezifische T-Lymphozyten ge-gen diesen Metallion-Eiweiß-Kom-plex bildet. Eine immunologischeSensibilisierung gegenüber den ty-pischen Legierungsmetallen kann mitdem Lymphozytentransformations-test (LTT) nachgewiesen werden. ln

diesem Test wird das jeweilige ver'dächtigte Metall den lmmunzellendes Patienten hinzugefugt. Sind me-tallspezifische T-Lymphozyten vor-handen, kommt es zu einer Zellakti-vierung, die quantitativ und objektivgemessen werden kann. Die Effek-

torzelltypisierung arbeitet mit glei-chem Ansatz. Hier wird allerdinqsnicht die Zellvermehrung als Messpa-rameter verwendet, sondern die vonden aktivierten spezifischen Lympho-zyten produzierten Lymphokine,hauptsächlich IFN-y. Der auch heutenoch häufig verwendete Epikutantestist f ur den Nachweis einer lmplantat-metall-Sensibilisierung umstritten, da

sich diese gewöhnlich nicht an derHaut manifestiert (keine Kontaktaller-gie). Die 2008 aktualisierte Richtliniedes Robert-Koch-lnstitutes weist demLTT bei systemischen Sensibilisie-rungen eine diagnostische Überle-genheit zulo.

Unterschied von Titan zu anderenMetallen I lm Unterschied zu allen

anderen in Legierungen verwendetenMetallen ist es sehr umstritten, inwie-fern der geschilderte Hapten-Protein-Mechanismus auch für Titan gilt. Die

Ursache liegt in den biochemischenBesonderherten des Titans. Aufgrund

zMK 1 )g.21 Sonderausgabe September 201 1

Abb.2: Periimplantitis und Perimukositis sind bedingt durch eine unspezifische Entzün-

dungirsaktion äuf Tjtanoxidpärtikel;, Die,näch K9r'!tgkt mit Titänröxidpartikeh aktivieriFnSehleimhautmakfophagen setz6n, pi6. udd'antienlzändliahe:Zytokine ffei;.idie'wr,, allömlokale, aber auch systemische Effekte haben.

Aktivierung lokalerlmmunprozesse / Entzündung

KnochenabbauOsteoklastenaktivierung(via RANKL und PGE2)

lnfiltration / Chemotaxis

9,. auslösender ReizTitanoxidoartikelg

ffi s -, $ffi oo0#^ureü,s*ffi oo0b;_w*

-/ Akrivierunsvon Granulozyten

B"_

l- *

qs@

aMMPs '%eS

--Kollagenaseaktivität, -

Gewebeabbau

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ihrer hohen Sauerstoffaffinität oxidie-ren Titanionen unmittelbar nach ihrerFreisetzung aus dem metallischenGefüge und können sich daher nichtan körpereigenes Eiweiß binden (kei-ne Haptenwirkung). lm Unterschiedzu anderen Metallen ist die Allergieauf Titan, wenn überhaupt, dahernur eine Rarität und erklärt keinesfallsdie Häufigkeit fehlender Einheilungenoder sekundärer lmplantatkomplika-tionen. Diese biochemische Beson-derheit des Titans wird dadurch un-termauert, dass bis heute die Klonie-rung Titan-spezjfischer Lymphozytennicht gelungen ist.

Positive Erqebnisse auf Titan im LTT

sind in der wissenschaftlichen Litera-tur vereinzelt beschrieben, zuletztvon der Gruppe um Thomas von derMaximilia ns-U niversrtät M ünchen37.ln allen diesbezüglichen publikati-onen wurde die,,Sensibilisierung"allerdings nicht mit einer unabhän-gigen Methode, wie z. B. der Effek-torzelltypisierung oder der zytofluo-rometrischen Einzelzellanalyse, bestä-tigt" Mit dem heutigen Wissen istdavon auszuqehen, dass die Mehr-zahl der früher nicht seltenen posi-tiven LTT-Ergebnisse durch eine un-spezifische sekundäre T-Zell-Aktivie-rung bedingt war. Es ist bekannt,dass TNF-cr Lymphozyten zur (unspe-zifischen) Proliferation anregen kann.Studien, die nach Explantation im pe-riprothetischen Infiltrat eine ähnlicheHistologie bei Titanimplantaten undsolchen aus Chrom-Kobalt-lVolyb-dän-lmplantaten gefunden haben,sind nicht beweisend für eine ,,echte"Sensibilisierung, da in den Titanim-plantaten auch Nickel enthalten warund im Gewebe sekundär immerauch T-Zellen an einer Entzündungs-reaktion beteiligt sind. Die labordia-gnostische Abtrennung von der obenerläuterten und häufiger auftre-tenden erhöhten Entzündungsnei-gung gegenüber Titanoxidpartikelnist nur durch optimale methodischeEtablierung, vor allem durch Auswahleiner im LTT verwendeten Titandosis,möglich, bei welcher eine unspezi-fische Makrophagenaktivierung si-cher ausgeschlossen werden kann.

