Mathematische Modellberechnungen zur Wirksamkeit und ... · Hämatokrit-Wert des Patienten nach der...

Ruhr-Universität Bochum

Prof. Dr. med. G. Singbartl

Ehemaliger Dienstort: ENDO-Klinik Hamburg

Abteilung für Anästhesie,

Intensiv- und Transfusionsmedizin

Mathematische Modellberechnungen

zur Wirksamkeit und Effektivität der intensivierten

akuten normovolämischen Hämodilution

anhand von Originalpatientendaten

Inaugural-Dissertation

zur

Erlangung des Doktorgrades der Medizin

einer

Hohen Medizinischen Fakultät

der Ruhr-Universität Bochum

vorgelegt von

Ute Fetzner

aus Bad Segeberg

2008

Dekan: Prof. Dr. med. G. Muhr

Referent: Prof. Dr. med. G. Singbartl

Koreferent: PD Dr. med. André Gottschalk

Tag der mündlichen Prüfung: 19. Mai 2009

1

Inhaltsverzeichnis

Abkürzungsverzeichnis ..............................................................4

Tabellenverzeichnis ...................................................................7

1 Einleitung.................................................................................8

1.1 Allgemeines.......................................................................................... 8

1.2 Risiken und Nebenwirkungen der Fremdbluttransfusion ...................... 9

1.2.1 Gefahr von Unverträglichkeitsreaktionen ....................................... 9

1.2.2 Gefahr transfusionsassoziierter Infektionen................................. 10

1.2.2.1 Virale Erreger ........................................................................ 10

1.2.2.2 Bakterielle Erreger................................................................. 10

1.2.2.3 Prionen.................................................................................. 11

1.2.2.4 Parasitäre Erreger ................................................................. 11

1.2.3 Gefahr des transfusionsassoziierten Lungenversagens .............. 12

1.2.4 Transfusionsassoziierte Graft-Versus-Host-Krankheit ................. 12

1.2.5 Immunmodulation und Immunsupression .................................... 13

1.3 Maßnahmen zur Reduktion von Fremdbluttransfusionen................... 13

1.4 Pro und Kontra der Verwendung von Eigenblutprodukten ................. 14

1.5 Akute normovoläme Hämodilution als fremdblutsparende

Maßnahme ......................................................................................... 15

1.5.1 Definition...................................................................................... 15

1.5.2 Physiologische Grundlagen der akuten normovolämen

Hämodilution................................................................................ 15

1.5.3 Indikation und Kontraindikation der akuten normovolämen

Hämodilution und Spendefähigkeit der Patienten ........................ 16

1.5.4 Die intensivierte akute normovoläme Hämodilution ..................... 16

2 Fragestellung.........................................................................18

3 Patienten und Methoden.......................................................19

3.1 Patientenkollektiv ............................................................................... 19

3.2 Erfasste Parameter ............................................................................ 19

2

3.3 „Klinisches“ Modell und Vorgehensweise bei der intensivierten akuten

normovolämen Hämodilution zur mathematischen Analyse............... 20

3.3.1 Präoperative Phase ..................................................................... 20

3.3.2 Intraoperative Phase.................................................................... 20

3.4 Berechnete Parameter ....................................................................... 22

3.4.1 Berechnung des individuellen Patienteneigenblutvolumens ........ 23

3.4.2 Berechnung der Ausgangswerte nach Preloadgabe.................... 23

3.4.3 Berechnung der Hämatokrit-, Thrombozyten- und Fibrinogen-

konzentration des Patienten nach entnommener Einheit............. 24

3.4.4 Berechnung des Erythrozytenvolumens pro entnommener

Einheit.......................................................................................... 24

3.4.5 Berechnung der Nettoerythrozytenersparnis ............................... 24

3.4.6 Berechnung des maximal möglichen Blutverlustes mit und ohne

intensivierte akute normovoläme Hämodilution ........................... 25

3.5 Statistische Berechnung..................................................................... 26

4 Ergebnisse.............................................................................27

4.1 Ausgangsdaten .................................................................................. 27

4.2 Limitierende Parameter der intensivierten normovolämen

Hämodilution ...................................................................................... 29

4.3 Werte relevanter Hämodilutionsparameter bei Erreichen des ersten

limitierenden Parameters.................................................................... 33

4.4 Maximale kumulierte Entnahmemengen an Erythrozyten im Vergleich

zu den maximal möglichen kumulierten Erythrozytenersparnissen

bis zum Erreichen des jeweiligen ersten limitierenden Parameters.... 37

4.5 Maximal möglicher Blutverlust mit intensivierter akuter normo-

volämer Hämodilution unter Berücksichtigung unterschiedlicher

limitierender Parameter ...................................................................... 41

4.6 Tabellarische Zusammenfassung....................................................... 45

5 Diskussion .............................................................................49

5.1 Methodendiskussion........................................................................... 49

5.2 Ergebnisdiskussion ............................................................................ 54

5.2.1 Patienten-Ausgangsdaten............................................................ 54

5.2.2 Limitierende Parameter................................................................ 54

3

5.2.3 Maximal mögliche entnommene Erythrozytenmenge versus

Nettoerythrozytenersparnis.......................................................... 56

5.2.4 Maximal mögliche Blutverluste mit und ohne intensivierte

akute normovoläme Hämodilution................................................ 57

5.2.5 Vergleich klinischer Studien mit mathematischen Modellberech-

nungen zur intensivierten akuten normovolämen Hämodilution... 59

5.3 Schlussfolgerung................................................................................ 62

6 Literaturverzeichnis ..............................................................64

7 Danksagung...........................................................................72

8 Lebenslauf .............................................................................73

4

Abkürzungsverzeichnis

+RBC Nettoerythrozytenersparnis

à je

ANH Akute normovoläme Hämodilution

betr. betreffend

BVANH

isovoläm ausgetauschtes Blutvolumen mittels intensivierter akuter

normovolämer Hämodilution

bzw. beziehungsweise

ca. cirka

cm Zentimeter

CMV Cytomegalievirus

dl Deziliter

EBS Eigenblutspende

eEV entnommenes Erythrozytenvolumen

Ek Erythrozytenkonzentrat

EKG Elektrokardiogramm

FBSM Fremdblut sparende Maßnahme

Fib Fibrinogen

Fibinit Fibrinogen-Ausgangswert

Fibinit’ Fibrinogen-Ausgangswert nach Preload

Fibmin minimal zu akzeptierender Fibrinogen-Wert

g Gramm

ggf. gegebenenfalls

Gy Gray

GvHK Graft-versus-Host-Krankheit

Hb Hämoglobin

HIV Human Immunodeficiency Virus

Hk Hämatokrit

HkHD Hämatokrit-Wert in den jeweils abgenommenen ANH-Einheiten

Hkinit Hämatokrit-Ausgangswert

Hkinit’ Hämatokrit-Ausgangswert nach Preload

Hkmin Minimal zu akzeptierender Hämatokrit-Wert

iANH intensivierte akute normovoläme Hämodilution

5

KG Körpergewicht

kg Kilogramm

ln Logarithmus

M männlich

m Meter

MAT Maschinelle Autotransfusion

maxBL iANH

maximal möglicher Blutverlust mit intensivierter akuter


maxBLs

maximal möglicher Blutverlust ohne intensivierte akute

normovoläme Hämodilution

mg Milligramm

ml Milliliter

MW Mittelwert

n Anzahl

nl Nanoliter

P Patient

p statistische Signifikanz

PCR Polymerase-Kettenreaktion

P FibANH

Fibrinogen-Wert des Patienten nach der jeweils abgenommenen

ANH-Einheit

P HkANH

Hämatokrit-Wert des Patienten nach der jeweils abgenommenen

ANH-Einheit

P ThrANH

Thrombozyten-Wert des Patienten nach der jeweils

abgenommenen ANH-Einheit

PBV individuelles Patientenblutvolumen

PBV’ individuelles Patientenblutvolumen nach Preloadgabe

SD Standardabweichung

TA-GvHD Transfusionsassoziierte Graft-Versus-Host-Krankheit

Thr Thrombozyten

Thrinit Thrombozyten-Ausgangswert

Thrinit’ Thrombozyten-Ausgangswert nach Preloadgabe

Thrmin minimal zu akzeptierender Thrombozyten-Wert

TRALI Transfusionsassoziierte akute Lungeninsuffizienz

vCFJ Variante Creutzfeldt-Jakob-Krankheit

6

VEM Volumenersatzmittel

W weiblich

z.B. zum Beispiel

7

Tabellenverzeichnis

Tabelle 1: Abkürzungen für die im Text berechneten Parameter

Tabelle 2: Ausgangsdaten der Patienten

Tabelle 3 a-c: Erster limitierender Parameter, wenn alternativ Hämatokrit

24%, 21% und 18% sowie Fibrinogen 100 mg/dl bzw. 50 Thrombozyten/nl

als limitierende Parameter festgelegt werden.

Tabelle 4 a-c: Mittelwerte und Standardabweichungen relevanter Hämo-

dilutionsparameter bei Erreichen des ersten limitierenden Parameters

(bei Hämatokrit 24%, 21% und 18% sowie Fibrinogen 100 mg/ dl und

50 Thrombozyten/nl ).

Tabelle 5 a-c: Maximal mögliche entnommene Erythrozytenmenge im

Vergleich zur Nettoerythrozytenersparnis in Abhängigkeit der entnommen

ANH-Einheiten (bis theoretisch maximal 10 ANH-Einheiten) in ml bis zum

Erreichen des jeweils ersten limitierenden Parameters.

Als limitierende Parameter wurden alternativ Hämatokrit 24%, 21% und 18%

sowie 100 mg/ dl Fibrinogen und 50 Thrombozyten/nl festgelegt.

Tabelle 6 a-c: Maximal möglicher Blutverlust mit iANH unter

Berücksichtigung unterschiedlicher limitierender Parameter.

Limit 1: Hämatokrit 24%, 21% und 18% sowie Fibrinogen 100 mg/dl und

50 Thrombozyten/nl.

Limit 2: Hämatokrit 24%, 21% und 18%.

Tabelle 7 a-c: Tabellarische Zusammenfassung wesentlicher Ergebnisse der

iANH für den zuerst limitierenden Parameter: Hämatokrit 24%, 21% und 18%

sowie 100 mg/ dl Fibrinogen und 50 Thrombozyten/nl.

8

1 Einleitung

1.1 Allgemeines

In den 1980er Jahren löste der so genannte „HIV-Skandal“ aufgrund der

Angst vor Übertragung des HI-Virus sowie anderer Infektionskrankheiten

durch Fremdbluttransfusionen eine große Verunsicherung in der Bevölkerung

aus, so dass es einen großen Zuwachs bei der Nachfrage und der

Verwendung von Eigenblutprodukten bei operativen Patienten zu

verzeichnen gab.

Durch das Urteil des Bundesgerichtshofes vom 17. Dezember 1991 ist jeder

Arzt verpflichtet, seinen Patienten über die Risiken einer Fremdblut-

transfusion und mögliche Alternativen dazu aufzuklären, wenn die

Notwendigkeit einer Bluttransfusion ernsthaft in Betracht gezogen werden

muss [14].

