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Malaria

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Institut für Pharmakologie und Klinische Pharmakologie

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Ein 42-jähriger Mann beteiligte sich an einer Urlaubs-Gruppenreise in die Dominikanische Republik (Punta Cara) vom 25.1.– 12.2. Vom Urlaubsort ausunternahm er eine kurze Rundreise durch Haiti. Noch am Urlaubsort erkrankteer am 10.2. mit gastroenteritischen Symptomen, Fieber trat nicht auf. Die Symptomatik setzte sich nach der Rückkehr nach Deutschland am 12.2. fort.

Am 13.2. (3. Krankheitstag) entwickelte sich zusätzlich eine grippeähnlicheSymptomatik, ab dem 15.2. (5. Krankheitstag) war “höheres Fieber” auffällig; Angehörige bemerkten “Schläfrigkeit und Verwirrtheit”.

Nach einer weiteren Verschlechterung des Befindens wurde am 18.2. (8. Krankheitstag) ein Arzt konsultiert, der sofort die Einweisung in das örtlicheKrankenhaus veranlaßte. Von dort wurde der schwerkranke, im Komabefindliche Patient unmittelbar an eine Universitätsklinik verlegt.

Die Diagnose wurde durch den mikroskopischen Nachweis von Plasmodium falciparum gesichert. Es fand sich bereits eine Parasitendichtevon 35 %. Trotz Chinintherapie und umfassender intensivmedizinischerMaßnahmen starb er zehn Stunden nach der Einweisung.

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Gemeldete Malaria Erkrankungen in Deutschland

836Anzahl der Erkrankungen 820 707

Lethalität 2-3%

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4 Plasmodium Species infizieren MenschenP. falciparumP. vivaxP. ovaleP. malariae

Malaria: Vektor und Parasit

Anopheles Mücke

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Gemeldete Malaria Erkrankungen in Deutschland

Statistisches Bundesamt, 2004

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Erreger und Malariatypen

Typ Erreger Inkubationszeit Fieberrhythmus

Benigne FormMalaria quartana P. malariae 21-42 Tage 2 Tage Fieberpause

Malaria tertiana P. vivax u. ovale 10-21 Tage 1 Tag Fieberpause

Maligne FormMalaria tropica P. falciparum 7 – 20 Tage unrythmisch

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Symptome und Komplikationen der Malaria tropicana

Symptome Fehldiagnosen• Fieber, Kopf und Gliederschmerzen Grippaler Infekt• Übelkeit, Erbrechen, Durchfall Gastroenteritis• Schmerzen im rechten Oberbauch, Leber-/Gallenblasen-

Leber-/Milzvergrößerung, Gelbsucht erkrankung• Hämolytische Anämie, Thrombozyopenie Bluterkrankung

Komplikationen• Zerebrale Malaria (Bewußtseinsstörung, Koma) Meningitis, Psychose• Nierenversagen Nierenerkrankung• Lungenödem, Kreislaufschock Herzerkrankung,

Penumonie

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Vermeidbarkeit von katastrophalen Malaria Verläufen

Fehler auf ärztlicher Seite:Nicht-daran-Denkenunzureichende Anamnese-ErhebungFehlende Kenntnisse der EndemiegebieteÜberbewertung der ProphylaxeÜberbewertung des periodischen FiebersFehleinschätzung der Symptomatik (‚Grippe‘, ‚Gastroenteritis‘, ...)irrelevante DiagnostikNicht-ernst-Nehmenzu späte Krankenhauseinweisunginsuffiziente Therapie

Fehler auf Seiten der Patienten:unzureichende Vorbereitung auf Tropenreisefehlende / falsche ProphylaxeAbbruch der Prophylaxezu später Arztbesuchkeine Erwähnung der Tropenreise

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• Wichtigste parasitäre Erkrankung weltweit. Übertragungs Risikoin 103 Ländern

• 300 – 500 mio Infektion pro Jahr

• 1 - 3 mio Todesfälle pro Jahr

• Medikamenten Resistenz der Plasmodien

• Insektizid Resistenz des Vektors

• Zunehmend häufig Krankheitsfälle ausserhalb der traditionellenMalaria Zonen (Tourismus, Globalisierung)

