zertifiziert nach: Mitglied bei: Gesellschafterin: Kongregation der St. Franziskusschwestern Vierzehnheiligen

Mastzellaktivierungssyndrom (MCAS): Klinik, Diagnosestellung & therapeutische

Möglichkeiten die Psychosomatik

Martin Raithel Waldkrankenhaus St. Marien gGmbH, Erlangen Gastroenterologie, Interventionelle Endoskopie, Hämato-Onkologie, Diabetes und Stoffwechselerkrankungen www. waldkrankenhaus. de www.vaem.eu

16. Umweltmedizinische Jahrestagung, Berlin 17. – 18. 11. 2017

Mastzellentwicklung, Plastizität & immunologische Interaktionen

• Mastzelle = die am schnellsten reagible Zellart im Immunsystem • Bindeglied unspezifischer und spezifischer Immunität

• ICD 10 Klassifizierung: D47.0 bzw. international D89.4

Blut, blutbildende Organe und Störungen des Immunsystems

, Seite

Mast cell activation

Immunological Antigen, Allergen Auto-, anti-IgE-Ab Chemokines Complement Cationic proteins Reactive oxygen metabolites . . .

Microbiological Bacterial products (LPS, FMLP, etc.) Enterotoxins (Cl. diff. toxin A, E. coli) Superantigens (SEB etc.) Toxine, Viren . . .

Physiological IgE-, IgG4-Ab Neurotransmitter Bile acids Defensine Stem cell factor (SCF) . . .

Molderings GJ, Homann J, Raithel M, Frieling Th. For the Interdisciplinary Multicenter Research Group on Systemic Mast cell activation disease (MCAD), Germany. Correspondence: Toward a global classification of mast cell activation diseases. J Allergy Clin Immunol 2011; 127(5): 1311 - 1312

Potential stimuli for mast cell degranulation

Pathologische Aktivierung: Physikalisch (Hitze, Druck, Osmolarität) sowie neurovegetativ

, Seite Mastzellerkrankungen – Problem der Moderne ?

Allergien

Mastzellaktivierungs-Erkrankungen (MCAD): - primär genetisch fixierte Mastozytosen (Neoplasien) - primär genetisch fixierte Formen der Mastzellaktivierung (primäres MCAS, nicht-neoplastisch) - sekundäres MCAS (nicht-neoplastisch) (Folge anderer definierter Grunderkrankungen*) - tertiäres MCAS (inflammatorische Begleitreaktionen) Entzündungen – undefinierte Grunderkrankungen* - (bislang) idiopathisches MCAS *Anhaltende Mastzellaktivierung, ohne, dass ein mikrobiologischer/virologischer Erregernachweis besteht im Ggs. zur Infektionsimmunität

, Seite WHO Klassifikation der Mastozytosen (2016)

Kutane Mastozytose (CM, >75% KIT-Mutation) •Urticaria pigmentosa

•Diffuse CM

•Solitäres Mastozytom der Haut

•Teleangiectasia macularis eruptiva perstans

Systemische Mastozytose (SM, >95% KIT-Mutation) •Indolente SM (häufigste Form)

•SM mit assoz. hämatolog. Neoplasie

•Aggressive S M •Mastzellenleukämie

Extrakutanes Mastozytom

Mastzell-Sarkom

, Seite

extrazellulär intrazellulär

Ligandenbindung

Rezeptor- dimerisa- tion Proteo-

lyse

Autoinhibition Signaltransduktion

JM

c-kit und sein Genprodukt, die Typ III-Rezeptortyrosinkinase Kit

Mastozytosen Mastzellleukämien Myeloische Leukämien Keimzelltumoren IHC Tryptase

Knochenmark

Mastozytosen (Neoplasien) - Molekularbiologie

, Seite

Typ III Rezeptor-Tyrosinkinase •Extrazelluläre Domäne bindet Ligand: Stammzellfaktor (SCF)

•SCF-Bindung an c-Kit wirkt proliferativ & antiapoptotisch

•Intrazelluläre Domäne besteht aus: – 2 Tyrosinkinasedomänen – Multiplen Autophosphory- lierungsstellen → Mehrere nachgeschaltete

