Medikamentöse Thromboembolie- Prophylaxe in Gynäkologie ... · Medikamentöse Thromboembolie-...

© Schattauer 2014 Hämostaseologie 4/2014

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Medikamentöse Thromboembolie-Prophylaxe in Gynäkologie und Geburtshilfe R. E. Scharf1; M. A. Pestka2

1Institut für Hämostaseologie, Hämotherapie und Transfusionsmedizin & Hemophilia Comprehensive Care Center, Universitätsklinikum , Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf ; 2Universitäts-Frauenklinik, Klinik für Gynäkologie und Gynäkologische Onkologie & Klinik für Geburtshilfe und Peri natologie, Universitätsklinikum, Albert-Ludwigs- Universität Freiburg

SchlüsselwörterPharmakologische Thromboembolie-Prophy-laxe, Heparine, rekombinante und syntheti-sche Antikoagulanzien, Tumorkrankheit, Schwangerschaft

ZusammenfassungVenöse Thromboembolien (VTE) gehen mit hoher Morbidität und Mortalität einher. Wirk-same Maßnahmen zur sicheren VTE-Prophy-laxe stellen deshalb weiterhin eine Heraus-forderung in der täglichen klinischen Praxis dar. Dies trifft vor allem auf Schwangere und Patientinnen mit gynäkologischen Maligno-men zu. Niedermolekulare Heparine sind nach wie vor Mittel der Wahl zur medika-mentösen VTE-Prophylaxe perioperativ, bei Risikoschwangerschaft und in der Postpartal-phase. Allerdings können diese Substanzen Blutungen oder eine heparininduzierte Thrombozytopenie (Typ II) auslösen. Auf der Grundlage aktualisierter Leitlinien bietet die-ser Artikel eine Übersicht zum Stand der me-dikamentösen Thromboembolie-Prophylaxe und erörtert Probleme und offene Fragen.

KeywordsPharmacological thromboprophylaxis, hepa-rins, recombinant and synthetic anticoagu-lants, cancer, pregnancy

SummaryVenous thromboembolism (VTE) is associ-ated with high morbidity and mortality. Therefore, effective methods for safe thrombo prophylaxis remain an ongoing chal-lenge in daily clinical practice. This is es-pecially true for pregnant women and pa-tients with gynaecological malignancies. Low-molecular weight heparins continue to be agents of choice for pharmacological thrombo prophylaxis postoperatively, in preg-nant patients at risk, and during the puer-perium. However, these drugs can cause bleeds or heparin-induced thrombocytopenia (type II). Based on recent revisions of corre-sponding guidelines, this article provides an overview of the current state of pharmaco-logical thromboprophylaxis and discusses prevailing problems and unresolved issues.

Korrespondenzadresse:Univ.-Prof. Dr. med. Rüdiger E. Scharf, F.A.H.A. Institut für Hämostaseologie, Hämotherapie und Transfusionsmedizin und Hemophilia Comprehensive Care Center, Universitätsklinikum DüsseldorfHeinrich-Heine-Universität, Moorenstraße 540225 DüsseldorfTel. 02 11/ 811 73-44 / -45, Fax: 02 11/ 811 62 21E-Mail: [email protected]

Pharmacological thromboprophylaxis in gynecology and obstetricsHämostaseologie 2014;34: 277–288http://dx.doi.org/10.5482/HAMO-14-07-0029eingegangen: 4. August 2014angenommen in revidierter Form: 1. September 2014epub ahead of print: September 18, 2014

Übersichtsartikel

Diese Übersicht befasst sich mit der medi-kamentösen VTE-Prophylaxe in Gynäko-logie und Geburtshilfe. Es werden Hepari-ne und alternative Antikoagulanzien vor-gestellt, die bei Heparinunverträglichkeit

eingesetzt werden können. Hierzu wird auf die heparininduzierte Thrombozytopenie Typ II eingegangen. Diskutiert werden au-ßerdem spezielle Aspekte zur medikamen-tösen VTE-Prophylaxe in gynäkologischer

