Marcus SäemannInnere Med III/Klin. Abt. f. Nephrologie & Dialyse

MedUni Wien

Der Diabetiker mit Niereninsuffizienz

Österreichische Bevölkerung1991 und 2030

80.00060.000

40.00020.000

20.00040.000

60.00080.000

19911991

20302030

Die Pathophysiologie von Diabetes umfasst drei mögliche Defekte

Hyperglykämie

Leber

Insulinmangel

Übermäßige Glukoseproduktion

Insulinresistenz (verminderte

Glukoseaufnahme)

Pankreas

Muskel und

Fettgewe

be

Management der Nephropathie bei Diabetes

Verlauf und Epidemiologie

Progression – Kann man sie verzögern?

Management des Diabetes bei Niereninsuffizienz

Überlegungen zur Nierenersatztherapie

Diabetische Nephropathie - aus Sicht des Pathologen

AdipositasHypertonieDiabetesReduzierte Nephronzahl ?

HyperglykämieHypertonie

Funktionelle StörungenPotentiell reversibel

Progressive StörungenMorphologische Veränderungen

Albuminurie-assoziierteErkrankung

Proteinurie-assoziierteErkrankungHohes CV Risiko

Insulinresistenz und endotheliale Dysfunktion

Zeit

GFR

Verlauf der Albuminurie und GFR beim suszeptiblen Patienten

Stadieneinteilung der diabetischen Nephropathie

ÖDG-Leitlinien, Wien Klin Wochenschrift 2009

Meier M, NDT 2007

Pathogenese der diabetischen NephropathieWang S, NDT 2008

befristete Urinsammlung („Nachtharn“)

µg/min

24 Stunden-Urinsammlung

mg/24h

Albumin/Kreatinin-Ratio (Spontanharn)

mg/g

Normal < 20 < 30 < 30 Mikroalbuminurie 20-200 30-300 30-300 Makroproteinurie > 200 > 300 > 300

Definition der EiweißausscheidungWie sollen wir messen?

Aus dem Spontanharn gilt (am besten 1. Morgenharn):

Albumin/Kreatinin Ratio in „mg/g“ entspricht Albuminurie in „mg/24h“(für Mikroalbuminurie)

Eiweiß-Kreatinin Ratio in „g/g“ entspricht Proteinurie in „g/24h“(bestimmen, wenn bereits Makroproteinurie vorliegend)

ADVANCE, Patel A, NEJM 2008

„Vaskulär – hypertensive“ Nephropathie

NHANES 1988-19941197 Typ-2 Diabetiker, Alter > 40 Jahre171 (13%) eGFR < 60ml/min

Kramer HJ, JAMA 2003

64%

Yokoyama H, NDT 2009

3297 Typ-2 Diabetiker15,3% eGFR < 60ml/min

eGFR < 60 ml/min

0

10

20

30

40

50

Gesamt Normoalbuminurie Mikroalbuminurie Makroalbuminurie

%„Vaskulär – hypertensive“ Nephropathie

Diabetische Nephropathie Progressionsverlangsamung - Hauptprinzipien

1. Blutzucker-Optimierung (HbA1c < 7 %)

2. Blutdruck-Optimierung RR-Ziel < 130 / 80 mmHgRR-Ziel < 125/75 mmHg bei Proteinurie > 1g/24h

3. Bevorzugte Anwendung von ACE-Hemmern/AT2 Blockern zur RR-Einstellung bzw. Regression der Proteinurie

ÖDG-Leitlinien, Wien Klin Wochenschrift 2009

Risikoreduktion durch Senkung des HbA1cvon 0,9% über 10 Jahre in der UKPDS

Risikoreduktion

12%25%16%24%21%33%

Komplikationen

sämtliche Diabeteskomplikationenmikrovaskuläre Komplikationen

MyokardinfarktKataraktoperation

Retinopathie (12 Jahre)Albuminurie (12 Jahre)

Signifikanz

p = 0.029p = 0.0099p = 0.052p = 0.046p = 0.015p = 0.000054

ukpds

Reversal of Diabetic Nephropathy after Pancreas Transplantation

NEJM 1998

11140 Patienten mit DM-2Diabetesdauer 8 JahreAlter 66 JahreHbA1c 7,5%32% „positive“ kardiovaskuläre AnamneseIntensivierte Therapie (HbA1c < 6,5%) vs. StandardtherapiePrimärer kombinierter Endpunkt: Myokardinfarkt, Schlaganfall, kardiovaskulärer Tod

mikrovaskuläre Endpunkte

Sinnhaftigkeit einer guten glykämischen Kontrolle!

ADVANCE, Patel A, NEJM 2008

11140 Patienten mit DM-2Diabetesdauer 8 JahreAlter 66 JahreHbA1c 7,5%32% „positive“ kardiovaskuläre AnamneseIntensivierte Therapie (HbA1c < 6,5%) vs. StandardtherapiePrimärer kombinierter Endpunkt: Myokardinfarkt, Schlaganfall, kardiovaskulärer Tod

mikrovaskuläre Endpunkte

Sinnhaftigkeit einer guten glykämischen Kontrolle!