Signalkaskaden STAT5-PI3K-AKT, NFAT1-4

− SCF Bindungsstelle − 5 IgG Domänen

Zellmembran

Tyrosinkinase- Domäne

Taylor und Metcalfe. Hematol Oncol Clin North Am. 2000;14:517

extrazellulär

intrazellulär

Mastozytosen (Neoplasien) – Molekularbiologie Aufbau des transmembranären c-Kit Rezeptors

Lokale und/oder systemische Mastzellerkrankung und Differenzierung zur Mastozytose

Zellmembran

Kit-Rezeptoraktivierung & Dimerisation

SCF SCF SCF

SCF

SCF SCF

SCF

P P

z.B. in hämatopoetischen Stammzellen, Melanozyten, Keimzellen, Mastzellen, interstitiellen Cajal‘schen Zellen

Steuerung von Aktivität, Migration, Proliferation, Differenzierung

→ Darmepithel - IBS → T-Lymphocyten - IBD

Bedeir A et al. Systemic mastocytosis mimicking IBD. Am J Surg Pathol 2006; 30: 1478 - 1482

Kit-Rezeptor Daueraktivierung D816 V Mutation

SCF Stammzellfaktor

Kit-Rezeptor

Akkumulation & Aktivierung

genetisch mit Kit-Mutation phänotypisch ohne Mutation

SCF

P

, Seite

RNA-Splicing steuernde Gene,

z.B. SRSF2, SF3B1, U2AF1

Transkription steuernde Gene,

z.B. RUNX1, ETV6, SETBP1

Epigenetik regulierende Gene

(DNA-Methylierung) z.B. TET2, ASXL1,

DNMT3, IDH1

Ras Gene, z.B. NRAS, KRAS,

RASGRP4, CBL Tyrosinekinase KIT (C-KIT Gen)

überwiegend D816V

Primäre Mastzellaktivierungs-Erkrankungen

Primäre Mastozytosen (Neoplasien)

Primäres MCAS (nicht-neoplastisch) polygene und epigenetische Ursachen

(individuelle Kombinationen)

Keimbahnmutationen & Somatische Mutationen Modifiziert n. W. Taumann, Allergie- und Endoskopietagung 2017 WKH Erlangen

Gene Prädisposition

Umwelt Umwelt

Ernährung Mikrobiota

, Seite

Oft werden nur die WHO Kriterien angewendet und dadurch lediglich die weitaus seltenere Variante der systemischen Mastozytosen erfasst → MCAS Diagnoseleitfaden: Molderings G, Kolck U, Scheurlen Ch, Brüss M, Frieling Th, Raithel M, Homann J. Systemic mast cell disease with gastrointestinal symptoms – a diagnostic questionnaire. Dtsch Med Wochenschr 2006; Sept. 22; 131(38): 2095 – 2100

Systemische Mastozytose WHO (Neoplasie)

Mastzellaktivierungssyndrom (MCAS, nicht-neoplastisch)

Serum-Tryptase > 20ng/ml Tryptase fast nie über 20ng/ml (aber andere Mediatoren erhöht!)

KIT-Punktmutation D816V Blut oder Organbiopsie

Oft keine Mutationen im KIT Gen (aber in anderen Genen!)

Atypische, oft spindelförmige Mastzellinfiltrate (>25% MZ)

Morphologisch unauffällige Mastzellen

Multifokale, dichte Mastzellinfiltrate (>15 MZ)

Multifokale oder diffuse Vermehrung der Mastzellen

Die WHO Diagnosekriterien der systemischen (klonalen) Mastozytose grenzen MCAS Patienten aus.

, Seite

Systemische Mastozytose WHO (Neoplasie)

Mastzellaktivierungssyndrom (MCAS, nicht-neoplastisch)

Mediatoren Methylhistamin, Heparin, Chromogranin A, PgD2, 11-β-PgF2α, Leukotriene C4-E4, . . .

Expression CD 2 & CD 25 Co-Expression mit CD117

Heterogene Expression CD2 & CD 25, Co-Expression mit CD117

C-Kriterien (Organdysfunktion)

C-Kriterien (1-4 selten, Malabs.) Viele andere Organdysfunktion

B-Kriterien (Organinfiltration) bei hoher Mastzellinfiltration

B-Kriterien meist nicht Niedrige Mastzellinfiltration

Die WHO Diagnosekriterien der systemischen (klonalen) Mastozytose grenzen MCAS Patienten aus.