• Etwa 800 - 1000 Fälle in D pro Jahr

Globale Erkrankung Malaria

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Therapie-Kosten

NEJM 2005

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Herausforderungen und Chancen

• Fast globale Chloroquin (Resochin) und Sulfadoxine–Pyrimethamine (Fansidar) Resistenz

• Kosten nur 15% der billigsten Alternative• Bis zu 70% Selbstmedikation• Teure Medikamente werden gefälscht• Schlechte Generika Qualität

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Sporozoiten

P. Vivax P. ovale

InfektionszyklusInfektionszyklus

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Symptome• Fieber• Schweres Krankheitsgefühl• Kopf- und Gliederschmerzen• Schüttelfrost• Hämolytische Anämie• unspezifisch

Diagnose durchNachweis der Parasiten!

Fieberanfälle beiBefall und Zerstörung derErythrozyten!

Parasiten-Last: 108-1013 Parasiten

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Malaria-ProphylaxeMalaria-Prophylaxe ExpositionsprophylaxeMoskitonetzeInsektizid-imprägnierte Moskitonetze, DächerKleidung (Permethrin (nobite®))Repellents (DEET, Picaridin)

Vektorkontrolle (DDT, Carbamate, Pyrethroide)Impfstoffe

Chemoprophylaxe

hohes Risiko

mittleres bis niedriges Risiko

Mitführen einertherapeutischen Dosierungfür den Erkrankungsfall„Stand-by“ Reiseziel

ReisezeitReisedauerReisestil

Wahl des Chemotherapeutikums(zeitnahe Aktualisierungen z.B. www.dtg.mwn.dewww.who.intwww.cdc.gov)

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Malaria Chemotherapeutika

• Chinolin Derivate• Chinin• Chloroquin• Mefloquin• Halofantrin• Primaquin

• Antifolate• Pyremethamin• Sufonamide• Proguanil

• Artemisinin Derivate• Artemisinin• Artemether• Artesunate

• Antibiotika• Doxycyclin• Atovaquon• Cindamycin

Hemmung der Hämpolymeraseintra-erythrocytärPrim. auch Hypnozoiten

Hemmung des Folsäure MetabolismusPyrm. + Prog.: Dihydrofolsäure Reduktaseintra-hepatisch aber nicht HypnozoitenPyrem. auch Gametozyten

Hemmung der Eisen Clearanceintra-hepatisch aber nicht Hypnozoitenintra-erythrozytaer und Gametozyten

Synergistisch mit Chinolin Derivatenintra-erythrozytaer

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Sporozoiten

P. Vivax P. ovale

InfektionszyklusInfektionszyklus

PyrimethaminProguanilAtovaquonDoxycyclinPrimaquin

PyrimethaminProguanilAtovaquonDoxycyclinPrimaquin

ChininChloroquinMefloquinPyrimethaminProguanilAtovaquonArtemether/LumefantrinPrimaquin

ChininChloroquinMefloquinPyrimethaminProguanilAtovaquonArtemether/LumefantrinPrimaquin

PyrimethaminProguanil

PyrimethaminProguanil

PrimaquinPrimaquin

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Hämoglobin

Häm

Hämozoin

AS

Plasmodium

Erythrozyt

Hämpolymerase

Abbau des Hämoglobins durch BlutschitzontenAbbau des Hämoglobins durch Blutschitzonten

ChininChloroquinMefloquinAremether/Lumefantrin

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Folsäureantagonisten Wirkprinzipien

Hemmstoffe der DHFS Reduktase

Dihydropteroat-

, AS

Sulfonamide sind Antagonisten der PABS

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Kombinationstherapie der Malaria

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Mefloquin (Lariam)250 mg (= 1 Tbl.) pro Woche (1-3 Wo vor bis 4 Wo nach)

Atovaquon/Proguanil (Malorone)250mg/100mg (= 1Tbl.) pro Tag (1-2 Tage vor bis 7 Tage nach)

Doxycyclin (diverse)100 mg pro Tag (1-2 Tage vor bis 4 Wo nach)

Chloroquin (Resochin) 300-450 mg Chloroquin-Base (= 2-3 Tbl.) pro Wo; 1 Wo vor bis 4 Wo nach)