ADVANCE, Patel A, NEJM 2008

Megatrials in type 2 diabetes: From excitement to frustration?

IDNT, Pohl MA, JASN 2005

IDNT-Studie1590 Patienten mit DM-2 und diabetischer Nephropathiefollow-up 2,6 Jahre

Blutdruck bei diabetischer Nephropathie

Systolischer Blutdruck als Prädiktor für den renalen „Outcome“ !

Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron System

ADVANCEPatel A, Lancet 2007

De Galan, JASN 2009

ADVANCE, Lambers Heerspink HJ, Eur Heart J 2010

2482 Patienten CKD stage 1 or 22033 Patienten CKD stage >/=3

BENEFIT in allen CKD-Stadien !

Das Renin-Angiotensin-Aldosteron (RAAS) System

Angiotensin II

ACE-H, ARB

IDNT-Studie1590 Patienten mit DM-2 und diabetischer Nephropathie (Makroproteinurie)follow-up 2,6 Jahre

IDNT, Pohl MA, JASN 2005

Blutdrucksenkung oder RAAS-Blockade?- Was ist wichtiger?

Diabetischen Nephropathie bei DM-Typ 2 Proteinurie-Reduktion und renale Prognose

RENAAL, Eijkelkamp, JASN 2007

Blutdrucksenkung vs. RAAS-BlockadeRENAAL Studie

Unbehandelt Placebo RAS Blockade(nur Blutdrucksenkung)

GFR Abfall (ml/min/Jahr)

12 5,2 4,4

56% 6%

10:1

zusätzlich:- antiproteinurischer Effekt

- Erleichterung der RR-Einstellung

RAAS-Blockade- auch bei erhöhtem Serumkreatinin!

RENAAL, Remuzzi G, JASN 2004

IDNT-Studie1590 Patienten mit DM-2 und diabetischer Nephropathiefollow-up 2,6 Jahre

Wie weit soll der Blutdruck bei Patienten mitdiabetischer Nephropathie gesenkt werden?

Pohl MA, JASN 2005

RR < 120/85 mmHg erhöht die kardiovaskuläre Ereignisrate!

Berl T, JASN 2005

„Sehr strenge“ Blutdruckkontrolle beim Typ-2 Diabetiker – wirklich sinnvoll?

ACCORD, Cushman WC, NEJM 2010

4733 Typ-2 Diabetiker, Ausgangs-RR 140/77 mmHgRR-Ziel < 120 mmHg vs. RR-Ziel < 140 mmHg

Normal Mikroalbuminurie Proteinurie

ROADMAPBENEDICTJ-MINDDIRECT-1 und –2Mauer et al. (NEJM)EUCLIDVARIETY

IRMA-2ADVANCELIFE

Collaborative StudyRENAALIDNTMICRO-HOPE

Spektrum von Interventionsstudien mit RAAS Hemmern zur Albuminurie

Management der Nephropathie bei Diabetes

Verlauf und Epidemiologie

Progression – Kann man sie verzögern?

Management des Diabetes bei Niereninsuffizienz

Überlegungen zur Nierenersatztherapie

Orale antidiabetische Therapie für Typ-2 Diabetes

DPP-4 Hemmer (GLP-1) Appetit, Magenentleerung, Insulin Gliptine

Glucose Glucose absorptionabsorption

Hepatic glucoseHepatic glucoseoverproductionoverproduction

Beta-cellBeta-celldysfunctiondysfunction

InsulinInsulinresistanceresistance

Major Targeted Sites of Oral Drug Classes

Pancreas

↓Glucose level

Muscle and fatLiver

Biguanides

TZDs Biguanides

Sulfonylureas

Meglitinides

TZDs

Alpha-glucosidase inhibitors

Gut

DPP-4 inhibitorsGLP-1

DPP-4 inhibitors

Biguanides

Alpha-Alpha-Glucosidase Glucosidase InhibitorsInhibitors1,21,2

MeglitinidesMeglitinides33 SUsSUs4,54,5 TZDsTZDs6,76,7 MetforminMetformin88

DPP-4 DPP-4 InhibitorsInhibitors

Insulin deficiency

Insulin resistance

Excess hepatic glucose output

Maj

or

Pat

ho

ph

ysio

log

ies

Intestinal glucose absorption

No Single Class of Oral Antihyperglycemic Monotherapy Targets All Key

Pathophysiologies

Diabetes treatment: the practical issues

• Reduced HbA1C & near-normoglycemia WITHOUT hypoglycemia

• Reduced glucose variability

• Medications that showed sustained effect and preservation of b-cell function

• Use meds that have the least side-effects

• Use DM meds that shows benefit beyond glycemic control (heart, vascular inflammation, microalbuminuria)

Antidiabetische Therapie bei Patienten mit CKD

Insulin        

Liraglutide        

Exenatide        

Sitagliptin        

Glitazone        

Miglitol        

Acarbose        

Repaglinide        

Glimepiride        

Gliclacide        

Gliquidon        

Metformin        

         

GFR > 60 ml/min 30-60 ml/min < 30 ml/min Hämodialyse

Dosis-Reduktion

Dosis-Reduktion

Dosis-Reduktion

Dosis-Reduktion

Schernthaner G, NDT 2010 (ergänzt)

Rosiglitazone Is Associated with Mortality in CHD Patients

Ramirez SPB et al., J Am Soc Nephrol 20:1094, 2009

Abbau von Insulin

=

40 – 50 %

reduziert

Insulin sc., iv.