Molderings GJ, Homann J, Brettner St, Raithel M, Frieling Th. MCAD: A concise practical guide for diagnostic workup and therapeutic options. Dtsch Med Wochenschr 2014: 1-16 Raithel M et al. The measurement of leukotrienes in urine as diagnostic option in systemic mastocytosis. J Physiol Pharmacol 2011; 62(4): 469 – 472

, Seite

Mastzellaktivierungs- syndrom (MCAS) Tyr-Kinase Kit außerhalb D816V Non-Kit Kinasen, Rezeptorproteine

primär genetische MCAD

Mastozytosen Tyr-Kinase Kit Mutation, D816V

Mastzell-Leukämie Kit-Mutationen & weitere Mutationen

Aktivierung – Akkumulation – fehlende Apoptose

sekundäre MCAD

Entzündung, Postinfektiös IL-1, IL-8, TNF ROS Pathogene Darmflora, Mikrobiota

Allergien, Atopie & Entopie Typ I IgE systemisch lokal intestinal Typ II-IV nicht-IgE

Tertiäre & idiopathische MCAD

NSAID-Intoleranz Eicosanoidmetabolismus

MCAD Neuroinflammation Serotonin CRF, Neuropeptide Melatonin

Inflammator. Prozesse DAO/HNMT - HIS Dysbiose, …

. . . ?

Mastzellaktivierungs-Erkrankungen (MCAD) Präzise Einstufung im klinischen Spektrum

, Seite

20.11.2017 13

Primäre Masto- zytose

Primäres MCAS

Sekundäres MCAS

NMA - Atopie 2-4 % - Entopie 3-8 %

Mastzellmediator Akkumulation

IgE, Barrieredefekt progrediente

Immundysregulation

< 0,0001 %

…% ?

… %

u.a. Histamin

IgE systemisch

IgE lokal

5-10%

Mastzellaktivierungs-Erkrankungen (MCAD) Präzise Einstufung im klinischen Spektrum

u.a. Histamin

Immun-parameter

Haut Blut Darm

OGI Ileum Coekum Rectum Gesamt-IgE

-

Spez. IgE

ECP -

Tryptase - TNF alpha Histologie/ Imm-Histo.

-

DAO - CD 117 MBP

Bedeutung von Atopie und Entopie zur Klärung der Variabilität spezifischer Immunphänomene

bei primärem oder sekundärem MCAS

+++ ++ - - - Atopie (+) - ++ ++ + Entopie

↓ ↓

++ ++

++ ++

Intestinale

Immun-

parameter

Ileum Coekum Rectum

Gesamt-

IgE

(+) (+) (+)

Spez. IgE - - -

ECP - (+) (+)

Tryptase Normal normal

TNF alpha + (+) normal

Histologie/

Imm-Histo.

H0E0 H1E0 H0Eo

DAO

CD 117

TRY

+++

+++

+++

+++

+++

+++ MBP - (+) -

Qualitative Übersicht der lokalen Immundiagnostik mittels endoskopischer Lavage aus dem GIT bei primärem MCAS

Hörning, Raithel et al. 2017 (submitted)

Duodenum, terminal ileum showing dense MC infiltrations of up to

60 / HPF (CD117+, MCT+,

CD25-, mature type; normal < 30/HPF); cKIT-D816V mutation

negative; normal crypt architecture; no eosinophils.

zertifiziert nach: Mitglied bei: Gesellschafterin: Kongregation der St. Franziskusschwestern Vierzehnheiligen

Klinische Beispiele MCAS - Reizdarm

16. Umweltmedizinische Jahrestagung, Berlin 17. – 18. 11. 2017

Kardiovaskuläres System

Skelettsystem • Seronegative Arthralgien • Fibromyalgien • Myopathien

Zentralnervöse Beschwerden • Autismus • Migräneartige Kopfschmerzen • Schwindelgefühl • Konzentrationsstörungen • Depressive Episoden • Panikattacken • Tinnitus • Schlafstörung