Das neue Transfusionsgesetz, das die ordnungsgemäße Gewinnung von

Blut und Blutprodukten und deren sichere Anwendung regeln soll, trat am 7.

Juli 1998 in Kraft [13, 17]. Durch dieses Gesetz ist unter anderem ein

Rückverfolgungsverfahren festgelegt und schreibt die Sammlung

epidemiologischer Daten der Spender vor. Zudem normiert das Gesetz den

sparsamen Umgang mit Blut und Blutbestandteilen, denn mit zunehmender

Verschiebung der Alterspyramide aufgrund eines stetigen Geburten-

rückgangs und steigender Alterung innerhalb der Bevölkerung kommt es zu

einer Abnahme der Spendezahl bei Spendefähigen (18-68 Jahre) bei

gleichzeitig erhöhtem Bedarf an Blutkonserven. So klafft die „Schere“

zwischen Fremdblutangebot und –bedarf stetig weiter auseinander [25].

Eine weitere Maßnahme, die im Transfusionsgesetz von 1998 angeführt

wird, um die Übertragung von Infektionen mittels Fremdbluttransfusion so

gering wie möglich zu halten, ist die autologe Bluttransfusion im Sinne einer

notwendigen Selbstversorgung [13, 17].

9

1.2 Risiken und Nebenwirkungen der Fremdbluttransfusion

1.2.1 Gefahr von Unverträglichkeitsreaktionen

Hierbei werden hämolytische und nichthämolytische Transfusionsreaktionen

unterschieden.

Die nichthämolytische Transfusionsreaktion tritt mit einer Häufigkeit von etwa

1-5% auf und äußert sich bei den Patienten in Form von Temperatur-

anstiegen oder urtikariellen Reaktionen. Man vermutet, dass dies auf einer

Reaktion des Spendeempfängers gegen Spenderleukozyten basiert [12, 27,

28, 36, 57, 64]. Die Einführung der Leukozytendepletion hat hier zu einem

deutlichen Rückgang dieser Transfusionsreaktion geführt [64].

Ferner können allergische Reaktionen auftreten in Form von Hautrötungen

und Juckreiz bis hin zu einem anaphylaktischen Schock. Dies sind die

Reaktionen darauf, dass sich die Antikörper im Empfängerserum gegen

Plasmaproteine im Spenderblut richten. In der Regel geht diese Reaktion mit

keiner Hämolyse einher und tritt bei etwa 0,5% aller Transfusionen auf [12,

27, 28].

Eine Fehltransfusion durch Verwechslung der Konserven kann eine sofortige

hämolytische Transfusionsreaktion aufgrund der Blutgruppenunverträglich-

keit zwischen dem Spender und Empfänger hervorrufen. Die Häufigkeit

dieser AB0-Inkompatibilität wird mit etwa 1:6.000 – 1:80.000 angegeben,

Todesfälle auf 1:250.000 bis 1:600.000 geschätzt. Damit stellt sie die

häufigste transfusionsassoziierte Todesursache dar [12, 24, 27, 28, 47]. Die

Kumulativdaten des SHOT-Report des Jahres 2003 zeigen deutlich, dass

von den 2087 gemeldeten und ausgewerteten Transfusionszwischenfällen in

Großbritannien zwischen 1996 bis 2003 rund 66,7% auf einer Fehl-

transfusion beruhten [68].

Verzögert kann die hämolytische Transfusionsreaktion durch Bildung von

Antikörpern gegen transfundierte Bestandteile auch noch Tage und Wochen

nach der Übertragung auftreten. Ihre Häufigkeit wird auf 1:1.000 – 1:4.000

geschätzt. Tödliche Verläufe sind deutlich seltener [12, 24, 27, 28, 47].

10

1.2.2 Gefahr transfusionsassoziierter Infektionen

Zu den Risiken einer Fremdbluttransfusion zählen immer noch transfusions-

assoziierte Infektionen durch Viren, Bakterien, Parasiten und Prionen, da

jeder Erreger, der sich im Laufe einer Infektion im Blut befindet, bei der

Spende in das Blutprodukt gelangen kann [12, 13, 24, 27, 28, 47, 61].

1.2.2.1 Virale Erreger

Die Gefahr der Infektion, z.B. mit dem HI-Virus oder Hepatitis-C-Virus,

konnte mit Einführung von Screeningmethoden und der PCR (Polymerase-

Kettenreaktion) in den letzten Jahren drastisch gesenkt werden [12, 13, 24,

27, 28, 34, 36, 42, 47, 59, 60, 64]. Das errechnete Restrisiko einer Infektion

mit dem HI-Virus liegt zurzeit bei ca. 1:4,6 Millionen, für das Hepatitis-C-Virus

bei ca. 1:4,2 Millionen und ein Restrisiko für das Hepatitis-B-Virus bei ca.

1:260.000 [59].

Das Cytomegalievirus (CMV) gehört zu den häufigsten Erregern im

Spenderblut und führt bei immuninkompetenten Patienten zu schweren

Krankheitsverläufen. Da es sich bei CMV um einen zellständigen Virus

handelt kann er jedoch im Rahmen der Leukozytendepletion weitgehend

eliminiert werden [12, 13, 24, 47, 53].

1.2.2.2 Bakterielle Erreger

Bakterielle Erreger, die aus dem Blut oder von der Haut der Blutspender

stammen, führen zu einer Kontamination des Spenderbluts und können

septische Reaktionen bei den Spendeempfängern auslösen. Häufige Erreger

sind Yersinien und Pseudomonas-Stämme (Risiko: ca. 1:500.000 bis 1:4,7

Millionen) [13, 24, 47, 53, 63].

11

1.2.2.3 Prionen

Eine besondere Bedeutung kommt der neuartigen Erregergruppe, den

pathologischen Prionen als vermutete Auslöser der Varianten der

Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (vCJK) zu, die Mitte der 1990er Jahre erstmals

in Großbritannien und Nordirland diagnostiziert wurden [12, 47, 61].

Da die Inkubationszeit sich über Jahre bis Jahrzehnte erstrecken kann, ist

eine genaue Abschätzung des Infektionsrisikos mit diesem Erreger noch

nicht möglich. Es wurde jedoch eine Reihe von Maßnahmen zur Reduktion

von vCJK-Übertragungen eingeführt. Dazu gehört neben dem Ausschluss

von Personen, die einen längeren Aufenthalt, eine Operation oder sogar eine

Transfusion in Großbritannien hatten, wiederum die universelle Leuko-

zytendepletion, bei der experimentell eine Reduktion der Prionen von

mindestens 50 Prozent erreicht wurde.

Laut den Leitlinien der Bundesärztekammer zur Therapie mit

Blutkomponenten und Plasmaderivaten und dem Bericht der Arbeitsgruppe

„Gesamtstrategie Blutversorgung angesichts vCJK“ sind bislang noch keine

Fälle in Deutschland bekannt [4, 12]. Neue Modellberechnungen von Clarke

und Ghani aus dem Jahr 2005 ergaben, dass die Schätzung von 600 neuen

vCJK-Erkrankungen aus dem Jahr 2001 als viel zu hoch angesetzt wurde.

Die Möglichkeit einer Übetragung von vCJK-Erregern durch Blutprodukte

kann immer noch nicht völlig ausgeschlossen werden, jedoch erscheint es

unwahrscheinlich, da die Prionen, wie oben beschrieben, während der

Herstellung der Blutprodukte weitgehend entfernt werden [4].

1.2.2.4 Parasitäre Erreger

Das Infektionsrisiko durch parasitäre Erkrankungen wie Malaria (Plasmodien)

oder die Chagas-Erkrankung (Trypanosomen) nimmt aufgrund der steigen-

den Reisetätigkeit in der Bevölkerung zu, so dass Spender, die aus

Endemiegebieten zurückkehren, erst nach Ablauf bestimmter Fristen und

Blutkontrollen zur nächsten Spende zugelassen werden [13]. Neben den

oben genannten Parasiten spielen auch Toxoplasmen und Leishmanien eine

große Rolle [12, 53].

12

1.2.3 Gefahr des transfusionsassoziierten Lungenversagens

Bei etwa 0,04-0,16% (1:2500 - 1:625) der transfundierten Patienten tritt

während bzw. in den ersten Stunden nach Transfusion eine transfusions-

assoziierte akute Lungeninsuffizienz (TRALI) auf, die sich mit Dyspnoe,

Fieber, Hypotonie sowie der Ausbildung eines Permeabilitäts-Lungenödems

äußert [12, 24, 27, 28, 34, 53, 63, 78, 82]. Die Ursachen hierfür sind unter

anderem leukozytäre Antikörper im Spenderplasma, die eine

Granulozytenaggregation und –aktivierung bewirken. Die aktivierten

Leukozyten im Patienten treten in der Mikrozirkulation der Lunge aus,

verursachen eine pulmonale mikrovaskuläre Permeabilitätsstörung und

führen zu einem Lungenödem. Bis zu 70% dieser Patienten werden

beatmungspflichtig [12, 78, 82]. Die Mortalität liegt bei etwa 5 % [12]. Bei

diesen Patienten steht die Sicherstellung der Vitalparameter im Vordergrund.

Es sollte aber auch eine Suche nach leukozytären Antikörpern beim Spender

und Empfänger durchgeführt werden und ggf. implizierte Spender

ausgeschlossen werden.

1.2.4 Transfusionsassoziierte Graft-Versus-Host-Krankheit

Die seltene transfusionsassoziierte Graft-versus-Host-Krankheit (TA-GvHK)

beruht auf der Übertragung proliferationsfähiger T-Lymphozyten im

Spenderblut auf einen meist immuninkompetenten Spender, wobei auch

Erkrankungen von immungesunden Patienten beschrieben sind. Die

Krankheit tritt in der Regel 4 bis 30 Tage nach einer Transfusion auf und

äußert sich in Form von Fieber, Hauterythemen, Blasenbildung, Übelkeit und

Erbrechen bis hin zur cholestatischen Hepatitis oder Panzytopenie.

Zur Prophylaxe sollten bei entsprechenden Empfängern die Blutprodukte mit

30 Gy bestrahlt werden, da eine Leukozytendepletion allein keinen

ausreichenden Schutz bietet [12, 13, 41, 42, 53].

13

1.2.5 Immunmodulation und Immunsupression

Das Immunsystem wird durch Fremdbluttransfusionen beeinflusst. Diese

scheinen eine Immunmodulation zu induzieren [3, 24, 46, 47, 53, 63].

Es soll die Inzidenz postoperativer Infektionen sowie von Tumorrezidiven bei

fremdbluttransfundierten Patienten erhöht sein [47, 53].

Es ist bis heute noch nicht vollständig bewiesen, dass Leukozyten der

Fremdblutkonserve für diese immunmodulatorischen bzw. -supressiven

Effekte verantwortlich sind, jedoch können sie durch eine

Leukozytendepletion deutlich abgeschwächt werden [54].

