Markus Möhler Johannes Gutenberg Universität, Mainz I/1... · Magenkarzinom Perioperative...
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MagenkarzinomPerioperative Therapie
Palliative Therapie
Markus MöhlerJohannes Gutenberg Universität, Mainz
T2+ N+ ~ 30% 5 Jahres-Überleben
Gute Diagnostikentscheidend !
Gastroskopie mit FärbetechnikenCT Abdomen und Thorax
Endosonographie (EUS)Minilaparoskopie
Barrett ÖsophagusFärbungen +/- Zoom
Endosonographie verbessert Staging
EUS + Feinnadelpunktion verbessert die LK- Diagnostik
93% vs 70% (p=0.02)
Vazquez-Sequeiros, GI Endosc 2001
Hochgradige NeoplasieFrühkarzinome
Mukosa-Resektion ?Ell, Gastroenterology 2000
Multimodale Therapie– weltweit unterschiedlich
adjuvante Radiochemotherapie
adjuvante Chemotherapie
neoadjuvante / perioperative Chemotherapie
FA/5-FU Radiatio 45 Gy FA/5-FU x2
Amerika : Adjuvante Radiochemotherapie
MacDonald, NEJM 2001
RANDOM
R0-reseziertesMagenkarzinom Stadium IB-IV (M0)
Beobachtung
FA/5-FU FA/5-FU
Resektionsausmass: nur D2 10%
FT
5-FU
TS-FdUMPF-RNA
F-β-Ala
Antitumor-wirksamkeit
GI-Toxizität:Mukositis,Diarrhoe,Übelkeit
FUMP
Cytochrom P-450 Tumor
Leber(DPD)
CDHP
Katabolismus Anabolismus
OxoNeurotoxizitätKardiotoxizität
GI-Trakt(OPRT)
Tegafur (FT), + Modulatoren Gimeracil (CDHP) und Oteracil-Kalium (Oxo)
Asien : S-1
Sakuramoto, New Engl J Med. 2007 Nov 1;357: 1810
0 1 2 3 4 50
50
100
Ove
rall
surv
ival
(%)
( )
HR = 0.68 [0.52-0.87]p = 0.0024 (stratified log-rank test)
3-year OS
S-1 80.5% Surgery alone 70.1%
Survival of S-1 monotherapy versus surgery alone for stage II/III gastric cancer
after curative D2 gastrectomy
Asien : Adjuvant S-1 versus OP Stadien II/III mit D2 Resektion
Sakuramoto, New Engl J Med. 2007 Nov 1;357: 1810
Europa :Perioperativ oder neoadjuvant
ein neuer Standard
3 Studien2 Phase III mit Chemo (MAGIC und FFCD)
1 Phase III mit Radiochemo (Stahl et al.)
auch mit oralem 5-FU (Capecitabin) ?
Cunningham et al., NEJM 2006
MAGIC-StudieÜberleben
2-3 x FUP OP 2x FUP vs. OP allein
Französische Phase III FFCD
Ergebnisse
SN=111
CSCN=113
p
Periop. Mortalität 5 % 5 %
R0 73% 84% 0.04
N0 16% 28% 0.05
3J DFS* 25% 40% 0.0025J DFS* 17% 34% < 0.01
Ychou et al., (*oral presentation) ASCO 2006 und 2007
Präoperative CTX versus RCTXAEG-Adenokarzinome
Phase III (POET)M. Stahl et al. ASCO 2007
126 Patienten randomisiert 90 von 120 Pt. auswertbar
CTX(%)
CTRX(%)
komplette Resektion 77 85 histologischkomplette Remission
2.5% 17 % p=0.06
Präoperative CTX versus RCTXAEG-Adenokarzinome
Phase IIIM. Stahl et al. ASCO 2007
Präoperative plus postoperative ChemotherapieNeue Therapieempfehlung in Europa (Evidenz Ib)Ggfs. kombiniert mit Radiatio
Adjuvante ChemotherapieEinfluss auf Überleben (N+)
Postoperative ChemoradiotherapieTherapieoption bei inadäquater Chirurgie (Evidenz Ib)
Perioperative Therapie
Was ist für Europa gesichert ?
Adjuvant Oxaliplatin and Capecitabin –basierte Radiochemotherapie
Hofheinz et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008
- 2 x XELOX
- 45 Gy mit Capecitabin 825 mg/m2 (Tag 1-33) Oxaliplatin 40 mg/m2 (Tag 1, 8, 15, 22)
- 2 x XELOX
32 Patienten: sicher und tolerabel
Perioperative Therapie AIO / CAO-V / Phase II Studie startet !
ECX 3x
ECX 3x+
Panitumumab
ECX 3xOP
OPECX 3x
+ Panitumumab
Panitumumab: voll humaner EGFR Antikörper, Vectibix (Amgen)
Docetaxel (DCF)
Irinotecan
+ Biologicals ?
ECF
PLF
P oder C steht für Cisplatin
2000 2005
Palliative Therapie
Oxaliplatin
Capecitabin
2008
Deutsches „PLF“ publiziertM. Lutz, H. Wilke, et al. J Clin Oncol 2007; 25: 2580ff
Medianes Überleben 7.1, 8.9 und 9.7 Monate1 Jahresüberleben 24.3% , 30.3% und 45.3% pro Arm
Docetaxel-Cisplatin (DC) vs Cisplatin/FS/5-FU (PLF) palliative Ersttherapie für Magenca.