Peripheres Nervensystem • Neuropathische

Schmerzen • Wechselnde Parästhesien

Blutgerinnung • Blutungsdiathese

, Seite

Mastzellüberaktivität Mastzell-Aktivierungssyndrom (MCAS) definiert durch 3 Kriterien 1. Klinische Zeichen einer system./lokalen

Mastzell-Aktivität aufgrund akuter oder chron. Symptome (eindeutig ?), mit

2. Vermehrung/Beteiligung von Mastzellen bzw. erhöhten Mastzell-Mediatoren* und/ oder genetische Veränderungen zur Mastzell-Aktivierung, und

3. Ansprechen auf Mastzell-stabilisierende Therapiemaßnahmen bzw. Mediator- antagonisten

Kriterien der Mastzellüberaktivität bei IBS ?

IBS-Symptome können durch Mastzellen induziert werden

Histolog. Mastzellzahlen ↑ Mastzellmediatoren (↑), im Vgl. zu MCAS grenzwertig

Cromoglycinsäure & Ketotifen wirksam (Steroide)

Valent P. Mast cell activation syndromes: definition and classification. Allergy 2013; 68: 417-424 Frieling T et al. Evidence of mast cell activation in patients with therapy-resistant IBS. Z Gastroenterol 2011; 49(2):191-194

IBS erfüllt die Kriterien eines lokalen MCAS

, Seite

100 %

50 %

Jejunum Coekum Rectum

1

Duodenum term. Ileum

Colon 1

2

2

3

3

4

4

5

5 6

6

1/2 1/2

4/4 6/6

9/15 7/11

Erhöhte quantitative Dichte von Immunzellen bei IBS 1. Mastzellen (73%) 2. Intraepitheliale Lymphocyten (IEL) & Lamina propria Lymphocyten (56%) 3. Enterochromaffine C-Zellen (nur Colon, dort ~ 50%) 4. Neuronale Strukturen Keine erhöhte Anzahl bei Eosinophilen (?) & Neutrophilen

0 %

n/n= positive Studien/Gesamtanzahl an Studien pro Lokalisation

Häufigkeit von Studien mit Nachweis einer erhöhten Mastzelldichte entlang des GIT

, Seite Problematik der Mastzelldiagnostik in Routine

Haematoxylin Eosin Färbung Intaktes Colonepithel Geringgradige chron. Entzündung H1 & mäßiggradige Zellinfiltration …“V.a. Z.n. Infektion“

Immunhistochemie Tryptasefärbung Deutlicher Nachweis TRY+MZ (CD25-), Geringgradige chron. Entzündung H1 MZ 2 MZ mit regelrechter Form, meist in Lamina propria, keine Spindelzelligkeit

H.B., 59 J, Apothekerin, D-IBS > 12 Jahren, Z.n. verschiedenen Therapien

Cromoglycinsäure 2 x 400mg/die → Sistieren der IBS-Symptome → jetzt einmal wöchentliche Gabe

Allergische Sofortreaktion – anaphylaktische Degranulation

Therapeutische Strategien Allergenkarenz Histaminarme Kost DAO-Substitution Vitamin C Anwendung Probiotika (Mutaflor) ? H1-/H2-Antihistaminika Mastzellstabilisatoren Steroide

Entzündung

IL- 4, IL- 3, IL- 8, TNF, … RANTES ICAM- 1 P-Selektin

Nicht typische Allergiesymptome,

. . .

Eosinophile, u.a. Immunzellen… Weitere Mastzellen

Typische Allergiesymptome Rhinorrhoe, Juckreiz, Niesen,

beginnende Obstruktion,

…

Histamin

Mastzellen

Tryptase PGD2, PGD4, LTC4

Mastzellen

Soforttyp-Reaktion: 0-30 min Anaphylaxie

Spättyp-Reaktion: 4-12 Stunden Chronische Degranulation Chronische Symptome

MCAS – chronische Degranulation: Amplifikation von Immundysregulation und

Entzündung durch Mastzellen

Phänotyp des Patienten mit MCAS • Atopie (nicht obligat)