Tumorchirurgie, Reproduktionsmedizin und Geburtshilfe. Unter den Risiko-schwangerschaften werden Patientinnen mit künstlichen Herzklappen, Antiphos-pholipid-Syndrom oder schwerer Prä -eklampsie gesondert besprochen und me-dikamentöse Maßnahmen unter Nutzen-Risiko-Abwägung diskutiert. Lernziel ist es, folgende Kenntnisse zu vermitteln:• Pharmakologie und Nebenwirkungen

von Antikoagulanzien zur Thrombo-embolie-Prophylaxe

• Dosierung, Dauer und Steuerung von Heparinen zur Thromboembolie-Pro-phylaxe

• Management bei heparininduzierter Thrombozytopenie Typ II

• Indikationen zur supportiven Anti -koagulation bei Tumorerkrankungen

• Indikation und Durchführung der anti-thrombotischen Prophylaxe während Schwangerschaft und Wochenbettphase

• Diagnostische Kriterien des Antiphos-pholipid-Syndroms und antithromboti-sche Kombinationsbehandlung in der Schwangerschaft

• Antithrombotisches Management bei schwerer Präeklampsie und Schwange-ren mit künstlichen Herzklappen

MethodikLeitlinien

Grundlage dieses CME-Beitrags bilden die AWMF-Leitlinien von 2010 zur „Prophy -laxe der venösen Thromboembolie“ [S3] (www.awmf.org/leitlinien/detail/II/003– 001.html) der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (DGGG) und zur „Diagnostik und Therapie der Ve-nenthrombose und der Lungenembolie“

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Hämostaseologie 4/2014 © Schattauer 2014

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[S2] (www.awmf.org/leitlinien/detail/II/065–002.html) unter Federführung der Deutschen Gesellschaft für Angiologie (DGA) und Beteiligung zahlreicher Fach-gesellschaften, u.a. der DGGG und GTH. Beiden Leitlinien wurden die Guidelines „Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis“ (2009; 2012) des American College of Chest Physicians (ACCP) und Empfehlungen des American College of Obstetricians and Gynecologists (2011; 2012) gegenübergestellt. Einbezogen wur-den außerdem Leitlinien und Empfehlun-gen von 2007 der American Society of Cli-nical Oncology (ASCO) und der Deut-schen Gesellschaft für Anästhesiologie und Intensivmedizin (DGAI).

Literaturrecherche und -auswahl

Ergänzende Übersichtsartikel, Cochrane-Analysen und relevante Originalarbeiten wurden per Medline/PubMed unter kom-

binierten Stichworten „VTE, thrombophi-lia, thromboprophylaxis, antithrombotic therapy, pregnancy, and gynaecologic sur-gery/oncology“ bis Mai 2014 erfasst oder im Literaturverzeichnis zitierter Über-sichtsbeiträge identifiziert. Die Auswahl zi-tierter Metaanalysen und Originalarbeiten erfolgte unter dem Kriterium, kritische oder kontrovers diskutierte Aspekte zur medikamentösen VTE-Prophylaxe zu bele-gen. Der gedruckte Umfang des Literatur-verzeichnisses ist durch die Limitationen eines CME-Beitrags bedingt. Weitere Refe-renzen (n = 105) ihrer Literaturrecherche stellen die Autoren gern zur Verfügung.

Dosierungshinweise

Persönliche Empfehlungen der Autoren, die sich auf eigene Erfahrungen und Studi-en stützen, oder Dosierungshinweise, die von Herstellerangaben in den Fachinfor-mationen abweichen, sind als solche in

Text, Legenden und Fußnoten zu Tabellen kenntlich gemacht.

