Sicherheit von Nicht-Opioidanalgetika

Manuel Haschke

Klinische Pharmakologie und Toxikologie

Universitätsspital / Inselspital Bern

Inhalt

• Nicht-Opioid-Analgetika: Wirksamkeit bei akuten Schmerzen

• wachsender Einsatz von nicht-Opoid-Analgetika in der Schweiz

• Einfluss von Sicherheitsprofil auf Risiko-Nutzen Beurteilung und Einsatz

• Typische unerwünschte Wirkungen von nicht-Opoid-Analgetika

– Paracetamol: Lebertoxizität

– NSAR: GI-, Leber-, kardiovaskuläre Toxizität

– Metamizol: Anaphylaktische Reaktionen, Agranulozytose

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Wirksamkeit von nicht-Opioid-Analgetika1

Cochrane Database of Systematic Reviews 2015, Issue 11. Art. No.: CD010794

1setting: acute postoperative pain (mostly 3rd molar extractions)

Analgetika-Einsatz Schweiz

Paracetamol-Intoxikation - Leberversagen

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Dosisabhängige Hepatotoxizität, kritische Einzeldosis 8-10 g

Prospektive multizenter Kohorte in 22 Tertiärzentren der USA 1998-2003:

• 662 Patienten mit akutem Leberversagen (INR≥1.5 und hepatische Encephalopathie)

• 42% davon mit Paracetamol Überdosis

• mediane Dosis 24 g

• 48% unbeabsichtigt, 44% suizidal, 8% nicht eruierbar

• 63% Kombinationspräparat mit Opioiden

• Mortalitätsrate 27%, von den Überlebenden 8% transplantiert

• Risikopatienten: Depression, chronische Schmerzen, Alkohol- oder Schlafmittelabusus,

gleichzeitige Einnahme mehrerer Paracetamol-haltiger Präparate

Hepatology 2005;42:1364-72

ca 100 Erwachsene und 200 Kinder/Jahr mit Paracetamol-Intoxikation0-1 Todesfall / Jahr

Inselspital (2012-2018): 181 Intoxikationen, 79% absichtlich, 2 Todesfälle (1.1%)

Paracetamol Kombipräparate CH

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• In empfohlener Dosierung (bis max 4g/Tag) sehr gut verträglich

• Leichter Anstieg der Transaminasen auch bei gesunden Personen möglich

26 Probanden mit 4g

Paracetamol/die während 14 Tagen

behandelt

Alle waren vor der Studie gesund,

keine Alkoholiker

10 Probanden (38%) machten eine

Transmainasenerhöhung >3 ULN

Keine kombinierten Erhöhungen

von Transaminasen und Bilirubin

JAMA 2006;296:87-93

Paracetamol – Lebertoxizität bei therapeutischen Dosen

Risikofaktoren für Hepatotoxizität unter therapeutischen Dosen:

CYP-Induktion (induzierende Medikamente, regelmässiger Alkoholkonsum)

GSH-Depletion (Malnutrition, schwere Co-Morbidiäten

Paracetamol – Lebertoxizität

8Digestion 2007;75:232–234 237

inactive inactive

highly reactive

NSAR - Hepatotoxizität– Hospitalisation ca 20/100‘000, akutes Leberversagen ca. 1:100’000– Toxizität hängt u.a. ab von Wirkstoffstruktur (Diphenylaminderivate),

nicht von Therapiedauer (z.B. Diclofenac, AJG2009; 104:356–362) sowie von genetischer Prädisposition (z.B. Lumiracoxib, Nat Genet.