Aus Gründen der Patientensicherheit und der beschränkten Verfügbarkeit

von Fremdblutkonserven ist es daher zwingend erforderlich, nach Strategien

zur Reduktion von Fremdbluttransfusionen zu suchen.

1.3 Maßnahmen zur Reduktion von Fremdbluttransfusionen

An erster Stelle stehen zum einen schonende, blutarme Operationstech-

niken sowie die strenge Indikationsstellung zur Transfusion und das kritische

Abwägen von Risiken und Nutzen für jeden einzelnen Patienten, unmittelbar

gefolgt von Verfahren der autologen Transfusion und gegebenenfalls durch

Gabe blutsparender Pharmaka [9, 19, 20, 27, 28, 41, 47, 52, 63, 76].

Unter dem Begriff der autologen Transfusion sind die Verfahren zusammen-

gefasst, mit denen die perioperativen Blutverluste mit patienteneigenem Blut

ausgeglichen werden können.

Diese Verfahren sind die Eigenblutspende (EBS), die maschinelle Auto-

transfusion (MAT) sowie die akute normovoläme Hämodilution (ANH).

Die Eigenblutprodukte können präoperativ Wochen vorher mittels präopera-

tiver Eigenblutentnahme bzw. direkt präoperativ mittels akuter normovolämer

Hämodilution (ANH) gewonnen werden, damit sie intra- und postoperativ zur

Transfusion zur Verfügung stehen [19, 27, 28, 38, 47].

Der intraoperative Blutverlust kann ebenfalls durch kontrollierte Hypotension

oder durch die Applikation entsprechender Medikamente (Aprotinin,

14

Tranexamsäure) gesenkt werden, wobei jede dieser Maßnahmen verfahrens-

immanente Risiken birgt [1, 5,19, 27, 28, 38, 47, 57, 63].

Zusätzlich können intra- bzw. postoperativ Wund- und Drainageblut

gesammelt und nach entsprechender maschineller Aufbereitung die

zurückgewonnenen Erythrozyten ebenso retransfundiert werden. Dieses

Verfahren bezeichnet man als maschinelle Autotransfusion (MAT) [5, 19, 27,

28].

Die Anwendungen der einzelnen Blutsparverfahren stehen in keinem

Konkurrenzverhältnis. Vielmehr bringt die Kombination mehrerer Verfahren

einen optimalen Blutspareffekt [5, 19].

1.4 Pro und Kontra der Verwendung von Eigenblutprodukten

Die Empfänger von Eigenblutprodukten unterliegen, mit Ausnahme spende-

assoziierter Risiken und der Immunmodulation, den gleichen Risiken wie die

Empfänger von Fremdbluttransfusionen [12, 13, 43-45, 54, 55].

Die Eigenblutspendeverfahren können einen Beitrag, wenn auch nur zu

einem geringen Anteil, zur Blutversorgung in Deutschland leisten [43, 44, 54,

55].

In den Sommermonaten treten regelmäßig Engpässe bei der Versorgung mit

Fremdblutkonserven auf, so dass zeitweise Operationstermine elektiver

Eingriffe verschoben werden müssen.

Hier kann die Eigenblutspende Abhilfe schaffen, wenn der Patient alle

Kriterien für eine Eigenblutspende erfüllt. Bei akut auftretenden

Erkrankungen oder Unfällen ist dies jedoch nicht möglich. In diesem Fall

kann durch die maschinelle Autotransfusion intra- und/oder postoperativ

gewonnenes Wund- und Drainageblut zur Herstellung autologer

Erythrozytenpräparate herangezogen und bei Bedarf retransfundiert werden.

Die MAT ist vor allem bei Operationen bei denen ein großer Blutverlust zu

erwarten ist indiziert, wie z.B. bei orthopädischen oder gefässchirurgischen

Eingriffen. Anders als bei geplanten präoperativen Eigenblutspenden kann

die MAT auch im Notfall zum Einsatz kommen [12, 13, 19].

15

Die MAT darf jedoch nicht eingesetzt werden, wenn der Verdacht besteht,

dass das gewonnene Wundblut bakteriell kontaminiert ist, wie z.B. in der

Magen-Darm-Chirurgie [12, 19, 63].

Bei Patienten mit Tumorerkrankungen wird eine Bestrahlung des zur

Retransfusion vorgesehenen Wundblutes von 50 Gy empfohlen [12].

Der Eigenblutanteil in den Jahren 1999 bis 2000 machte lediglich einen

Anteil von 4% der Gesamtversorgung aus. Ende der 80er Jahre wurde noch

ein Anteil von 15-20% vorausberechnet [43, 44].

1.5 Akute normovoläme Hämodilution als fremdblutsparende

Maßnahme

1.5.1 Definition

Vor ca. 30 Jahren wurde die akute normovoläme Hämodilution (ANH) als

eine fremdblutsparende Maßnahme (FBSM) in die Klinik eingeführt und sollte

zur Verringerung der Anzahl transfundierter allogener Erythrozytenkonzen-

trate beitragen [1, 19, 21, 28, 39, 58, 71, 83].

Die ANH ist definiert als ein partieller normo- bzw. isovolämer Austausch von

Patientenvollblut gegen ein adäquates, zellfreies und zumeist kolloidales

Volumenersatzmittel (VEM) [1, 2, 5, 10, 12, 19, 28, 38, 71].

Mit der Normovolämie bezeichnet man den Normalwert des zirkulierenden,

also im Blutkreislauf befindlichen Blutvolumens des jeweiligen Patienten. Die

Normovolämie liegt der ANH zugrunde. Auf dieser Basis soll die Isovolämie,

also das Aufrechterhalten eines bestimmten Blutvolumens gewährleistet

werden (siehe Kapitel 3.3) [29, 71].

1.5.2 Physiologische Grundlagen der akuten normovolämen Hämo-

dilution

Die ANH bewirkt einen Verdünnungseffekt im Patientenblut, woraus ein

niedriger Hämatokrit-Ausgangswert zu Operationsbeginn resultiert [27, 28,

16

40]. Intraoperativ führt dies zu einem geringeren Verlust an Erythrozyten und

soll letztlich so den Bedarf an Erythrozytenkonzentraten mindern [2, 5-7, 10,

16, 18, 19, 27-29, 39, 40].

Außerdem führt sie zu einer Verbesserung der Fliesseigenschaften in der

Mikrozirkulation und soll thrombembolische Komplikationen reduzieren [2, 6,

18, 19, 40].

Das akut präoperativ entnommene Frischblut wird isovoläm ersetzt und intra-

oder postoperativ bei größeren Blutverlusten und bei Erreichen minimal zu

akzeptierender Hämatokrit-Werte bzw. sonstiger Transfusionskriterien

retransfundiert [5, 19, 28, 37, 41].

Mit der ANH kann im Gegensatz zur präoperativen Eigenblutspende

kurzfristig - mit vergleichsweise geringem Mehraufwand und kostengünstig –

akut präoperativ Eigenblut gewonnen werden [5, 6, 10, 12, 18, 19, 23, 27, 28,

34, 37, 50, 52].

1.5.3 Indikation und Kontraindikation der akuten normovolämen

Hämodilution und Spendefähigkeit der Patienten

Dieses Verfahren kommt für Patienten in Frage, die sich einem operativen

Eingriff unterziehen müssen, einen normalen oder hochnormalen prä-

operativen Hämatokrit-Ausgangswert (Hkinit) besitzen und bei denen der zu

erwartende Blutverlust >50% des Blutvolumens des Patienten beträgt. Die

ANH ist jedoch kontraindiziert bei Patienten mit Anämie, Hypovolämie,

schweren kardiovaskulären und respiratorischen Störungen, klinischen

Zeichen einer Infektion, Synkopen unklarer Genese sowie Blutgerinnungs-

störungen oder Leberschäden [5, 6, 12, 14, 18, 19, 28, 40-42]

1.5.4 Die intensivierte akute normovoläme Hämodilution

Im klinischen Alltag werden in der Regel ein bis zwei, manchmal drei und

sehr selten vier ANH-Einheiten (à 500 ml) pro Patient im Austausch mit

kolloidalen Volumenersatzmitteln entnommen [23, 49, 50, 58, 83, 84].

Erfahrungsgemäß ist nach der Entnahme der ANH-Einheiten der limitierende

Parameter noch nicht erreicht. In der Regel geschieht dies erst während des

17

intraoperativen Blutverlustes. Dann wird mit der Retransfusion in

umgekehrter Reihenfolge der Abnahme der ANH-Einheiten begonnen.

Um das bestehende Modell der ANH zu optimieren, sollen die Wirksamkeit

(Erythrozytenersparnis) und Effektivität (maximal möglicher Blutverlust) der

intensivierten ANH (iANH) untersucht werden. Die intensivierte ANH wird

definiert als eine akute präoperative Durchführung der ANH bis zum

Erreichen eines individuell gewählten Transfusionstriggers. Mit Beginn der

Operation und dem damit verbundenen Blutverlust wird auch mit der

Retransfusion der akut präoperativ entnommenen ANH-Einheiten in

umgekehrter Reihenfolge begonnen und parallel mit Gabe kolloidaler

Volumenersatzmittel, um den minimal zu akzeptierenden Hämatokrit-Wert

(Transfusionstrigger) und die Iso-/Normovolämie sicherzustellen [28, 71].

Durch diese Vorgehensweise kommt es im Gegensatz zur sonst geübten

Praxis der ANH zu keinem Erythrozytenverlust zwischen Ende der iANH und

Erreichen des Transfusionstriggers, so dass eine Wirkungssteigerung

(Erythrozytenersparnis) und Effektivität (maximal möglicher Blutverlust, der

ohne Fremdblut kompensiert werden kann) der ANH mittels iANH erreicht

werden sollte [28, 29, 38, 71].

Derzeit liegen weder mathematische Modellberechnungen noch klinische

Studien zur iANH vor.

18

2 Fragestellung

Entsprechend der oben genannten Aussagen zur ANH ergeben sich in

Bezug auf die iANH folgende Fragen:

1. Welcher Parameter limitiert die iANH zuerst, wenn man als limitierende

Parameter alternativ einen Hämatokrit-Wert (Hkmin) von 24%, 21% bzw. 18%,

einen minimalen Thrombozyten-Wert (Thrmin) von 50 Thrombozyten/nl sowie

einen minimalen Fibrinogen-Wert (Fibmin) von 100 mg/dl zugrunde legt?

2. Welches ist die maximal mögliche Anzahl der akut präoperativ zu

entnehmenden ANH-Einheiten?

3. Wie groß ist die maximal mögliche Erythrozytenersparnis bis Erreichen

des individuell limitierenden Parameters unter Berücksichtigung der

limitierenden Parameter: Hämatokrit (Hkmin), Fibrinogen (Fibmin) und

Thrombozyten (Thrmin)?

4. Wie hoch ist der maximal mögliche Blutverlust (maxBLiANH) den man mit

Hilfe der iANH mit „normalen“ Hkmin–Werten kompensieren kann, im

Vergleich zum maximal möglichen Blutverlust ohne iANH (maxBLs)?

5. Gibt es bzw. wie ausgeprägt sind geschlechtsspezifischen Unterschiede

betr. der Wirksamkeit (+RBC) und Effektivität (maxBLiANH) der iANH?