• Z.n. Antibiosen, Infektionen

(GI, NNH) - Entopie

• Keine systemische Entzündung

• Oft normale Serumchemie

• Rezidivierende progrediente Symptome: Isolierte Symptome bis hin zur Polysymptomatology

• Mehrere Diagnostikanläufe in verschiedenen Disziplinen

• Multiple Unverträglichkeiten (NM, Medikamente, Zusatzstoffe)

, Seite

Pathologie-Befund & Funktionelle Immun-

diagnostik für GIT

Endoskop. Diagnostik z.B. Lavage

Bluttests Stuhltests

Provokation

Makroskopisch unauffällige Befunde Niedrige Sensitivität

Variants Indicator/criterion

Severity Mild MCA No therapy required Moderate MCA Drug therapy required, but no need for hospitalization Severe MCA Hospitalization required Organ system involvement Local MCA Restricted to one organ, usually a local reaction Systemic MCA Multiorgan involvement (in severe forms; increase in serum tryptase found) Frequency Acute MCA Symptom(s) recorded once Episodic MCA Recurrent symptoms Chronic MCA Persistent symptoms

Phänotyp des Patienten mit MCAS Unauffällige oder unspezifische Endoskopie & Histologie

, Seite

Gigante G et al. Dig Dis 2011; 29:540-549 Fries W et al. Am J Gastroenterol 2005; 100: 2730-2736

I B S - Nahrungsmittelallergie – Infektion - C E D Gesunder Darm

Permeabilität der intestinalen Barriere

CD 11b CX3CR1+

CD 103+ CX3CR1-

Funktionelle Magen- 10-15% Darmerkrankungen Reizdarm 10-15% Reizmagen NM-Allergien 3-5% Mastzellaktivierung 3-10% Mikroskop. Enteritis 2-3% & Colitis

Quantitative Störung der Barrierefunktion

, Seite Sekundäre Beteiligung des ZNS bei Mastzellaktivierung

ZNS

Blut

Verändertes Verhalten

Mediatoren, Zytokine, Aktivierte Immunzellen

Neuronale Afferenzen Aktivierte Zellen

Peripherer Stress

Veränderte Efferenzen

Psychosomatische Veränderung Somatoforme Störungen

Mastzell-Aktivierung – IBS - GI-Allergie

Keine Gewebshomöostase Vegetative Stressperzeption

Afrin LB, Pöhlau D, Raithel M et al. Mast cell activation disease: An underappreciated cause of neurologic and psychiatric symptoms and diseases. Brain Behav Immunol 2015 Jul 8. Pii: S0889-1591

Darm Gewebe Knochen-mark

, Seite

Problematik der ZNS-Beteiligung bei nicht-erosiven Formen des leaky gut syndrome

ZNS

Darm

Blut

Knochen- mark Verändertes

Verhalten

Mediatoren, Zytokine, Aktivierte Immunzellen Biogene Amine Endotoxin, bakt. DNA NM-Antigene ↑↑ Mikrobiol. Antigene . . .

Neuronale Afferenzen Aktivierte Zellen

Peripherer Stress

Veränderte Efferenzen

Psychosom. Veränderung Somatoforme Störungen Neuro-psychiatrische Folgen ?

Mastzell- & Immunzellaktivierung

Keine Gewebshomöostase Vegetative Stressperzeption

Afrin LB, Pöhlau D, Raithel M et al. Brain Behav Immunol 2015 Jul 8. Pii: S0889-1591 Kelly JR et al. Breaking down the barriers: the gut microbiome, intestinal permeability and stress-related psychiatric disorders. Front. Cell. Neurosci 2015; 9: Article 392

Metabolite & Makromoleküle aus Darmlumen und von Mikrobiota

Fern-Symptome aus Darm

Gewebe

Zukünftige Rolle der Endoskopie für die Immunologie

Flacher Typ LH1

Funktionelle in vivo Barrieretestung Instrument zur Evaluation von Probiotika & Nährstoffen

Sekretion löslicher Mediatoren

Gerichtete Immunantwort (IgA; IgE - Entopie; Zellart ?)