Chloroquin + Proguanil (Paludrine)300-450 mg Chloroquin-Base (= 2-3 Tbl.) pro Wo; 1 Wo vor bis 4 Wo nach)+ 200 mg Proguanil pro Tag

Medikamente zur Malaria-Prophylaxe

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Mefloquin (Lariam)

Atovaquon/Proguanil (Malorone)

Chloroquin (Resochin)

Arthemeter/Lumefantril (Riamet)

Medikamente zur Malaria-Notfallbehandlung

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Chemotherapie und -prophylaxeChemotherapie und -prophylaxe

Chinin

in Kombination mit einem TetracyclinTherapie der kompl. Malaria tropicana

WirkungHemmung der HämpolymeraseBlutschitzontenGametozyten

Pharmakokinetikt 0,5 = 11 h

NebenwirkungenGI-Störungenneurotoxische EffekteHerz-Kreislauf (QT-Verlängerung)Hypoglykämie (Kontrolle!)Chininismus: Nausea, Tinnitus, VertigoInteraktionenErhöhung der Digoxin und Digitoxin-Plasmaspiegel

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Chloroquin (Resochin,®, Weimerquin®, Chlorochin®)

Wirkungen• Blutschizonten

1-2 Tage vor bis 7 Tage post• bis zu 28 Tagen• Anreicherung in Verdauungsvakuole• (Gametozyten)

Prophylaxe & Therapie & Selbstmedikation v. P. falciparum

• viele resistente Stämme (>50%)

Pharmakokinetik

Anreicherung in Gewebent 0,5 = 30-60 Tage !

NebenwirkungenNW gering, Schlafstörungen, GI-StörungenHämatologische Störungen(Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel)Einlagerung in die Cornea und Retina(Augen/Netzhautschäden bei der Dosierung für die Malaria-Therapie/Prophylaxe nicht zu erwarten)

InteraktionenErhöhung der Digoxin-und Digitoxin-Plasmaspiegel

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Chloroquin + Proguanil (Paludrine®)

Gebiete mit partieller Chloroquin-Resistenz• NW: GI, Haut, Schleimhaut sehr schlechte Compliance

Chloroquin resistente P. falciparum StämmeSchwangere, Säuglinge < 5 kg, Kinder unter 11 kg bei Gegenanzeigen von Mefloquin

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Primaquin

Wirkungen• Wirkungsmechanismus unbekannt• alle Malariaformen• Gewebsschizonten/Gametozyten

in Kombination mit Chloroquin• nicht für die Anfallsbehandlung• (in Deutschland nicht im Handel)

Nebenwirkungen• GI-Störungen• Hämatologische Störungen• (Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel)

Indikation• volle Ausheilung von M. tertiana & M. tropicana

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Mefloquin (Lariam®)

Nebenwirkungen• NW phsycho vegetativ, treten schnell auf Prophylaxe frühzeitig beginnen• häufiger bei „Loading dose“• Einschränkung der Feinmotorik und räumlichen Orientierung

Wirkungen• Hemmung der Hämpolymerase• Chloroquin-resistente P. falciparum• Blutschizonten • Prophylaxe & Therapie & Selbstmedikation von P.

falciparum

Pharmakokinetik• gute Resorption und Verteilung• t0,5 = 20 d• Akkumulation Leber, Lunge, Erythrozyten• Elimination biliär• enterohepatischer Kreislauf

Interaktionennicht in Kombination mit Chinin

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Aremether/Lumefantrin (Riamet®)

Cave:Herzerkrankungen, > 12 Jahre

NebenwirkungenSchwindel, GI-Störungen, KopfschmerzenQT-Zeit-Verlängerungen

Wirkungen• Hemmung der Hämpolymerisation + reaktive Metaboliten Blutschizonten• Therapie & Selbstmedikation von P. falciparum• nicht zur Prophylaxe• nicht für Malaria tertiana• Reduktion der Virus-Last um 104 pro Lebenszyklus!