Diese Fragen sollen mittels mathematischer Modellanalysen von Original-

patientendaten beantwortet werden.

19

3 Patienten und Methoden

Eine spezielle Zustimmung der Ethikkommission war nach Information der

Ärztekammer Hamburg (zuständig für den Tätigkeitsbereich des Doktor-

vaters) zu dieser Untersuchung unter der Voraussetzung anonymisierter

Datenerfassung und –auswertung nicht notwendig, da es sich um regelhaft

präoperativ erfasste Laborwerte handelt, die für diese Studie anonym

gehandhabt werden.

3.1 Patientenkollektiv

Für die mathematischen Berechnungen wurden Originalpatientendaten von

insgesamt 207 Patienten verwendet, die sich unterschiedlicher operativer

Wahleingriffe unterzogen.

Von den 207 Patienten stammen 100 aus dem gynäkologischen, 56 aus dem

allgemeinchirurgischen sowie 51 aus dem unfallchirurgischen Fachbereich.

Voraussetzung war, dass bei den Patienten keine schwerwiegenden

Vorerkrankungen bzw. Kontraindikationen bestanden, die auch im klinischen

Alltag die iANH unmöglich gemacht hätten.

3.2 Erfasste Parameter

� Geschlecht (M,W)

� Größe (cm)

� Gewicht (kg)

� Hämatokrit-Ausgangswert (Hkinit [%])

� Thrombozyten-Ausgangswert (Thrinit [n/nl])

� Fibrinogen-Ausgangswert (Fibinit [mg/dl])

20

3.3 „Klinisches“ Modell und Vorgehensweise bei der intensivierten

akuten normovolämen Hämodilution zur mathematischen Analyse

3.3.1 Präoperative Phase

� Preloadgabe: 200ml eines kolloidalen Volumenersatzmittel

(Volumeneffekt 1,0) zur Simulierung der klinischen Situation

präoperativ.

� Blutentnahme zur iANH und Infusion des Volumenersatzmittels über

getrennte venöse Zugänge, jeweils an unterschiedlichen Armen.

� Abnahme von ANH-Einheiten (à 500 ml) bis zum Erreichen des

jeweils ersten limitierenden Parameters (Hkmin, Fibmin, Thrmin).

Parallel dazu wird am kontralateralen Arm eine volumengleiche

Infusion eines kolloidalen Volumenersatzmittels (VEM) durchgeführt

(Volumeneffekt 1,0), wodurch das zirkulierende Blutvolumen während

der iANH konstant gehalten wird (Isovolämie).

3.3.2 Intraoperative Phase

� Bei Erreichen des Transfusionstriggers wird mit Beginn der Operation

auch mit der Retransfusion der präoperativ gewonnnen ANH-

Einheiten begonnen, wobei unter weiterem chirurgischem Blutverlust

der Transfusionstrigger und die Isovolämie aufrecht erhalten werden

und jeder ml-Blutverlust isovoläm durch autologes „ANH-Blut“ (ANH-

Erythrozyten und ANH-Plasma) zuzüglich kolloidales Volumenersatz-

mittel ersetzt wird (siehe Abbildung 1). (Erythrozyten für die Konstanz

des minimal zu akzeptierenden Hämatokrit-Wertes, Kolloid für Iso-

bzw. Normovolämie)

� Dieses Procedere wird solange fortgesetzt bis alle ANH-Einheiten

retransfundiert wurden.

21

Retransfusion d. mittels iANHentnommenen Einheiten

5. E

inh

eit

6. E

inh

eit

+ Kollo

id f.

Norm

o-/Iso

volä

mie

intensivierte ANH

zu kompensierender Blutverlust

Abbildung 1: Retransfusionsmodell der iANH.

(Hkmin= minimal zu akzeptierender Hämatokrit-Wert)

22

3.4 Berechnete Parameter

In der folgenden Tabelle 1 werden zur besseren Übersicht die Abkürzungen

für die folgenden im Text verwendeten Parameter zusammengefasst.

Tabelle 1:

Abkürzungen für die im Text berechneten Parameter

+RBC Nettoerythrozytenersparnis

ANH Akute normovoläme Hämodilution

BVANH isovoläm ausgetauschtes Blutvolumen mittels intensivierter

akuter normovolämer Hämodilution

eEV entnommenes Erythrozytenvolumen

Fibinit Fibrinogen-Ausgangswert

Fibinit’ Fibrinogen-Ausgangswert nach Preloadgabe

Hkinit Hämatokrit-Ausgangswert

Hkinit’ Hämatokrit-Ausgangswert nach Preloadgabe

Hkmin minimal zu akzeptierender Hämatokrit-Wert

iANH intensivierte akute normovoläme Hämodilution

maxBLANH maximal möglicher Blutverlust mit intensivierter akuter


maxBLs maximal möglicher Blutverlust ohne intensivierte akute


n Anzahl

P FibANH Fibrinogen-Wert des Patienten nach der jeweils


P HkANH Hämatokrit-Wert des Patienten nach der jeweils


P ThrANH Thrombozyten-Wert des Patienten nach der jeweils


PBV individuelles Patientenblutvolumen

PBV’ individuelles Patientenblutvolumen nach Preloadgabe

Thrinit Thrombozyten-Ausgangswert

Thrinit’ Thrombozyten-Ausgangswert nach Preloadgabe

23

3.4.1 Berechnung des individuellen Patienteneigenblutvolumens

Nach der Erhebung aller Daten wurde für jeden Patienten das geschlechts-

spezifische individuelle Blutvolumen (PBV) mit der entsprechenden Formel

von Nadler et al. berechnet und in ml angegeben. Die Größe wurde in m und

das Gewicht in kg angegeben [34, 56].

Frauen:

[PBV]= 0,1833+(0,3561*[Größe]3 )+(0,03308*[Gewicht])

Männer:

[PBV]= 0,6041+(0,3669*[Größe]3 )+(0,03219*[Gewicht])

3.4.2 Berechnung der Ausgangswerte nach Preloadgabe

Es erfolgte die Berechnung der Ausgangswerte Hämatokrit, Thrombozyten,

Fibrinogen sowie individuellem Patienteneigenblutvolumen nach einer

Preloadgabe von 200 ml. Diese Volumengabe soll die klinische Situation

simulieren. Die Angabe erfolgt in ml.

• [PBV’]= PBV + 200ml

• [Hkinit ’]= Hkinit *(PBV/PBV’)

• [Thrinit’]= Thrinit *(PBV/PBV’)

• [Fibinit’]= Fibinit *(PBV/PBV’)

24

3.4.3 Berechnung der Hämatokrit-, Thrombozyten- und Fibrinogen-

konzentration des Patienten nach entnommener Einheit

Für jede „entnommene“ ANH-Einheit wurden folgende Werte berechnet,

wobei eine ANH-Einheit 500 ml beinhaltet:

• Hämatokrit-Wert des Patienten nach der jeweilig entnommenen ANH-

Einheit, angegeben in Prozent:

[P HkANH]= Hkinit * e-1*(BVANH /PBV’)

• Thrombozytenzahl des Patienten nach der jeweilig entnommenen

ANH-Einheit, angegeben in n/nl:

[P ThrANH]= Thrinit* e-1*(BVANH /PBV’)

• Fibrinogengehalt des Patienten nach der jeweilig entnommenen ANH-

Einheit, angegeben in mg/dl:

[P FibANH]= Fibinit* e-1*(BVANH /PBV’)

3.4.4 Berechnung des Erythrozytenvolumens pro entnommener Einheit

Das Erythrozytenvolumen in jeder abgenommenen ANH-Einheit errechnet

sich wie folgt und wird in ml angegeben:

[eEV]= Hkinit’ *(-1*(n*500 ml/ EBV’))* EBV’

3.4.5 Berechnung der Nettoerythrozytenersparnis

Die Nettoerythrozytenersparnis (+RBC) ist definiert als die Erythrozyten-

menge, die aufgrund der iANH im Vergleich zur „Nicht-Hämodilution“ mittels

Blutverlust nicht verloren gehen kann. Sie errechnet sich wie folgt und wird in

ml angegeben:

[+RBC]= (maxBLANH - mBLs)*Hkmin

25

3.4.6 Berechnung des maximal möglichen Blutverlustes mit und ohne

intensivierte akute normovoläme Hämodilution

Es folgt die Berechnung des maximal möglichen Blutverlustes ohne iANH

(maxBLs), nach der modifizierten Formel von Bourke et al. [7, 8, 16, 26, 30, 71,

73-75]:

[maxBLs]= PBV*ln(Hkinit’/Hkmin)

Der „ln“ bezeichnet den natürlichen Logarithmus des Quotienten.

Die Berechnung des maximal möglichen Blutverlustes mit ANH (maxBLANH)

erfolgt in gleicher Weise nach folgender Formel:

[maxBLANH]= ((HkANH*BVANH)/ Hkmin)+( PBV’ *ln(P HkANH /Hkmin))

Beide Werte werden in ml angegeben.

Alle berechneten Endergebnisse werden in den Tabellen bis zu Werten nach

dem Komma von …,49 abgerundet und bei Werten ab …,50 aufgerundet

angegeben. Das bedeutet, dass beispielsweise ein tabellarischer minimal zu

akzeptierender Hämatokrit-Wert (Hkmin) von 24% die Werte 23,50% bis

24,49% beinhaltet. Zur Vermeidung von Rundungsfehlern wurden die

Berechnungen jedoch bis zum Endergebnis mit nichtgerundeten Werten

durchgeführt.

Bei allen folgenden Berechnungen wurden unterschiedliche minimal zu

akzeptierende Hämatokrit-Werte mit konstanten minimalen Fibrinogen- und

Thrombozyten-Werten berücksichtigt, so dass unter der Gruppe „Hkmin24%“

alle Werte zusammengefasst wurden, bei deren Berechnung ein minimal zu

akzeptierender Hämatokrit-Wert von 24% als limitierender Parameter für die

iANH mit jeweils Thrombozyten-Werten ≥50/nl und Fibrinogen-Werten von

≥100 mg/dl vorausgesetzt wurden. Für Gruppe „Hkmin 21%“ und Gruppe

„Hkmin18%“ erfolgte die Berechnung in entsprechender Weise.

26

3.5 Statistische Berechnung

Die statistische Auswertung erfolgte nach Überprüfung auf Normalverteilung

mittels Student-t-Test, bei Nicht-Normalverteilung mit dem Mann-Whitney-U-

Test. Soweit notwendig, erfolgte die Analyse mittels Oneway-Anova mit Post-

Hoc-Test nach Scheffé, sowie Chi-Quadrat-Test. Handelte es sich bei der

Kreuztabelle um eine Vierfeldertafel, bei der die erwartete Häufigkeit kleiner

als fünf war, so wurde zusätzlich der exakte Test nach Fisher und Yates

durchgeführt. Bei Mehrfachvergleichen von Mittelwerten wurden die p-Werte

nach Bonferroni korrigiert [11, 86].