Übersicht

Zur medikamentösen Prophylaxe stehen – neben dem klassischen unfraktionierten Heparin – niedermolekulare Heparine zur Verfügung. Bei Heparinunverträglichkeit, insbesondere heparininduzierter Throm-bozytopenie (HIT) vom Typ II können er-satzweise Danaparoid, Pentasaccharid (Fondaparinux), rekombinantes Hirudin (Desirudin) oder synthetische Antithrom-bine (Argatroban; Bivalirudin) parenteral eingesetzt werden. Desirudin ist in der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindi-ziert. Die anderen Alternativsubstanzen er-fordern bei Gravidität eine besonders strenge Indikationsstellung; eine formale Zulassung für Schwangerschaft und Still-zeit besteht nicht. Die Datenlage zur poten-ziellen Teratogenität und Plazentagängig-keit synthetischer Antithrombine ist unzu-reichend. Orale Antikoagulanzien vom Typ der Vitamin-K-Antagonisten (VKA) sind auf Grund ihres verzögerten Wirkungsein-tritts bzw. -abbaus nicht oder allenfalls be-dingt zur peri- bzw. unmittelbar postopera-tiven VTE-Prophylaxe geeignet, hingegen bei Patientinnen indiziert, die auf Grund ihrer Tumorkrankheit und antihormonel-len Therapie ein fortbestehendes hohes VTE-Risiko nach Entlassung aus stationä-rer Behandlung haben. Eine orale Antiko-agulation mit VKA (Phenprocoumon: Marcumar®; Warfarin: Coumadin®; Aceno-coumarol: Sintrom®) ist in der Schwanger-schaft wegen möglicher Coumarin-Em-bryopathie in Deutschland nicht zugelas-sen und wird inzwischen auch internatio-nal nur noch in Sonderfällen eingesetzt (1). Ebenso sind die neuen oralen Antikoagu-lanzien (NOAK) bei Gravidität kontraindi-ziert. Von den NOAK hatte bislang ledig-lich Rivaroxaban (Xarelto®) eine Zulassung zur Prophylaxe und Therapie venöser Thromboembolien. Im Juni 2014 wurde von der European Medicines Agency (EMA) auch Dabigatran (Pradaxa®) zur Behandlung akuter VTE zugelassen; die Zulassung von Apixaban (Eliquis®) für die-se Indikation steht bevor. Allerdings sind die Erfahrungen mit diesen Substanzen in

Abb. 1 Pharmakologische Angriffspunkte ausgewählter parenteraler und oraler Antikoagulanzien: Heparine, Danaparoid (nicht dargestellt) und Fondaparinux entfalten ihre Wirkung durch Bindung an Antithrombin (AT). Ihr antikoagulatorischer Effekt ist also AT-abhängig. Unfraktioniertes Heparin hemmt Thrombin, aktivierten Faktor X (FXa) und weitere aktivierte Gerinnungsfaktoren. Niedermolekulares He-parin hemmt FXa stärker als Thrombin. Rekombinante Hirudine und synthetische Thrombininhibitoren (hier Argatroban repräsentativ dargestellt) binden direkt an Thrombin. Die klassischen Vitamin-K-Ant-agonisten wirken „multilokulär“ (FII: Prothrombin, FVII, FIX, FX) und hemmen zugleich die Inhibitoren Protein C und Protein S (nicht dargestellt), während die neuen oralen Antikoagulanzien selektiv gegen FXa oder FIIa (Thrombin) gerichtet sind.

Thrombus

Fibrin

ProthrombinThrombin

X

Xa

TF

VIIVIIa VIIa

VIIIaIXa XIa

IXVKA VKA

VKA

OralerThrombin‐Inhibitor

Dabigatran‐Etexilat

RivaroxabanApixabanEdoxaban

Orale Faktor Xa‐Inhibitoren

HeparineFondaparinuxAT

Argatroban

Fibrinogen



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der Gynäkologie, allzumal bei Hochrisiko-patientinnen, gegenwärtig noch äußerst li-mitiert. Die pharmakologischen Angriffs-punkte der aufgeführten Antikoagulanzien sind schematisch dargestellt (▶ Abb. 1). Heparine bleiben gegenwärtig wesentliches Element der medikamentösen VTE-Pro-phylaxe, wobei die niedermolekularen He-parine inzwischen unfraktioniertes Hepa-rin für die meisten Indikationen ersetzt ha-ben.