ZMK I Jg.27 I Sonderausgabe _ September 201 l

Die vor 2003 von einigen Laboren inDeutschland angegebenen Raten ge-sicherter Typ-lV-Sens i bi I isieru n gen a ufTitan von bis zu 40 % sind auf diesemethodischen Unzulänglichkeiten,vor allem auf den Einsatz zu hoherKonzentrationen des Titans im Testselbst, zurückzuführen.

Diagnostik der Titanüberemp-findlichkeit I Da die Hyperreaktivi-tät der Makrophagen weder mit demEpikutantest noch mrt dem Lympho-zyte ntra nsformation stest nachwe is-bar ist, wurde für diese Fragestellungmit dem Titan-Stimulationstest eineinfacher und kostengünstiger Scree-ningtest entwickelt und validierte. Beidiesem Vollblut-Stimulationstest wirduntersucht, ob die Monozyten/lva-krophagen des Patienten nach Kon-takt mit Titanpartikeln mit einer ge-steigerten Freisetzung von TNF-ound/oder IL-'l reagieren.

ln dem zweiten zur Verfügung ste-henden Verfahren werden die be-kannten Polymorphismen in den Ge-nen f ür TNF-a, lL1-a, lLl -p unddem lLl -Rezeptorantagonisten direktnachgewiesen. Dieses molekularge-netische Verfahren hat den Vorteil,dass es nicht von aktuellen Entzün-dungsgeschehen oder immunsup-pressiven Therapien beeinflusst wird.Die genetische Testung erlaubt an-hand der gefundenen Allelkombinati-on die Zuordnung zu einem Entzün-dungsgrad. Patienten mit Grad 2-4gelten als High-Responder und somitals Risikopatienten für eine Titan-as-soziierte Periimplantitis.ln der Praxis werden beide Tests meistkombiniert eingesetzt. Vor allem imVorfeld von lmplantationen sollte ne-ben dem funktionellen Titanstimula-tionstest immer auch der genetischeEntzündungsgrad bestimmt werden.ln einer Studie, die von der Deut-schen Gesellschaft fur Umwelt-Zahn-Medizin (DGUZ) initiiert wurde, konn-te die prognostjsche Aussagekraftbeider Analysen bestätigt werden. lmVergleich zu einer Kontrollgruppe (68Patienten, bei denen lmplantate seitmehr als 5 Jahren problemlos einge-heilt sind) zeigen Patienten mit lm-

plantatverlust ohne Belastung in derEinheilphase (n = 14) sowie patientenmit lmplantatverlust nach Belastung(n = Zg) in vitro eine signifikant hö-here Titanoxid-induzierte TNF-cr- undlL1 b-Freisetzung. Ein positiver Titan-Stimulationstest stellt einen vom Al-ter, Geschlecht und Raucherstatusunabhängtgen Risikofaktor dar underhöht das Risiko für einen Titanim-plantatverlust um das 12,3-Fache17.Darüber hinaus sind Polymorphismenin den Zytokingenen lL-1A, lL-1 B, lL-1RN und TNF-a ebenfalls unabhängigsignifikant mit einem Titanimplantat-verlust assoziiert. Die Trägerschaftvon 2-4 Risikoallelen (Entzündungs-grad 2-4) geht mit einem 2,85-facherhöhten Risiko einher.