Die erhobenen Patientendaten und die daraus berechneten Parameter

wurden als Mittelwert (MW) und einfache Standardabweichung (±SD)

angegeben.

Als Signifikanzniveau wurde jeweils eine Irrtumswahrscheinlichkeit mit

p< 0,05 im zweiseitigen Test angesetzt.

Die Ergebnisse wurden in einer Datenbank mit der Standardsoftware Excel

10 digitalisiert und mit Hilfe des Programmes SPSS 11.5 und 12.0 für

Windows unter Microsoft Windows xp auf einem ACER Travel Mate 660

Notebook ausgewertet.

27

4 Ergebnisse

4.1 Ausgangsdaten

Tabelle 2 gibt eine Übersicht über die Ausgangsdaten des untersuchten

Patientenkollektivs.

Das weibliche Geschlecht dominiert und es finden sich für die Ausgangs-

werte die typischen geschlechtsspezifischen Unterschiede bezüglich des

Patientenblutvolumens und des Hämatokrit-Ausgangswertes.

29

4.2 Limitierende Parameter der intensivierten normovolämen

Hämodilution

In Tabelle 3a-c sind die Parameter aufgeführt, die die iANH jeweils zuerst

limitieren, wenn ein minimaler Hämatokrit-Wert von 24% (Tabelle 3a), 21%

(Tabelle 3b) oder 18% (Tabelle 3c) bzw. jeweils ein minimaler

Thrombozyten-Wert von 50/nl bzw. ein minimaler Fibrinogen-Wert von 100

mg/dl zu Grunde gelegt wird.

Die iANH konnte bei einem männlichen Patienten nicht durchgeführt werden,

da der initiale Fibrinogen-Wert so niedrig war, so dass bereits nach der

ersten abgenommenen ANH-Einheit der Fibrinogen-Wert von 100 mg/dl

unterschritten worden wäre.

Der Hämatokrit-Wert dominiert als erster limitierender Parameter jeweils

innerhalb der Gruppen Hkmin24% (Tabelle 3a), Hkmin21% (Tabelle 3b) sowie

bei den Frauen auch in der Gruppe Hkmin18% (Tabelle 3c). Die Ausnahme

bildet der männliche Anteil der Gruppe Hkmin18% (Tabelle 3c). Hier limitiert

bei 48,1% der Männer das Fibrinogen die iANH zuerst.

Der Thrombozyten-Wert von 50/nl stellte in keinem Fall einen limitierenden

Faktor dar.

33

4.3 Werte relevanter Hämodilutionsparameter bei Erreichen des ersten

limitierenden Parameters

In den Tabellen 4a-c sind die relevanten Hämodilutionsparameter bei

Erreichen des ersten limitierenden Parameters zusammengefasst.

In allen drei Gruppen (Hkmin 24% (Tabelle 4a), Hkmin 21% (Tabelle 4b) und

Hkmin18% (Tabelle 4c)) findet sich mit Ausnahme des Hämatokrit-Wertes

jeweils ein statistisch signifikanter geschlechtsspezifischer Unterschied.

Die Anzahl der maximal möglich abzunehmenden ANH-Einheiten, die

entnommenen Erythrozytenvolumina und möglichen Erythrozytenersparnisse

sowie die maximal möglichen Blutverluste mit und ohne iANH sind bei den

Männern deutlich höher als bei den Frauen dieser Studie.

Anders verhält es sich bei den Thrombozyten- und Fibrinogen-Werten. Hier

liegen die Werte der Frauen bei Erreichen des ersten limitierenden

Parameters deutlich höher als bei den männlichen Probanden.

37

4.4 Maximale kumulierte Entnahmemengen an Erythrozyten im Ver-

gleich zu den maximal möglichen kumulierten Erythrozytenersparnis-

sen bis zum Erreichen des jeweiligen ersten limitierenden Parameters

Die Tabellen 5a-c geben für die Gruppen Hkmin 24% (Tabelle 5a), Hkmin 21%

(Tabelle 5b) und Hkmin 18% (Tabelle 5c) an, wie hoch die maximal mögliche

entnommene Erythrozytenmenge (eEV) bei den weiblichen und männlichen

Patienten ist, bis jeweils der erste limitierende Parameter erreicht wird. Die

Spalten +RBC enthalten die Werte der jeweiligen maximal möglichen

kumulierten Erythrozytenersparnisse.

Die entnommenen Erythrozytenmengen unterscheiden sich in allen drei

Hkmin-Gruppen bis auf die letzten ein bis zwei entnommenen ANH-Einheiten,

die noch gemeinsam möglich sind, geschlechtsspezifisch signifikant.

Nach Abnahme der ersten ANH-Einheit unterscheidet sich in allen drei Hkmin-

Gruppen die entnommene Erythrozytenmenge geschlechtsspezifisch

signifikant, jedoch nicht die Nettoerythrozytenersparnis.

Die Tabellen veranschaulichen, dass es einen großen Unterschied zwischen

Erythrozytenentnahmemengen und den tatsächlichen Nettoerythrozyten-

ersparnissen gibt sowohl bei der weiblichen als auch bei der männlichen

Patientengruppe.

41

4.5 Maximal möglicher Blutverlust mit intensivierter akuter

normovolämer Hämodilution unter Berücksichtigung unterschiedlicher

limitierender Parameter

In den Tabellen 6a-c wird für die Gruppen Hkmin 24% (Tabelle 6a), Hkmin 21%

(Tabelle 6b) und Hkmin 18% (Tabelle 6c) der maximal mögliche kumulierte

Blutverlust unter iANH dargestellt; zum einen, wenn der jeweils zuerst

limitierende Parameter Hämatokrit (Hkmin 24%, Hkmin 21% und Hkmin18%),

Fibrinogen und Thrombozyten zugrunde gelegt und erreicht wird („Limit 1“)

und zum anderen, wenn generell der minimale Hämatokrit-Wert als

limitierender Parameter gesetzt wird („Limit 2“).

Die maximal möglichen Blutverluste der Gruppen Hkmin 24%, Hkmin 21% und

Hkmin18% unter Berücksichtigung der zwei verschiedenen „Limit-Gruppen“

unterscheiden sich für Männer und Frauen bis auf die letzten ein bis zwei

abgenommenen ANH-Einheiten statistisch signifikant. Die Männer können im

Vergleich zu den Frauen in allen drei Hkmin-Gruppen höhere Blutverluste

kompensieren.

45

4.6 Tabellarische Zusammenfassung

In den Tabellen 7a-c wurden die wesentlichen Ergebnisse der Untersuchung

zur Wirksamkeit (Erythrozytenersparnis) und Effektivität (maximaler

Blutverlust) der iANH zusammengefasst.

49

5 Diskussion

5.1 Methodendiskussion

Die Wirksamkeit der ANH ist seit ihrer Einführung in die klinische Praxis

umstritten [22, 27, 39, 42, 65, 71, 79, 83]. Ein Teil der klinischen Studien zur

ANH deuten auf einen positiven Effekt der Hämodilution hin [1-3, 5, 29, 35,

49, 50, 58, 62, 65]. Diese Studien lassen sich jedoch nur schlecht

miteinander vergleichen, da es sich zum Teil um sehr kleine

Patientengruppen handelt. Des Weiteren variiert die Anzahl der

entnommenen ANH-Einheiten von ein bis zwei ANH-Einheiten, bis manchmal

drei und selten vier ANH-Einheiten [23, 35, 49, 50, 58, 63, 83, 84]. Ferner

weichen die Transfusionstrigger und die jeweiligen Retransfusions-Konzepte

deutlich voneinander ab [8, 46, 71, 83]. In der Literatur finden sich bis heute

keine klinischen Studien oder mathematischen Berechnungen, die die ANH

auf geschlechtsspezifische Unterschiede bezüglich Effektivität und

Wirksamkeit untersucht haben.

In mehreren Studien wird die ANH mit anderen fremdblutsparenden

Verfahren wie z.B. der kontrollierten Hypotension oder der MAT kombiniert,

so dass der reine Nutzen der ANH nicht objektiv dargestellt werden kann [1,

5, 21, 51, 81].

Bryson et al. kamen in ihrer Metaanalyse 1998, welche die Frage einer

Fremdbluteinsparung durch ANH klären sollte, zu folgendem Ergebnis. Ein

wesentlicher fremdblutsparender Effekt konnte nicht nachgewiesen werden,

wenn in den klinischen Studien in Kontroll- und ANH-Gruppe der

Transfusionstrigger jeweils strikt eingehalten wurde [10].

Anhand von Originalpatientendaten wird in dieser Arbeit die Wirksamkeit und

Effektivität der intensivierten ANH (iANH) als fremdblutsparende Maßnahme

(FBSM) mittels mathematischer Modellberechnungen beurteilt und deren

geschlechtsspezifische Unterschiede erstmalig herausgearbeitet.

50

Die Berechnung des maximal möglichen Blutverlustes basiert auf einem

validierten mathematischen Modell, das bereits mehrfach zu Modellanalysen

der ANH herangezogen wurde und auf der mathematischen Erst-

beschreibung von Bourke und Smith gründet [7, 8, 26, 30, 71, 73-75]. Diese

Autoren beschrieben primär den exponentiellen Abfall des Hämatokrit-

Wertes bei einem isovoläm substituierten Blutverlust.

Bereits 1980 wurde diese Gleichung anhand eines Tierexperimentes und an

acht Patienten von Ward et al. überprüft und bestätigt [71].

Seitdem finden sich in der Literatur immer wieder unterschiedliche Modell-

berechnungen zur ANH, die deren Effektivität bewerten sollen [7, 16, 21, 26,

30, 35, 46, 71, 73-75, 84].

Das mathematische Modell das für diese Berechnungen verwendet wurde ist

anhand von Original-ANH-Daten aus der Literatur validiert [71].

In den ersten Modellberechnungen zur ANH wurden die notwendigen

Parameter frei gewählt, so dass das Patientenblutvolumen zwischen 2100

bis 5000 ml variierte und sich der Hämatokrit-Ausgangswert zwischen 40%

bis 45% bewegte [46, 71, 73-75, 83, 84].

Dann folgten Berechnungen für den so genannten „Standardpatienten“. Das

Körpergewicht wurde mit 70 kg und das geschätzte Eigenblutvolumen mit 70

ml/kg/KG (ca. 4900 ml ohne Preloadgabe) angegeben [35, 71-75]. Diese

Vorgehensweise hat den Vorteil, dass man unterschiedliche Modelle

aufgrund der gleichen Ausgangssituation miteinander vergleichen kann.

Jedoch wird auch bei diesem Verfahren die Individualität eines einzelnen

Patienten, d.h. die unterschiedlichen Eigenblutvolumina, Hämatokrit-

Ausgangswerte und geschlechtsspezifische Unterschiede nicht

berücksichtigt. Aus diesem Grund werden zu Berechnungen der iANH keine

frei gewählten oder geschätzten Parameter verwendet sondern, die Original-

patientendaten von 207 Patienten.

Die Frage nach dem kritischen Hämatokrit-Wert, der als ein Transfusions-

kriterium von Erythrozytenkonzentraten steht, beschäftigt die Kliniker seit

langem [8, 29, 45, 46, 62, 71, 83].