Immunregulation (TNF, IL-6)

Raithel M et al. Utility of double balloon enteroscopy for the diagnosis and evaluation of gastrointestinally mediated allergy. Endoscopy 2014 doi.org/10.1055/s-0034-1365440

Zangenbiopsien Lymphfoll. Hyperplasie

Immunhistochemie CD 117 TRY-positive Mastzellen

, Seite

Segmentale endoskopische Permeabilitätstestung Fluoreszein-Clearance Endoskopischer Test: Lavage Zeitpunkt: t 0min 5ml Fluoreszein 10% i.v. Lavage Zeitpunkt: t 12min Fluoreszein-Austritt Semiquantitativer endoskop. Befund & quantitativer Laborbefund Fluoreszenzphotometer FI t12 FI t0

Natives Weißlicht Olympus, t0 Natives Weißlicht Olympus, t12

Lavage - Normalbefund Starker Fluoreszeinaustritt → Leaky Gut Syndrome

→ Frühe gastrointestinale Krankheitsstadien . . . → Extraintestinale Immunstörungen . . .

Zukünftige Rolle der Endoskopie für die Immunologie Endoskopische Funktionstestung der Darmbarriere

n < 1.25

Stark

Schwach

, Seite

Anamnese Ernährungsanalyse Checkliste Mastzellaktivierung

Körperlicher Befund

Gastroenterologische Diagnostik Diff-BB, CRP, G-Eiweiss, Albumin Transglutaminase AK & Zöliakie-spez. AK H2-ATs – Calprotectin Stuhl Sono-Abdomen, -Darmwand Endoskopie inkl. Dünndarm & Histologie - H. pylori - Entzündung, Eosinophilie - Immunhistochemie Mastzellen - Endoskop. Lavage (intestinalis IgE) (Laktulose/Mannitol Permeabilitätstest)

Immunologische Diagnostik IgG, A, M, E Spezifisches IgE NM Methylhistamin Urin ECP, Tryptase ggf. ISAC-Test, BAT ANA, DNS-AK, C3, C4 Immunkomplexe Prick-, ggf. Epikutantest NM Salizylattest . . .

Metabolische Diagnostik

Psychiatrische & psychosomatische Diagnostik

Zusatzdiagnostik z. B. Dermatologie, HNO, Umweltmedizin

Symptome einer gestörten Darm-

permeabilität

Mikrobiologische Diagnostik Stuhlmikrobiologie Darmpathogene Bakterien Parasiten Viren Würmer inkl. Antigene/Toxin Blastocystis hominis Cl. diff. Toxin E. coli 0104 & 0157:H7 G. lamblia Antigen . . .

Differentialdiagnostik und Überblick zum sicheren Nachweis des MCAS

, Seite

Mastzellen Tryptase Serum Heparin Immunhistochemie TRY, CD-117, CD2 und CD25 C-Kit Mutation (Blut, Organe) und. spezielle Mutationen Zytokine (z.B. TNF, IL-6)

Histamin- Stoffwechsel Histamin Plasma/Blut Methylhistamin Urin DAO HNMT . . .

MCAS gerichtete Diagnostik

Eicosanoide Leukotriene C4-E4 Urin PgD2, 11-β-PgF2α Funktionelle Testung Granulozyten 5ASA (Salizylattest)

Positive Diagnostik einer Mastzellaktivierungserkrankung

Prävention von Schüben bei MCAS - Vermeidung auslösender Faktoren -

Medikamente Chinin, Lokalanästhetika, Opioide (Kodein), Etomidat, ASS, Enfluran, Isofluran u.a.

Insektengifte Bienen-, Wespengift

Physikalische Auslöser körperliche Anstrengung, Hitze, Kälte, Reibung, Sonne

Alkohol

Nahrungsmittel und -zusätze Schokolade, Käse, Erdbeeren, Kiwi u.a.