10 – 30 %Muskel und Fettgewebe, andere Gewebe

30 – 40 %NIERE

40 – 50 %

first passLEBER

gesund

Hypoglykämieursachen bei Diabetes(Ursache hypoglykämisches Koma)

Ben-Ami et al., Arch Int Med 1999; 159:281

3535

Diät-Diät-fehlerfehler

100100

5050

00älter als älter als 60 Jahre60 Jahre

8585

6666

Nieren-Nieren-insuffizienzinsuffizienz

Pro

zen

t %

Pro

zen

t %

3333

InfektionenInfektionen

88

Leber-Leber-cirrhosecirrhose

1616

maligne maligne NeoplasieNeoplasie

Häufigkeit therapieinduzierter Hypoglykämien(Ursache hypoglykämisches Koma)

Ben-Ami et al., Arch Int Med 1999; 159:281

Sulfonyl-Sulfonyl-harnstoffeharnstoffe

100100

5050

00InsulinInsulin

24241414

InsulinInsulinplusplus

Sulfonyl-Sulfonyl-harnstoffharnstoff

Pro

zen

t %

Pro

zen

t %

InsulinInsulinplusplus

MetforminMetformin

Sulfonyl-Sulfonyl-harnstoffe harnstoffe

plusplusMetforminMetformin

66

5555

1414

Management des Diabetes bei Patienten an der Dialyse

Veränderter endogener Metabolismus von Insulin bei Niereninsuffizienz

Veränderter Metabolismus der antidiabetischen Therapie

„falsch hohe“ BZ-Messung (manche Meßgeräte) unter Icodextrin (Extraneal ®)

HbA1c „falsch“ insbesondere bei Werten > 7,5%

Korrelation zwischen HbA1c und Mortalität bei ESRD?

HbA1cWilliams (Kidney Int 2006) 23.504 Patienten Keine KorrelationShurraw (AJKD 2010) 1484 Patienten Keine KorrelationHayashino (Diabetologia 2007) 1569 Patienten > 7,3% MortalitätKalantar-Zadeh (Diabetes Care 2007) 82.933 Patienten > 10% MortalitätDrechsler (Circulation 2009) 1255 Patienten > 8% MortalitätWilliams (CJASN 2010) 24.875 Patienten > 10% Mortalität

HbA1c-Ziel 7,5% (Schernthaner G, NDT 2010)STRIKTE Vermeidung von Hypoglykämien

Management der Nephropathie bei Diabetes

Verlauf und Epidemiologie

Progression – Kann man sie verzögern?

Management des Diabetes bei Niereninsuffizienz

Überlegungen zur Nierenersatztherapie

USRDS 2009 ADR

Adjusted five-year survival, by modality & primary diagnosis Figure 6.8 (Volume 2)

Incident dialysis patients & patients receiving a first transplant in the calendar year. All probabilities adjusted for age, gender, & race; overall probabilities also adjusted for primary diagnosis. All ESRD patients, 2005, used as reference cohort. Modality determined on first ESRD service date; excludes patients transplanted or dying during the first 90 days. Five-year survival probabilities noted in parentheses. Dialysis patients followed from day 90 after initiation; transplant patients followed from the transplant date.

USRDS, Mehrotra R, Arch intern Med 2010

620.020 HD-Patienten, 64.406 PD-Patienten

PD oder HD?

kein DM, < 65Jkeine Komorbidität

DM, < 65Jkeine Komorbidität

kein DM, < 65J 1Komorbidität

DM, < 65J 1Komorbidität

kein DM, > 65J 1Komorbidität

DM, > 65J 1Komorbidität

Pancreas-Tx is a live-saving procedure !!!

Ojo A et al., Transplantation. 71(1):82, 2001

Pancreas-Tx is a live-saving procedure

Morath C et al., Clin J Am Soc Nephrol 5: 549, 2010

NTx bei DM2 ?

Hjelmesaeth J. et al., Kidney Int 2006;69:588

NTX und Patienten Überleben . . .

Zusammenfassung

Diabetes mellitus Typ-2 und arterielle Hypertonie sind die häufigsten Ursachen einerdialysepflichtigen Niereninsuffizienz

BlutzuckereinstellungHbA1c-Ziel 6,5-7,0% zur Prävention der NephropathieHbA1c-Ziel 7,5 % bei Langzeitdiabetes und kardiovaskulären Spätfolgensowie bei Dialysepatientencave Hypoglykämie-Vermeidung!

BlutdruckkontrolleRR-Ziel < 130/80 mmHgRR-Riel < 125/75 mmHg bei Proteinurie > 1g/Tagcave RR < 120/70 mmHg!

Therapeutische Hemmung des Renin-Angiotension-Aldosteron Systems

Dosisanpassung der antidiabetischen Therapie bei Niereninsuffizienz

Transplantation !!!