Klinische Studien und mathematische Berechnungen beziehen sich in der

51

Regel auf den Hämatokrit-Wert als Transfusionstrigger. Erythrozyten sind

Sauerstoffträger und somit für das Sauerstoffangebot im Körper mit-

verantwortlich und eng mit der Frage nach dem kritischen Sauerstoffangebot

verbunden. Die Hauptgefahr einer Anämie ist in der Gewebehypoxie

aufgrund mangelnder kardiopulmonaler Kompensationsfähigkeit zu sehen [4,

5, 15, 17, 18, 28, 63]. Der Sauerstoffbedarf eines Patienten ist keine

konstante Größe.

In einer Metaanalyse fanden Segal et al. bei der Auswertung von 42 Studien,

die zwischen 1972 und 2002 veröffentlicht wurden, heraus, dass die

Transfusionstrigger bei der ANH bei einem Hämatokrit-Wert zwischen 17 und

30 Prozent lagen [34, 38, 42, 49, 50, 67, 85]. Um zu sehen, welche Aus-

wirkungen die Diskrepanz dieser Werte auf die Wirksamkeit und Effektivität

der ANH hat, werden bei den Berechnungen zur iANH als

Transfusionstrigger klinisch nicht unübliche Hämatokrit-Werte (Hkmin 24%,

21% und 18%) verwendet.

Durch die iANH wird das Konzept der ANH optimiert, da die Abnahmen der

ANH-Einheiten bei der iANH nicht nach zwei, drei oder maximal vier

Einheiten beendet sind, sondern bis zum Erreichen des minimal zu

akzeptierende Hämatokrit-Wertes fortgesetzt werden. So kann eine größere

Menge an Erythrozyten im Vergleich zur ANH gesammelt werden, und es

gehen weniger Erythrozyten während des Blutverlustes bis zur Retransfusion

verloren.

Bei isovoläm substituierten Blutverlusten, sei es im Rahmen einer Operation

oder durch die Hämodilution, verliert der Körper nicht nur Erythrozyten und

somit Sauerstoffträger, sondern auch andere korpuskuläre und plasmatische

Bestandteile wie Thrombozyten und Fibrinogen, die einen wichtigen

Bestandteil der Blutgerinnung darstellen [66, 70].

Aufgrund des Verlustes von Fibrinogen, Thrombozyten und anderen

gerinnungsaktiven Substanzen sowie durch Volumenersatzmittel kann es zu

Blutgerinnungsstörungen (Dilutionskoagulopathie) und weiteren unerwünsch-

ten Blutverlusten kommen [32, 33, 48, 80].

Die Thrombozytenanzahl sollte mindestens 50-80/nl betragen, um intra-

52

operative Blutungskomplikationen zu vermeiden [31-33, 77]. Deshalb wurde

für die mathematischen Berechnungen der iANH ein minimal zu

akzeptierender Thrombozyten-Wert von 50/nl festgelegt.

Das in der Leber synthetisierte Fibrinogen ist das Hauptsubstrat der

Koagulation und hat eine biologische Halbwertszeit von 96-120 Stunden

gegenüber den Thrombozyten mit 7-10 Tagen [12, 77].

Für operative Eingriffe reicht allgemein, je nach Größe der Wundfläche des

Patienten, ein Fibrinogen-Wert zwischen 100-150 mg/dl [12]. So haben wir

den minimal zu akzeptierende Fibrinogen-Wert für die Berechnung der iANH

mit 100 mg/dl festgelegt.

Bei der Berechnung dieser limitierenden Parameter handelt es sich um eine

rein quantitative Erfassung, da, wie oben beschrieben, auch Volumenersatz-

mittel einen Einfluss auf das Gerinnungssystem ausüben [32, 33].

Nach unserem Kenntnistand finden sich in der Literatur keine Berechnungen

oder Aussagen zum Ausmaß der die iANH limitierenden Wirkung von

Thrombozyten und Fibrinogen anhand von Originalpatientendaten. Diese

sind, wie oben beschrieben, ein wichtiger Bestandteil des Gerinnungs-

systems und beeinflussen als solche das Ausmaß der ANH, insbesondere

dann, wenn sehr niedrige Hämatokrit-Werte als Transfusionstrigger

akzeptiert werden. Andererseits ist aber auch vorstellbar, dass bei niedrigen

Ausgangswerten von Thrombozyten und Fibrinogen diese Parameter selber

die iANH limitieren. Darüber hinaus sind infolge des niedrigeren Blut-

volumens und initialem Hämatokrit-Wert bei Frauen geschlechtsspezifische

Unterschiede zu erwarten.

In der Literatur finden sich diverse mathematische Modellberechnungen zur

ANH, die weder für die Anzahl der abzunehmenden ANH-Einheiten noch für

die Retransfusion ein einheitliches Konzept aufweisen [8, 28, 42, 46, 47, 51,

71]. So kommt es intraoperativ bei einem Blutverlust unweigerlich auch zum

Verlust von Erythrozyten, die noch hätten eingespart werden können.

Bei klinischer Anwendung der ANH werden in der Regel lediglich ein bis

zwei, manchmal drei und maximal vier ANH-Einheiten mit einem Volumen

53

von 450–500 ml pro Patient entnommen, auch wenn zuvor festgelegte

Transfusionstrigger (Hämatokrit-Werte) noch nicht erreicht wurden [19, 29,

47-49, 63, 71-75, 83].

Bei der iANH hingegen sollen so viele ANH-Einheiten (bis theoretisch 10

ANH-Einheiten) entnommen werden bis ein die iANH limitierender Parameter

erreicht wird, und somit eine größtmögliche Menge an Erythrozyten,

Fibrinogen und Thrombozyten präoperativ gesammelt werden kann. Dadurch

steht intra- bzw. postoperativ eine größere Menge an Erythrozyten,

Fibrinogen sowie Thrombozyten zur Retransfusion zur Verfügung und

intraoperativ kommt es zu einem geringeren dilutionsbedingten Verlust der

oben genannten Faktoren.

Bei der klassischen, bisher klinisch üblichen ANH wird versucht, ml-Blut-

verlust durch ml-ANH-Blut zu ersetzen, um die Isovolämie aufrechtzuhalten.

Somit steigt aber der Hämatokrit-Wert unter der Retransfusion an, da der

Hämatokrit-Wert in der ANH-Einheit größer ist als der Hämatokrit-Wert des

Patienten.

Das Retransfusionsmodell zur iANH unterscheidet sich von dem oben

genannten klinisch üblichen Retransfusionskonzept insofern, als dass bei

Erreichen des Retransfusionstriggers (erster limitierender Parameter) der

Erythrozytenverlust durch "ANH-Erythrozyten" und der Volumenverlust

zusätzlich zum „ANH-Plasma“ durch ein kolloidales Volumenersatzmittel

(VEM) ersetzt wird (siehe Abbildung 1).

Der minimal zu akzeptierende Hämatokrit-Wert bleibt dabei konstant, so dass

dadurch der maximal mögliche Blutverlust des Patienten noch weiter

gesteigert werden kann. Mittels dieses Vorgehens wird die theoretisch

maximal mögliche Effektivität der ANH erreicht.

54

5.2 Ergebnisdiskussion

5.2.1 Patienten-Ausgangsdaten

Mit Ausnahme des Alters gibt es bei allen anderen Ausgangswerten einen

statistisch signifikanten geschlechtsspezifischen Unterschied (Tabelle 2).

Wesentlich sind im Bezug auf die iANH das höhere Blutvolumen und der

höhere Hämatokrit-Wert der Männer im Vergleich zu den Frauen sowie die

höheren Fibrinogen- und Thrombozyten-Werte der Frauen im Vergleich zu

den Männern.

Im Vergleich zum geschätzten Blutvolumen des „Standardpatienten“ von

5000 ml liegt das durchschnittliche Blutvolumen der Frauen um etwa 800 ml

darunter und das der Männer um ca. 300 ml darüber. Diese Unterschiede

zeigen, dass für derartige Detailanalysen Originalpatientendaten sinnvoll,

und geschlechtspezifische Auswertungen unverzichtbar sind.

Um die ANH wirksam nutzen zu können, wurde in der Literatur mehrfach ein

Hämatokrit-Ausgangswert von ≥40% und ein minimal zu akzeptierender

Hämatokrit-Wert von ≤ 20% angegeben [72, 74, 85]. Diese Voraussetzungen

sind in dieser Studie bei der männlichen und weiblichen Gruppe gegeben.

Alle Ausgangswerte befanden sich bei beiden Geschlechtern in der

Spannweite der Normwerte [77].

5.2.2 Limitierende Parameter

Die mögliche Wirksamkeit der iANH beruht neben einem hohen Hämatokrit-

Ausgangswert unter anderem auch auf einem niedrigen Transfusionstrigger.

In klinischen Studien und mathematischen Modellberechnungen wird in der

Regel ein bestimmter Hämatokrit- bzw. Hämoglobin-Wert als Transfusions-

trigger festgelegt, wobei diese sich häufig unterscheiden [8, 29, 45, 46, 62,

71, 83].

Pape et al. legte als Transfusionstrigger für gesunde Patienten einen

Hämatokrit-Wert zwischen 18% und 21% fest, für Patienten mit

kardiovaskulären Erkrankungen lag er zwischen 27% und 30 % [63]. Habler

55

et al. hingegen legten für Patienten die älter als 70 Jahre sind und/oder an

einer kardiovaskulären Erkrankung leiden, einen Hämatokrit-Wert von ca.

21% (Hb=7g/dl) fest, für gesunde Patienten einem Hämatokrit-Wert von etwa

12% (Hb=4g/dl) [29].

Aufgrund der bislang unterschiedlich verwendeten Transfusionstrigger

wurden die Detailanalysen dieser Studie für drei verschiedene minimale

Hämatokrit-Werte berechnet: Hkmin 24%, 21% und 18%.

Die vorliegenden Ergebnisse zeigen, dass der Hämatokrit-Wert sowohl bei

den Frauen als auch bei Männern der mit Abstand dominierende, die iANH

limitierende Parameter ist. Erst bei Akzeptanz niedriger „Hämatokrit-

Transfusionstrigger“ wird Fibrinogen zum ersten limitierenden Parameter bei

der männlichen Gruppe.

Bei den Frauen hingegen limitiert auch dann noch der Hämatokrit –Wert die

iANH.

Bei den 55 Männern dieser Studie können, im Vergleich zu den Frauen,

summarisch mehr ANH-Einheiten entnommen werden, da zum einen der

Hämatokrit-Ausgangswert etwa 4%-Punkte höher liegt als bei den weib-

lichen Patienten und sie zum anderen ein statistisch signifikant höheres

Blutvolumen aufweisen, somit das initiale Erythrozytenvolumen deutlich

höher ist als bei den Frauen.