Emotionaler Streß Angst, Freude, Prüfungen, Auftritte

Einige bakterielle/virale Infektionen Yersinien, Campylobacter;

Jodhaltige Kontrastmittel

Prävention von Schüben bei MCAS - Modulation von exogenen und endogenen Stressfaktoren -

Notwendigkeit multimodaler Therapie

, Seite Therapiekonzepte MCAS

II. Therapie der chronischen

Phase – symptom-orientierte

Phase

III. Therapie der akuten Phase

(analog Anaphylaxie)

I. Therapie der chronischen

Phase – Basistherapie

, Seite THERAPIE DER CHRONISCHEN PHASE - BASISTHERAPIE

Gruppe

Vitamin C Aktivierung Histaminabbau, MZ-Stabilisator

Cromoglicinsäure (z.B. Pentatop®)

Topischer MZ-Stabilisator

Ketotifen MZ-Stabilisator & Sedierender H1-Blocker

Desloratadin (z.B. Aerius®)

Nicht-sedierender H1-Blocker

Rupatadin (z.B. Rupafin®)

Nicht-sedierender H1-Blocker & PAF-Blocker

Ranitidin (z.B. Ranitic®)

H2-Blocker

Montelukast (Singulair®)

Leukotrienrezeptor-Antagonist

Diazepam (Valium®)

Benzodiazepin

Flunitrazepam (Rohypnol®)

Benzodiazepin

Omalizumab (Xolair®)

Anti-IgE-Antikörper

Amitriptylin Trizyklisches Antidepressivum, niedrig-dosiert MZ-Stabilisator

, Seite

Hagel AF et al. Naunyn Schmied Arch Pharmacol 2013

Impact of iv vitamin C on histamine (H) levels

Vitamin C acts as physiological regulator of histamine homeostasis

Increased histamine levels require vitamin C actions to control the proinflammatory effects of histamine

Regression coefficient = -0.803 p= 0.0001

, Seite THERAPIE DER CHRONISCHEN PHASE – SYMPTOMORIENTIERTE THERAPIE

• Gastritis PPI (!), H2-Blocker • Enteritis, Kolitis Budesonid oral oder rektal • Enterale Ernärungstherapie mit hypoallergener Formulation • Peripher-venöse und/oder parenterale Ernährung • Probiotika zur Immunmodulation/Mastzell-Downregulation/

Barrierestärkung • Übelkeit, Erbrechen Domperidon • Respiratorische Beschwerden β-Sympathomimetikum,

Montelukast • Schmerzen Paracetamol, Novalgin, Etoricoxib

(keine NSAR)

, Seite

• Biologika Omalizumab

• Immunsuppressiva systemische & lokale Steroide; Hochdosis-Steroidtherapie Cyclosporin A oder Tacrolimus (Azathioprin)

• Tyrosinkinase-Inhibitoren Imatinib (nicht bei Kit-Mutation), Dasanitib, Masitinib

• JAK-Kinasehemmer Tofacitinib, Ruxolitinib

• Zytokininhibitoren, Zytostatika u. a. Thalidomid, Leflunomide, IFNalpha, Cladribine, Midostaurin

Erweiterte immunsuppressive und zukünftige Therapiemechanismen

Einsatz Begleiterkrankung Asthma bronchiale, chron. Urtikaria Therapie akuter Schub Hohe Krankheitsaktivität GIST, Myeloproliferative Erkrankung CED, IBS, rheumatoide Arthritis Myeloproliferative Erkrankung

→ Selektive Inhibition nur der aktiven Mastzellen

MCAS - Differentialdiagnostik

Differentialdiagnosen Befunde/Untersuchungen zur Abklärung

Anaphylaxie: Allergen, spez. IgE, Serumtryptase Angioödem: Hautveränderungen, C1-Inaktivator

Karzinoid: Prostaglandine, Serotonin, NSE, Chromogranin

Phäochromozytom: Blutdruck, Katecholamine im Urin

Mastozytose: Mediatoren der Mastzellaktivierung

Neuroendokrine Tumoren: VIP, Gastrin im Serum, NSE, Chromogranin (VIP, ZES etc)

Angiobl. T-Zelllymphom: B-Symptomatik, β2-Mikroglobulin Knochenmark

, Seite

Suspected MCAS

Signs and symptoms of

MCA Clinical and laboratory

examination have excluded other

underlying conditions mimicking MCA/MCAS

Case history (e.g. SM or AD)

Severity of symptoms

Documented elevation of serum total tryptase or of

other mast-cell-derived mediators,

such as histamine or PGD

Symptoms respond to drugs targeting mast cell mediators or mediator effects

Diagnosis: MCAS