2010 Aug;42(8):711-4)

JPET 292:982–987, 2000

lumiracoxib

Diphenylamin: entkoppelt oxidative Phosphorylierung in Mitochondrien, senkt ATP-Gehalt in Hepatozyten

Diclofenac - Hepatotoxizität• Prospective, doulbe-blind study in patients with rheumatoid arthritis or

osteoarthritis on diclofenac or etoricoxib (60-90mg/d)

• 17’289 patients on diclofenac 150mg/d for a mean of 18 months

Am J Gastroenterol 2009; 104:356–362

>10xULN: Diclo 0.5% / Etori 0.05%

>3ULN: Diclo 3.1% / Etori 0.7%

• Liver-related hospitalization– 16 (4 - 40) per 100,000 patient-years or– 3 per 1 million patients / week

Lumiracoxib - Hepatotoxizität

Nat Genet. 2010 Aug;42(8):711-4

NSAR – gastrointestinale Toxizität• 30% der Patienten haben Dyspepsie

– 50% der Patienten mit Dyspepsie haben Erosionen (Gastroskopie)

N Engl J Med 1999;340:1888-99

• Ca 10% der Patienten hat ein Ulcus/Jahr

• Ca 1% der Patienten hat eine schwere Ulcus-Komplikation (Blutung, Perf)/Jahr

• Ca 0.1% der Patienten stirbt an einer Ulcus-Komplikation/Jahr

Ulcusblutung, Perforation • Risiko ca. 5-fach erhöht unter NSAID• Risikofaktoren: hohe Dosis, Alter

>60J, Alkohol, Ulcusanamnese, Steroide, Antikoagulation

• Prophylaxe/Therapie: PPI

NSAID – risk of re-MI / death• 83’677 patients admitted with first-time MI (1997-2006, Denmark)• Risk of death and recurrent MI according to duration of NSAID treatment

analyzed by multivariable time-stratified Cox proportional-hazard models

Circulation 2011;123:2226-2235

Significantly increasedrisk even after short-term NSAID treatment

Highest risk for diclofenac

Lowest risk for naproxen(but large CIs)

NSAID – Risiko MI oder Tod bei Gesunden• Retrospektive nationale Kohortenstudie Dänemark• Study population: 1,028,437 individuals without hospitalisation or prescription

drugs, observed for 9 years• Cox proporional hazard ratios for MI and death vs non-exposed

Clin Pharmacol Ther, 2009, 85:190-197

Coxibs and high-dose NSAIDs (except Naproxen) withincreased HR

Observed for short treatmentduration (9-34 days)

absolute risk0.25-4/100’000 persons/year2.5-40/1 million persons/year

NSAIDs/Coxibs – absolute annual excess risk per 1000 usersMeta-analysis• NSAID vs placebo

– 280 trials– 124 513 participants– 68 342 person-years

• NSAID vs other NSAID– 474 trials– 229 296 participants– 165 456 person-years

• vascular risks of high-dose diclofenac, and possibly ibuprofen, comparable to coxibs

• high-dose naproxen associated with lower vascular risk than other NSAIDs

• Naproxen and ibuprofen higher GI risk compared to coxib/diclofenac

Lancet 2013; 382: 769–79

Metamizol - UAW

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Isolierte hyptensive Reaktionen, v.a. nach i.v Applikation• Ca. 1:400, kann letal sein, Mechanismus unklar (direkte Vasodilatation ?)

Anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen• Nach intravenöser Gabe ca. 1:5’000• Allergologie Insel 2018: 13 IgE-vermittelte Fälle (davon 7 mit Grad III od IV Rx)

Agranulozytose• Sehr selten, ca 3/1 Mio Anwender/Woche• Letalität ca 10% (ca 0.3/1 Mio Anwender/Woche)

Hautreaktionen • inkl. schwergradige (Stevens Johnson Syndrom, TEN), sehr selten

Risikofaktoren Vorsichtsmassnahmen

schnelle Injektion (hyperosmolare Lösung!)Dehydratationstehender Patient

CH-Fachinfo: langsam i.v. über ca. 5 min am liegenden Patienten (max 500mg/min), in Klinik idR Kurz-Infusion über 20 min, engmaschige Blutdruckkontrolle bis 2 Stunden nach Injektion

17Eur J Clin Pharmacol (2015) 71:209–217 and 219–227

5-fold increase

Defined daily doses of metamizol dispensed to outpatients in Germany

International annual reporting rate for metamizole-associated hematological ADRs (WHO global database)