Bei sechs der 55 männlichen Patienten (ca.12%) wird die iANH in unserem

Modell durch keinen Parameter limitiert. Es könnten theoretisch zehn ANH-

Einheiten entnommen werden. Bei den Frauen sind es lediglich drei von 155

Patientinnen (ca. 2%), so dass auch hier ein deutlich signifikanter

geschlechtsspezifischer Unterschied besteht. Diese geschlechtsspezifischen

Unterschiede sind zwar zu erwarten, werden aber bisher weder in der

klinischen Literatur noch in mathematischen Modellen berücksichtigt.

Akzeptiert man niedrigere Transfusionstrigger, so kommt es insgesamt zu

einer Verschiebung der limitierenden Parameter der iANH, weg vom

Hämatokrit-Wert und hin zum Fibrinogen-Wert, der bislang in keiner Studie

56

berücksichtigt wurde. Bei initial normalen Thrombozyten-Werten stellt dieser

Wert in unserem Kollektiv alleine keinen die iANH limitierenden Parameter

dar.

5.2.3 Maximal mögliche entnommene Erythrozytenmenge versus

Nettoerythrozytenersparnis

Die Erythrozytenersparnis ist definiert als die Erythrozytenmenge, die

aufgrund der iANH im Vergleich zur „Nicht-Hämodilution“ mittels Blutverlust

nicht verloren gehen kann [71]. Die entnommenen Erythrozyten sind also

nicht gleichzusetzen mit den eingesparten Erythrozyten.

Die Wirksamkeit der iANH beruht auf dem verminderten Erythrozytenverlust

während der Operation aufgrund der Dilutionsanämie, wobei der

Erythrozytenverlust wiederum durch die Anzahl der abgenommen ANH-

Einheiten bestimmt wird und mit dieser invers assoziiert ist.

Singbartl et al. stellten 1997 Berechnungen zur ANH für den

„Standardpatienten“ vor. Sie verwendeten unterschiedliche Hämatokrit-

Ausgangswerte und Transfusionstrigger, um maximal mögliche Erythrozyten-

ersparnisse und maximal mögliche zu kompensierende Blutverluste mittels

ANH zu ermitteln und deren Effektivität besser bewerten zu können [71].

Die von Singbartl et al. berechneten Nettoerythrozytenersparnisse für den

Standardpatienten entsprechen den Werten unserer männlichen Patienten.

Die Werte der weiblichen Patientinnen liegen, wie erwartet, deutlich unter

denen der männlichen Probanden und des „Standardpatienten“. Es gibt also

auch für die Nettoerythrozytenersparnis einen statistisch signifikanten,

geschlechtsspezifischen Unterschied, der wiederum auf den unterschied-

lichen Hämatokrit-Ausgangswerten und Patientenblutvolumen beruht.

Die durchschnittliche maximal mögliche Erythrozytenersparnis der Männer

der Gruppe Hkmin 24% beträgt 271 ml (ca. 1,5 EK). Akzeptiert man deutlich

niedrigere Transfusionstrigger (Hkmin18%, Fibrinogen 100 mg/dl und 50

Thrombozyten/nl), so kann die maximale Erythrozytenersparnis auf 495 ml

(ca. 2,5 EK) gesteigert werden. Beim weiblichen Anteil der Gruppe Hkmin

57

24% verhält es sich ähnlich. Hier liegt bei Hkmin24% die maximal mögliche

Nettoerythrozytenersparnis bei 147 ml (ca. 0,7 EK) und kann auf maximal

308 ml (ca. 1EK) (Gruppe Hkmin 18%) gesteigert werden (Tabelle 4a-c).

Betrachtet man die Ergebnisse der Berechnungen zur iANH im Einzelnen

(Tabelle 5a-c), so erkennt man, dass bei 13 von 52 (ca. 25%) männlichen

Patienten (Gruppe Hkmin 18%) eine Abnahme von zehn ANH-Einheiten

(entspricht dem Austausch eines Blutvolumens von 5000 ml) möglich ist und

dadurch eine Nettoerythrozytenersparnis von etwa 630 ml erzielt werden

kann (Tabelle 5c).

Bei den weiblichen Patienten dieser Gruppe können maximal neun ANH-

Einheiten (entspricht dem Austausch von 4500 ml Blutvolumen) entnommen

und eine Nettoerythrozytenersparnis von etwa 510 ml gewonnen werden;

dieser Wert ist vergleichbar mit demjenigen der Männer bei neun

entnommenen ANH-Einheiten. Allerdings gilt dies nur für acht der 155

Patientinnen (ca. 5%).

Goodnough et al. kamen 1994 bei ihrer klinischen Studie, bei der sich

Patienten einer radikalen Prostatektomie unterzogen, zu einem gänzlich

anderen Ergebnis. Das durchschnittlich maximal eingesparte Netto-

erythrozytenvolumen betrug bei ihren Patienten lediglich 95 ml, was etwa

einem halben Erythrozytenkonzentrat entspricht. Diese Studie muss jedoch

kritisch hinterfragt werden, denn nur 16 von 394 Patienten dieser Studie

unterzogen sich der ANH. Bei 384 Patienten wurden präoperativ Eigenblut-

spenden vorgenommen [21].

5.2.4 Maximal mögliche Blutverluste mit und ohne intensivierte akute


Ein Maß für die Effektivität der iANH ist der durch die iANH zu

kompensierende maximale Blutverlust.

Singbartl et al. berechneten in ihrer Studie am „Standardpatienten“ neben

den maximal möglichen Nettoerythrozytenersparnissen bei unterschiedlichen

Ausgangswerten und Transfusionstriggern auch die maximal möglichen

58

Blutverluste mit und ohne ANH [71]. Vergleicht man ihre Ergebnisse am

„Standardpatienten“ wieder mit denen der männlichen Patienten dieser

Studie, so sind genau wie bei den Nettoerythrozytenersparnissen

Übereinstimmungen erkennbar.

In allen drei Gruppen (Hkmin 24%, Hkmin 21% und Hkmin 18%) unserer

männlichen Patienten liegen die Werte der maximal möglichen Blutverluste

ohne ANH leicht über den berechneten Werten von Singbartl et al. (Tabelle

4a-c).

Mittels iANH kann der maximal mögliche Blutverlust bei den Männern

unserer Studie im Vergleich zum „Standardpatienten“ deutlich gesteigert

werden. Bei der Gruppe Hkmin 24% ist eine Steigerung von ca. 380 ml

möglich. Akzeptiert man niedrige limitierende Parameter (Hkmin von 18%,

Fibrinogen von 100 mg/dl und 50 Thrombozyten/nl) kann der maximal

mögliche Blutverlust um etwa 1380 ml gesteigert werden.

Bei der weiblichen Patientengruppe stellt sich diese Situation umgekehrt dar.

In allen drei Gruppen (Hkmin 24%, Hkmin 21% und Hkmin 18%) liegen die

berechneten maximalen Blutverluste mit iANH mehr als 1000 ml unter denen

der Werte, die von Singbartl et al. für den „Standardpatienten“ berechnet

wurden. Für den Standardpatienten wurde das Patientenblutvolumen mit

etwa 70 ml/kg Körpergewicht berechnet, so dass diese Werte eher mit denen

der männlichen Werte dieser Studie, als mit denen der weiblichen Gruppe

verglichen werden können.

Vergleicht man die maximal möglichen Blutverluste mit und ohne iANH der

weiblichen und männlichen Patienten dieser Studie, so liegen hier wieder

deutliche statistisch signifikante geschlechtsspezifische Unterschiede vor

(Tabelle 6 a-b) die auf die unterschiedlichen geschlechtsspezifischen

Ausgangswerte und Blutvolumina der Patienten und Patientinnen zurück-

zuführen sind.

Auch diese Berechnungen zeigen, wie wichtig es ist, die Berechnungen zur

iANH anhand von Originalpatientendaten durchzuführen, da die Frauen

gegenüber den männlichen Patienten und dem „Standardpatienten“ deutlich

59

im Nachteil sind.

5.2.5 Vergleich klinischer Studien mit mathematischen Modell-

berechnungen zur intensivierten akuten normovolämen Hämodilution

Ende der 80er Jahre beschrieben von Bormann et al. in einer klinischen

Studie, dass bei 22 von insgesamt 44 Patienten, die sich einer

leberchirurgischen Operation unterzogen, durch die moderate ANH

(Entnahme von 15 ml/ kg/KG Blut) insgesamt bis zu fünf Fremdblutkonserven

gegenüber der Kontrollgruppe ohne ANH eingespart werden konnten [4].

Den Patienten der „ANH-Gruppe“ wurden pro Patient durchschnittlich intra-

und postoperativ 3,1 Fremdblutkonserven transfundiert.

Der Kontrollgruppe ohne ANH wurden insgesamt 8 Fremdblutkonserven

transfundiert. Fünf Patienten der ANH-Gruppe erhielten gar keine Fremdblut-

gaben. Der gesamte Blutverlust belief sich bei der „ANH-Gruppe“ auf

durchschnittlich 1964 ml und in der Kontrollgruppe auf 2094 ml.

Der intraoperative Blutverlust beider Gruppen unterschied sich nicht

statistisch signifikant, aber der postoperative Blutverlust war in der „ANH-

Gruppe“ deutlich niedriger als in der Kontrollgruppe. Der vermeintlich positive

Effekt der ANH muss jedoch kritisch betrachtet werden, da bei allen 22

Patienten der „ANH-Gruppe“ die entnommenen ANH-Einheiten retrans-

fundiert wurden, auch wenn der Transfusionstrigger von Hkmin 28% noch

nicht erreicht wurde und so eine Transfusion nicht notwendig gewesen wäre

[4].

Goodnough et al. kamen, wie bereits in Kapitel 5.2.4 erwähnt, zu einem

anderen Ergebnis. Das eingesparte Nettoerythrozytenvolumen betrug nur

95 ml, wobei sich nur 16 der insgesamt 394 Patienten dieser Studie der ANH

unterzogen. Es wurden durchschnittlich 1000 ml (entspricht zwei ANH-

Einheiten à 500 ml) zur ANH entnommen, so dass sich auch hier die

Ergebnisse nur unzureichend mit unseren berechneten Werten zur iANH

vergleichen lassen [21].

Eine neuere klinische Studie aus dem Jahr 2004 von Habler et al. beschreibt

60

die Ergebnisse von 124 Patienten, die sich einer großen kiefer- und

gesichtschirurgischen Operation unterzogen und bei denen ein hoher

intraoperativer Blutverlust zu erwarten war [29]. Bei allen Patienten wurden

präoperativ zwei ANH-Einheiten à 450 ml entnommen. Parallel wurden 500

ml kolloidales und 1500 ml kristalloides Volumenersatzmittel infundiert.

Anschließend wurde mit der Operation begonnen. Intraoperative Blutverluste

wurden primär durch Gabe von Volumenersatzmitteln kompensiert. Mit der

Retransfusion wurde in umgekehrter Reihenfolge zur Abnahme begonnen,

wenn die Blutverluste der Patienten zu Symptomveränderungen wie

Tachykardien, Hypotensionen, EKG-Veränderungen im Sinne einer Ischämie

führten oder ein vorher festgelegter kritischer Hämatokrit-Wert erreicht

wurde. Für Patienten über 70 Jahre legten sie den minimal zu

akzeptierenden Hämatokrit-Wert bei ca. 21% fest, bei herzkranken Patienten

lag er bei ca. 24% und bei gesunden und jungen Patienten etwa bei 12%.