Bedeutung eines positiven Ergeb-nisses im Titanstimulationstestbzw. Entzündungsgrad 2-4 | Einauffälliges Ergebnis in ejner der bei-den Untersuchungen kennzeichnetdas Vorliegen einer Prädisposltion füreine aseptische Periimplantitis, wel-che mit einem primären oder sekun-dären lmplantatverlust verbundensein kannl1'17. Es ist nicht gleichzuset-zen mit einer Allergie, bei der das All-ergen grundsätzlich zu meiden wäre.Ein positiver Titanstimulationstestoder ein Entzündungsgrad 2-4 stelltalso für sich allein keine absoluteKontraindikation für ein Titanimplan-tat dar. Es sollten aber in diesen FällenAlternativen (2. B. Keramikimplan-tate) kritisch geprüft und prophylak-tische Maßnahmen intensiviert wer-den (Prophylaxe, Verwendung nied-riger Drehzahlen, keine Sofortimplan-tation, Herdsanierung, antientzünd-liche Maßnahmen, Raucherentwöh-nung, keine Mehrfachimplantationen,bis 3 Wochen nach lmplantatjon Ver-meidung jeglicher lmmunstimulati-on). 6sg.5.r.nfalls können immun-suppressive Maßnahmen zum Zeil'punkt der lmplantateinbringung för-derlich sein.

Fazit I Eine immunologische über-empfindlichkeit gegenüber Tjtan istmöglich. Häufigste Ursache ist nichtdie Allergie, sondern Hyperreaktivi-täten von Gewebemakrophagen (Os-

teoklasten, Bindegewebsmakropha-gen) in unmittelbarer Nähe des lm-

plantates auf Titanoxid-Abriebparti-kel. Die zugrunde liegende gene-

tische Prädisposition zergen ca. 15 ok

der Bevölkerung. Dass die lnzidenz

der klinisch objektivierbaren Periim-

plantitis geringer ist, macht deutlich,dass die immunologischen Konstella-

tionen nur einen von mehreren Risi-

kofaktoren darstellen. Wichtig ist zu

betonen, dass es sich bei den GenPo-

lymorphismen um angeborene Prä-

dispositionsfaktoren handelt, die an-

ders als bei der Allergie keinen Erst-

kontakt benötigen, ehe sie im Labor-

test nachweisbar sind. Demzufolgekönnen sowohl der Titanstimulati-onstest als auch die genetischen Ana-lysen präventiv, d. h. im Rahmen der

lmplantationsplanung, eingesetztwerden. Ein Epikutantest auf Titan,

welcher lediglich die allenfalls als Ra-

rität auftretende Typ-lV-Sensibilisie-

rung nachweisen würde, ist zur Dia-

gnostik ungeeignet.

Literaturliste unterwww.zm k-aktuell.de/l iteratu rlisten

Korrespondenzad resse:Dr. Volker von Baehr

Institut für Medlzrnische DiagnostikNicolarstraße 22

12241 BerlinTel.:030 770O1-155Fax:030 77001-236E-Mail: v.baehr@imd-berlin.dewww. imd-berlin.de

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pflichtet alle Rabatte an lhre Pati-

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werden bisher in der Regel nicht be-

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einem Zulassungsentzug einherge-hen können.

Korrepondenzadresse:Kanzlei Fuchs + Partner

And16 Martinln den Böden 1

97332 Volkach

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'i? 4l'h",i i:l +' f,* H 4 {:L ;!

Bleaching und das Anbringen von

Dentalschmuck sind immer öfter im

Leistungskatalog nichtzahnärztlicherDentalstudios zu finden. Soweit es

sich um Vorbehaltsaufgaben des

Zahnarztes handelt, sind diese

Leistungen freiberuflich, ansonsten

aber auch in der Zahnarztpraxis ge-

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97332 Volkach

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Massivsekundärteile werden auf-grund einer Anderung in den EU-Zoll-

vorschriften seit Februar dieses Jahres

nicht mehr mit sieben, sondern mit

19 Prozent Umsatzsteuer an die

Tahnärzhe ausgeliefert. Aktuellherrscht Unklarheit darüber, wie die

Zahnärzle die Teile an ihre Patienten

ZMKI Jg.27 I Sonderausgabe