(Individual Case Safety Report)

1968-20131417 ICSRs920 (57%) agranulocytoses186 (13%) fatal outcomeIAAAS International Agranulocytosis

and Aplastic Anemia Study

Metamizol - Agranulozytose

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Eur J Clin Pharmacol (2015) 71:209–217

Latency time

Source: WHO Global Database of Individual Case Safety Reports (ICSR) 1968 – 2013

• 50% der Fälle innerhalb der 1. Woche• 96% der Fälle innerhalb von 2 Monaten

Fatal vs non-fatal Swiss ICSR 1991-2012

• Keine Kombination mit anderen myelotoxischen Substanzen

• Patient informieren: Bei Halsschmerzen mit oder ohne Fieber, Erkältung, Geschwüre der Mundschleimhaut Medikament sofort Absetzen und unmittelbar Arzt aufsuchen

Mortalität unter NSAR / Paracetamol / Metamizol

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J Clin Epidemiol 1998;51:1357-65

wee

kly

exce

ssm

orta

lity

Zusätzliche Todesfälle/1 Mio: Aspirin 1.85 Diclofenac 5.92 Paracetamol 0.2 Metamizol 0.25

überwiegend durch GI-Blutungen

Zusätzliche Todesfälle /1 Mio: Metamizol (Agranulozytose) 0.07

Metamizol - Agranulozytose

20SMF 2017;17(48):1067–1073

Agranulozytose-Risiko: 1.0-3.5 Pat / 1 Mio Anwender / Woche Letale Agranulozytose: 0.1-0.35 Pat / 1 Mio Anwender / Woche

Nicht-opioid Analgetika – geschätzte UAW-Häufigkeitestimated incidence

per 1 mioper week

estimated incidenceper 1 mioper year

Reference

Paracetamolall cause mortality 0.20 JCE1998

NSAIDsMI or death in otherwise healthy (0.05-0.8) 2.5-40 CPT2009

MI or death post MI (9) 500 CIRC2011

Diclofenacall cause mortality 5.9 JCE1998

upper GI complications (38-72) 2000-4000 LANC2013

major vascular events (fatal andnonfatal) (38) 2000 LANC2013

fatal vascular events (9) 500 LANC2013

fatal events (7.7) 400 CIRC2011

Metamizoleall cause mortality 0.25 JCE1998

mortality agranulocytosis 0.07 JCE1998

agranulocytosis 1.0-3.5 SMF2017

estim. mortality agranulocytosis 0.1-0.35 SMF2017 21values in parenthesis: based on yearly incidence estimates

Nicht-opioid Analgetika – geschätzte UAW-Häufigkeitestimated incidence

per 1 mioper week

estimated incidenceper 1 mioper year

Reference

Paracetamolall cause mortality 0.20 JCE1998

NSAIDsacute liver failure (0.2) 10

Diclofenacall cause mortality 5.9 JCE1998

Liver related hospitalizations (3) AJG2009

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Zusammenfassung• Zunehmender Einsatz von Nicht-Opoid-Analgetika (ausser Coxibe) in der Schweiz

• NSAR, Coxibe und Metamizol gut, Paracetamol nur schwach wirksam bei akuten postoperativen Schmerzen

• Paracetamol: dosisabhängige Lebertoxizität, bei Risikofaktoren auch unter normaler Dosierung

• NSAR/Coxibe assoziiert mit

– Lebertoxizität (va Diphenylaminderivate)

– GI-Toxizität (v.a. unselektive)

– Kardiovaskulären Ereignissen (v.a. COX-2 präferentielle, kaum Naproxen)

• Metamizol assoziiert mit

– Isolierten hypotensiven Reaktionen (v.a. iv-Applikation, Dehydratation)

– Anaphylaktischen/anaphylaktoiden Reaktionen

– Agranulozytose (sehr viel seltener als GI-Komplikationen unter NSAR)

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