Die Blutverluste der Patienten lagen insgesamt zwischen 100 ml und 8000

ml. 69 Patienten erhielten intraoperativ keine Retransfusion der ANH-Ein-

heiten, 49 Patienten wurde ihr ANH-Blut retransfundiert und 6 Patienten

erhielten sowohl Eigen- als auch Fremdbluttransfusionen. Bei neunzehn

Patienten war der Blutverlust größer als 2000 ml, und es wurden alle

präoperativ entnommenen ANH-Einheiten retransfundiert. Patienten mit

einem Blutverlust über 4000 ml (n=3) erhielten zusätzlich Frischplasmen und

Erythrozytenkonzentrate, um die Blutverluste, die mittels Volumen-

ersatzmitteln nicht mehr ausgeglichen werden konnten, zu kompensieren.

Die Autoren kamen zu dem Ergebnis, dass die ANH eine sichere, praktikable

und ökonomische fremdblutsparende Maßnahme ist, da rund 89% der 124

Patienten keiner Fremdbluttransfusion bedurften, weil sie die Retransfusions-

kriterien nicht erfüllten (siehe oben).

Diese drei klinischen Studien dienen als Beispiel für viele andere Studien, die

die ANH betreffen. Sie lassen sich weder miteinander vergleichen noch ist

ein realer Vergleich mit dem mathematischen Modell der iANH möglich. Alle

Arbeiten unterscheiden sich in der Anzahl der abgenommen ANH-Einheiten,

den Blutverlusten und im Retransfusionskonzept. Bei den Studien von

Goodnough und von v. Bormann et al. kann nicht nachvollzogen werden, ob

61

bei weiteren Abnahmen von ANH-Einheiten eine größere Netto-

erythrozytenersparnis möglich gewesen wäre, und ein größerer Blutverlust

hätten kompensiert werden können.

Habler et al. hatten im Gegensatz zu Goodnough und v. Bormann ein

Retransfusionskonzept entwickelt, bei dem vorher bestimmte klinische

Transfusionstrigger für alle Patienten festgelegt wurden und sie so

miteinander verglichen werden konnten. Aber auch bei dieser Untersuchung

wurden allen Patienten nur zwei ANH-Einheiten entnommen und es ist auch

hier nicht möglich zu beurteilen, ob die Fremdbluttransfusionen bei den

sechs Patienten durch weitere Abnahmen von ANH-Einheiten hätten

vermieden werden können.

Bis heute existieren keine anerkannten Standards für die Durchführung der

ANH. Die daraus resultierende große Anzahl an unterschiedlichen Methoden

und Strategien der ANH führte, wie bereits erwähnt, zu einer Vielzahl an

unterschiedlichen klinischen Studien und Aussagen zu Wirksamkeit und

Effektivität [10, 67, 69].

Bryson et al. veröffentlichten 1998 eine Metaanalyse die 24 Studien umfasste

und zwischen 1972 und 1996 durchgeführt wurden. Durch sie sollte die

Frage geklärt werden, ob die ANH eine fremdblutsparende Wirkung hat. Sie

kamen zu keinem einheitlichen Ergebnis. In Studien, bei denen weniger als

1000 ml präoperativ durch die ANH entnommen wurden, stieg die

Wahrscheinlichkeit einer Fremdbluttransfusion statistisch signifikant an.

Andererseits konnten Studien, in denen 1000 ml oder mehr mittels

Hämodilution entnommen werden konnten, eine statistisch signifikante

Reduktion der Wahrscheinlichkeit einer Fremdbluttransfusion aufzeigen [10].

2002 wurde eine weitere Metaanalyse von Segal et al. publiziert. Sie umfasst

42 Studien aus den Jahren 1972 bis 2002, in denen die ANH und andere

blutsparende Verfahren verglichen wurden. Die Verfasser kamen zu dem

Ergebnis, dass Patienten, die sich der ANH unterzogen hatten, weniger

Fremdbluttransfusionen erhielten und einen geringeren Blutverlust hatten als

Patienten ohne fremdblutsparende Maßnahmen [67, 69].

62

Durch das Modell der iANH, bei der so viele ANH-Einheiten entnommen

werden bis ein vorher festgelegter laborchemischer Transfusionstrigger

erreicht wird, wird ein unnötiger operativer Erythrozytenverlust bis zum

Zeitpunkt der Transfusion vermieden und es können mehr Erythrozyten

gesammelt werden, die dann intra-/ postoperativ zur Verfügung stehen. Die

Nettoerythrozytenersparnis kann so im Vergleich zur klassischen ANH

gesteigert werden (siehe Tabelle 5a-c). Des Weiteren ist der Verlust an

Erythrozyten im Vergleich zu den klinischen Studien bedeutend geringer.

5.3 Schlussfolgerung

Beim Vergleich der mathematischen Modellberechnungen zur iANH anhand

von Originalpatientendaten mit der klinisch konventionellen ANH, sowie

Modellberechnungen zur ANH anhand eines „Standardpatienten“, kommt

man zu folgenden Ergebnissen:

Das Ausmaß der iANH, das heißt die Anzahl der abzunehmenden ANH-

Einheiten, ist vom Erreichen vorher festgelegter limitierender Parameter

(Hämatokrit 24%, 21% oder 18%, Fibrinogen 100 mg/dl und 50

Thrombozyten/nl) abhängig und nicht von einer vorgegebenen Anzahl.

Der Hämatokrit-Wert ist der mit teilweise mehr als 80% quantitativ

relevanteste limitierende Parameter der iANH. Der Thrombozyten-Wert

hingegen stellt keinen quantitativ limitierenden Parameter bei der gesamten

Patientengruppe dar. Bei Akzeptanz niedriger Hämatokrit-Werte ist der

Fibrinogen-Wert bei bis zu 48% der männlichen Patienten der erste

limitierende Parameter der iANH.

Für die Modellberechnungen der iANH wurden erstmals Original-

patientendaten herangezogen, und die Ergebnisse hinsichtlich geschlechts-

spezifischer Unterschiede untersucht.

Unsere Berechnungen zeigen, dass es deutliche geschlechtsspezifische

Unterschiede bei der Anzahl der abzunehmenden ANH-Einheiten, der

Wirksamkeit (Nettoerythrozytenersparnis) und der Effektivität (maximaler

63

Blutverlust) zu Gunsten der Männer gibt. Diese beruhen auf den meist

niedrigeren Hämatokrit-Ausgangswerten und dem geringeren Blutvolumen

der Frauen gegenüber den Männern.

Bei der klinisch konventionellen ANH beginnt der operative Eingriff nach der

Abnahme einer bestimmten Anzahl von ANH-Einheiten und nicht bei

Erreichen eines limitierenden Parameters. Da der Hämatokrit-Wert zu Beginn

der Operation höher ist als bei der iANH (größere Dilutionsanämie), kommt

es zu einem erythrozytenreicheren Blutverlust. Es werden also Erythrozyten

verschwendet. Durch das Konzept der iANH soll der präoperative und

intraoperative Erythrozytenverlust so weit wie möglich minimiert werden. Dies

kann erreicht werden indem einerseits bis zum Erreichen eines limitierenden

Faktors diluiert und andererseits mit Operationsbeginn und dem damit

verbundenen Blutverlust gleichzeitig mit der Retransfusion der akut

präoperativ entnommenen ANH-Einheiten in umgekehrter Reihenfolge

begonnen wird; parallel mit weiterer Gabe kolloidaler Volumenersatzmittel.

Durch diese Vorgehensweise kommt es, im Gegensatz zur sonst geübten

Praxis der ANH, zu keinem Erythrozytenverlust zwischen Ende der iANH und

Erreichen des Transfusionstriggers, so dass eine Steigerung der Wirksamkeit

(Erythrozytenersparnis) und Effektivität (maximal möglicher Blutverlust, der

ohne Fremdblut kompensiert werden kann) der ANH mittels iANH erreicht

werden sollte.

Ob das Modell der iANH als optimierte Form der klassisch angewandten

ANH in den klinischen Alltag übertragbar ist und inwieweit die Effektivität und

Wirksamkeit unter realen Bedingungen gesteigert werden kann, muss

anhand klinischer Studien überprüft werden; diese mathematischen

Berechnungen anhand von Original-Patientendaten geben hierfür die

theoretischen Grundlagen.

64

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72

7 Danksagung

Mein besonderer Dank gilt Herrn Prof. Dr. G. Singbartl für die Überlassung

des Themas meiner Dissertation und für die jederzeit hilfsbereite,

kompetente und vor allem geduldige Unterstützung bei der Planung, Durch-

führung und Durchsicht dieser Arbeit.

Ich danke meinen Eltern, die mich während der Dissertationsarbeit begleitet

haben. Für ihre Hilfe und Unterstützung, die mir meine Ausbildung und die

Vollendung der Dissertation überhaupt erst ermöglicht haben.

Spezieller Dank gilt Nerijus Bielskis für die ausdauernde und kompetente

Hilfe bei der Umsetzung der mathematischen und statistischen

Auswertungen.

Abschließend danke ich allen Freunden, den Kollegen der ENDO-Klinik in

Hamburg und den Kollegen des Klinikum Itzehoe für ihre Anregungen,

Unterstützung und für ihr geduldiges Zuhören.

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8 Lebenslauf

Persönliche Daten: Name: Ute Fetzner

Geburtsdatum: 05. November 1971

Geburtsort: 23795 Bad Segeberg Schulbildung: 07/78-07/82 Heinrich-Rantzau-Grundschule in Bad Segeberg

08/82-07/84 Städtisches Gymnasium in Bad Segeberg

08/84-07/89 St. Dominikus- Mädchengymnasium in Karlsruhe 08/89-07/92 Agrarwissenschaftliches Gymnasium der Bertha-von-Suttner-Schule in Ettlingen Hochschulstudium: 10/92-10/00 Studium der Humanmedizin an der Ruprecht-Karls-Universität zu Heidelberg 2001 Ärztliche Prüfung

Berufstätigkeit:

10/00-10/01 Praktisches Jahr im Krankenhaus Schwetzingen, Lehrkrankenhaus der Ruprecht-Carls-Universität zu Heidelberg 11/01-05/03 Ärztin im Praktikum in der ENDO-Klinik Hamburg am Institut für Anästhesiologie, operative Intensivmedizin und Transfusionsmedizin 06/03-10/03 Assistenzärztin im Stadtkrankenhaus Cuxhaven in der Klinik für Anästhesiologie, Intensivmedizin, Notfallmedizin und Schmerztherapie Seit 11/03 Assistenzärztin im Klinikum Itzehoe in der Klinik für Anästhesiologie, operative Intensivmedizin und Schmerztherapie Akademisches Lehrkrankenhaus der Universität zu Lübeck und Christian-Albrecht-Universität zu Kiel

Mathematische Modellberechnungen zur Wirksamkeit und ... · Hämatokrit-Wert des Patienten nach der...

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