Unfraktioniertes Heparin (UFH) ist ein heterogenes Gemisch hochsulfatierter Mukopolysaccharide (Molekulargewicht von 3000 bis 30 000 kDa), die über eine spezifische Pentasaccharidsequenz an An-tithrombin binden und so dessen Hemm-wirkung gegenüber FIIa (Thrombin), FXa und weiteren aktivierten Gerinnungsfakto-ren beschleunigen. UFH bindet aber auch an Zellen (Thrombozyten, Endothelzellen) und andere Plasmaproteine und verursacht nichthämorrhagische Nebenwirkungen wie HIT (Typ II) und Osteoporose. Auf Grund ihrer kurzen Halbwertszeit müssen UFH

zur VTE-Prophylaxe 2- bis 3-mal täglich s.c. appliziert werden (▶ Tab. 1). Ihr gerin-nungshemmender Effekt wird über die ak-tivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) erfasst. Stellenwert der UFH ist ihr Einsatz bei Hochrisikopatienten und bei Patienten mit fortgeschrittener Nierenin-suffizienz, bei denen eine aPTT-adjustierte, kontinuierliche i.v. Applikation über Perfu-sor erfolgt. Als Antidot ist Protamin wirk-sam.

Niedermolekulare Heparine (NMH) werden überwiegend durch enzymatische Depolymerisation aus UFH gewonnen und sind ebenfalls keine einheitliche Substanz. Je nach NMH-Präparat liegt das Moleku-largewicht zwischen 3500–5500 und 5800–9000 kDa. NMH hemmen aktivier-ten Gerinnungsfaktor X (FXa) stärker als Thrombin und weisen eine geringere Bin-dung an Zell- und Plasmaproteine auf als UFH. Dies dürfte der Grund für die we-sentlich niedrigere Inzidenz von HIT-Typ-II-Fällen unter NMH-Gabe im Vergleich zu UFH sein. Die einzelnen Generika ha-

ben unterschiedliche pharmakokinetische und antikoagulatorische Profile und sind daher untereinander nicht austauschbar. NMH zeichnen sich bei subkutaner An-wendung gegenüber UFH durch bessere Bioverfügbarkeit, längere Halbwertszeit (HWZ) und dosisabhängige Clearance aus. Plasmaspitzenspiegel werden 2–5 h nach s.c. Injektion erreicht; die durchschnittliche HWZ beträgt nach subkutaner Einmalgabe 4,5 h (Bereich: 3–6 h) und liegt im Mittel bei 7 h nach wiederholter Verabreichung. Messbare NMH-Spiegel sind noch 18 bis maximal 24 h nach s.c. Gabe im Plasma nachweisbar. Praktischer Vorteil der NMH ist, dass eine einmalige s.c. Applikation pro Tag zur effektiven VTE-Prophylaxe aus-reicht. Nachteilig wirkt sich hingegen die vorwiegend renale Elimination mit Kumu-lationsgefahr von NMH bei Niereninsuffi-zienz aus. Für die Geburtshilfe ist relevant, dass Heparine nicht plazentagängig sind (1). Der antikoagulatorische Effekt von NMH wird durch Bestimmung ihrer Anti-Faktor-(F)Xa-Aktivität ausreichend emp-

Tab. 1 Vierstufige Risikoklassifikation und Empfehlungen zur risikoadaptierten VTE-Prophylaxe, gering modifiziert nach den Leitlinien des American College of Obstetricians and Gynecologists (10, 37)