Pharmakokinetik• schlechte Resorption zusammen mit fetthaltiger

Nahrung• t 0,5 = 2 h Artemether• t 0,5 = 3-6 d Lumefantrin

InteraktionenPharmaka, die QT-Zeit verlängen

neue Vertreter: Artesunat, Dihydroartemisin

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Proguanil (in Paludrine ®)in Kombination mit Chloroquin und Atovaquon)

Nebenwirkungen• Gut verträglich

Wirkungen• Hemmstoff der Dihydrofolsäurereduktase• Blutschizonten, Gewebsschizonten, Resistenzen

Pharmakokinetik• pro-drug ( Cycloguanil, Leber)• t 0,5 = 2-12 h• renale Eliminierung

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Sulfadoxin-Pyrimethamin (Fansidar®)

Nebenwirkungen• z.T. tödlich verlaufende Hautveränderungen (1:5000)

Wirkungen• Dihydrofolsäure-Reduktase-Inhibitor • Gewebs- und Blutschizonten, Gametozyten• alle Malariaformen, nicht als Monotherapie!!• nicht zur Prophylaxe

Pharmakokinetik• vollständige Resorption• t0.5 = 4 d• hepatische Metabolisierung

Pyrimethamin (Daraprim®)

• Therapie in afrikanischen Ländern

• in Deutschland nicht mehr zugelassen

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Atovaquon & Proguanil (Malarone®)

Prophylaxe & Therapie & Selbstmedikation von P. falciparum

Nebenwirkungen:Schwindel, GI-Störungen, Kopfschmerzen

Leberschizonten /1-2 Tage vor bis 7 Tage postbis zu 28 Tagen

Atovaquon (Wellvone®)Pharmakokinetik• lipophil• niedrige Bioverfügbarkeit (mit fettreichen

Mahlzeiten einnehmen)• keine Metabolisierung• enterohepatischer Kreislauf• t 0,5 = 2-4 d

Wirkungen• Hemmung der Mitochondrien Hemmung der de novo

Pyrimidin-synthese)• in Kombination gegen Malaria• Toxoplasmose, Pneumocystis Carinii

Hydroxynaphtochinon

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Doxycyclin

• Phototoxische Reaktionen• Verdauungsstörungen

nicht für die Therapie alleinProphylaxe (nicht in Deutschland zugelassen, „off label“ Gebrauch)

• Kontraindiziert: Schwangere, Stillende, Kinder < 8 J.

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Kinder

Expositionsprophylaxe

Chloroquin und Proguanil (Säuglinge)

Mefloquin > 5 kg, > 3 Monate altDoxycyclinKinder > 8 Jahre

auch gestillte Säuglinge benötigen eigene Malariaprophylaxe

Atovaquon/Proguanil für Kinder > 11 Jahre

Schwangerschaft

ExpositionsprophylaxeProphylaxe nur unter strenger Nutzen/Risikoabwägung

Chloroquin + Proguanil möglichMefloquin nicht im 1. Trimenon (Verhütung!) und nicht in der StillzeitDoxycyclin kontraindiziertfür die anderen liegen keine gesicherten Erkenntnisse vor und es gilt dieNotwendigkeit der strenger Nutzen/Risikoabwägung

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Fallbeispiel aus ReisemedizinEin junger Mann (28 Jahre) verlangt nach einer reisemedizinischen Beratung, da er in zwei Monaten als Rucksack-Tourist nach Asien fliegt. Seine mehrwöchige Reise führt ihn vom Osten Thailands (Mekong-Gebiet) über Kambodscha nach Vietnam (siehe Karte).

Fragen:Auf welche Informationsquellen könnten Sie für eine individuelle Beratung zurückgreifen?

Welche Medikationsempfehlung ergibt sich aus den Leitlinien der DTG für den Reisenden? Erläutern Sie die verwendeten Abkürzungen! Was ist der Unterschied zwischen Chemoprophylaxe und Stand-By-Therapie?

Welche Voraussetzungen müssen für das Einleiten einer Stand-By-Therapie erfüllt sein? Was würden Sie zusätzliche als symptomatische Therapie empfehlen?In welchen der in der Tabelle aufgeführten Gebieten/Ländern würde aufgrund der Resistenz-Situation noch eine Chemoprophylaxe mit Mefloquin (LARIAM®) in Frage kommen?

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