AIO/OSHO Phase III
DC: 75 mg/m² / C 75 mg/m²; alle 3 Wochen versus PLF
DC PLFORR (PR+CR) 29.5% 29,3% TTP 6.3 6.6 MonateOS 9.4 10.2 Monate
Grad 3/4 Toxizitäten Neutropenie 41.1% 12.2%GI Toxizität 19.6% 28.5%
K. Ridwelski, J. Fahlke, E. Kettner, ASCO 2008, C.p4512
Docetaxel / Cisplatin / 5FUGASTRO-TAX-1
Lorenzen, Ann Oncol 2007
Orale FluoropyrimidineSubstitution für 5-FU
CapecitabinN Engl J Med. 2008 Jan 3;358(1):36-46
S-1 Lancet Oncology 2008 Mar;9(3):215-21
UFT (mit oral Folinsäure)Annals Oncology 2008 Jun;19(6):1045-52.
Arm OS (m) 1 year survival (95% CI)
p HR(95% CI)
ECFEOFECXEOX
9.99.39.911.2
37.7 (31.8-43.6)40.4 (34.2-46.5)40.8 (34.7-46.9)46.8 (40.4-52.9)
0.6120.3890.020
10.960.92 0.80
REAL-2 Studie: ECF vs EOX
Cunningham, NEJM 2008
Überleben
S-1 vs S-1/Cisplatin (SP) vs 5-FU/Cisplatin (FP)beim metastasierten Magenkarzinom (China, ASCO 2008)
RR PFS ÜL Tox.Capecitabin vs. 5-FU
XPRoche + + kein
ECX/EOXREAL-2 + + kein
Oxaliplatin vs. CisplatinFLOFrankfurt
+ + (+)EOXREAL-2 + + (+)
Al-Batran, J Clin Oncol. 2008 Mar 20; 26: 1435-42
0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 1.8 2.0 2.2 2.4
HR with 95% CI
Für Irinotecan Log-Rank/Wilcoxon*Test p
Dauer des Ansprechens1.45 (0.90-2.35) n = 96
p = 0.088
p = 0.530
p = 0.018*
p = 0.125
Progressionsfreie Zeit TTP1.23 (0.97-1.57) n = 333
Gesamüberleben1.08 (0.86-1.35) n = 333
Zeit zu Therapieversagen TTF1.43 (1.14-1.78) n = 333
Für Cisplatin
Zweittherapie:Irinotecan/FA/5-FU versus PLF
Dank, Ann Oncol. 2008 Jun 16.
4.0 vs. 3.4 Monate
0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 1.8 2.0 2.2 2.4
HR with 95% CI
Für Irinotecan Log-Rank/Wilcoxon*Test p
Dauer des Ansprechens1.45 (0.90-2.35) n = 96
p = 0.088
p = 0.530
p = 0.018*
p = 0.125
Progressionsfreie Zeit TTP1.23 (0.97-1.57) n = 333
Gesamüberleben1.08 (0.86-1.35) n = 333
Zeit zu Therapieversagen TTF1.43 (1.14-1.78) n = 333
Für Cisplatin
Zweittherapie:Irinotecan/FA/5-FU versus PLF
Dank, Ann Oncol. 2008 Jun 16.
4.0 vs. 3.4 Monate
Irinotecan/5-FU/FA insgesamt gutes Toxizitätsprofil
ExpressionsmusterMagenkarzinome
Indikation für Biologicals !
Drescher, Moehler, World J Gastroenterol 2007
Studien mit EGFR-Antikörpern1rst linemGC/ GEJ
n RR
ECX + Matuzumab 17 57 % (400 mg)43 % (800 mg)
1200 mg ongoing
Rao et al.,ASCO 05
FOLFIRI + Cetuximab
38 44 % TTP: 8 Mo Pinto et al.,Ann Oncol, 2007
FUFOX +Cetuximab
46 65,2 % TTP 7,6 MoOS 9,5 Mo
Lordick et al., ASCO 2007
FOLFIRI +Cetuximab
54 60 %100 % DC
PFS 11 MoOS 15 Mo
Moehler et al., ASCO GI 2008
Cisplatin/Doc + Cetuximab
44 41,1 %82,2 % DC
TTP not reachedSurvival premat.
Pinto et al., ASCO GI 2008
RANDOM
Multinationale Phase-III
PFS 5,6 auf 7,6 Monate
XP +/- Cetuximab„EXPAND“ Studie
XP (Wdh. Tag 22)Cisplatin 80 mg/m² (3h-Infusion)Capecitabin 1000 mg/m² (Tage 1-14)
XP C (Wdh. Tag 22)Cisplatin 80 mg/m² (3h-Infusion)Capecitabin 1000 mg/m² (Tage 1-14)Cetuximab 400 / 250 mg/m²
Größte deutsche Magenstudie !!
neoadjuvant Phase II GC-DOR MöhlerPhase II FLOT65+ Al-Batran
first-line Phase III Expand LordickPhase II FLOT65+ Al-BatranPhase II CapDoc ThussPhase II CisDocCet FahlkePhase II DocXelox Arnold / Schmoll
second-line Phase II Sunitinib Möhler
MagenkarzinomeLaufende Studien 2008
Perioperative und palliative Therapien
Magenkarzinom
• vielfältiger mit neuen Substanzen
• einfacher mit oralen 5-FU-Präparaten
• besser verträglich mit oralen Antiemetika
• besseres Überleben durch multimodale und sequentielle Therapien