Risikostufe

1niedrig

2moderat bis intermediär

3hoch

4am höchsten

¥ Es besteht Dissens, ob dem altersbezogenen Risiko in Stufe 2 bereits ab 40 oder erst ab 60 Jahren Rechnung getragen werden muss. § In der onkologischen Gynäkologie liegt der „Cut off“ der altersbedingten VTE-Gefährdung bei > 60 Jahren, in der Geburtshilfe bei > 35 Jahren.# In Deutschland wird die Prophylaxe mit Heparinen bevorzugt. Die alternativ in den USA eingesetzte intermittierende pneumatische Kompression hat sich hier nicht durchgesetzt. * Empfohlene Dosierungen sind in Tabelle 3 aufgeführt.NMH: niedermolekulares Heparin; UFH: unfraktioniertes Heparin; VTE: venöse Thromboembolie

Definition

• kleinere operative / laparoskopische Eingriffe < 30 min (z. B. bilaterale Tubenligatur)

• keine zusätzlichen Risikofaktoren vorhanden (s. Tabelle 2)

• kleinere operative / laparoskopische Eingriffe bei Patientinnen (40–60 Jahre) ¥ mit expositionellen od. dispositionellen Risiko-faktoren (s. Tabelle 2)oder

• große gynäkologische Operationen (z. B. abdominelle totale Hysterektomie), aber keine zusätzlichen Risikofaktoren vorhan-den (s. Tabelle 2)

• große gynäkologische Operationen bei Patientinnen mit zusätz-lichen expositionellen oder dispositionellen Risikofaktoren (s. Tabelle 2) oder

• große gynäkologische Tumorchirurgie (z. B. „Debulking“ bei Ovarialkarzinom)ohne zusätzliche expositionelle od. dispositio-nelle Risikofaktoren (s. Tabelle 2)

• große gynäkologische Tumorchirurgie (z. B. totale Becken -exenteration) bei Patientinnen > 60 Jahre §

• mit multiplen thrombophilen Risikofaktoren, insbesondere einer VTE in der Vorgeschichte (s. Tabelle 2)

Empfehlungen zur VTE-Prophylaxe

keine spezifische Prophylaxe bei komplikationslosem Verlauf

• NMH* oder UFH (5000 E alle 12 h s.c.)# oder • intermittierende pneumatische Kompression oder• (graduierte) Kompressionstrümpfe

• NMH* oder UFH (5000 E alle 8 h s.c.)# oder• intermittierende pneumatische Kompression oder• Kombination von s.c. Antikoagulation (NMH oder UFH) mit

(graduierten) Kompressionsstrümpfen oder intermittierender pneumatischer Kompression

• NMH* oder UFH (5000 E alle 8 h s.c.)# plus • intermittierende pneumatische Kompression oder • (graduierte) Kompressionsstrümpfe• Fortführung der VTE-Prophylaxe mit NMH über vier Wochen

nach Entlassung aus stationärer Behandlung erwägen




findlich erfasst. Ein Monitoring der NMH-Wirkung ist bei VTE-Prophylaxe nicht er-forderlich, hingegen indiziert bei Patientin-nen in der Schwangerschaft, um eine Anti-FXa-adjustierte Antikoagulation mit NMH zu gewährleisten (Dosisanpassung bei Zu-nahme des KG und Kontrolle der Blu-tungsgefährdung durch Überdosierung). Hierzu ist die Anti-FXa-Bestimmung im fi-xen Intervall 4 h nach s.c. Applikation vor-zunehmen. Die Anti-FXa-Spiegel zur VTE-Prophylaxe sollten unter 0,5 U/ml liegen, während zur therapeutischen Antikoagula-tion Anti-FXa-Spiegel von 0,6 bis 1,0 – ma-ximal 1,3 U/ml (je nach Präparat) – unter NMH-Gabe alle 12 h angestrebt werden.

Sofern, je nach Art des Eingriffs und Wahl des Antikoagulans (UFH, NMH), das Risiko einer heparininduzierten Thrombo-zytopenie (HIT) Typ II bei > 1% liegt, sind regelmäßige Blutbildkontrollen mit Be-stimmung der Thrombozytenwerte im 2–3 tägigen Intervall (ab Tag 4 der ersten Hepa-ringabe bzw. ab Tag 1 bei Heparin-Reexpo-sition) als Suchtest zur frühzeitigen Erfas-sung einer HIT Typ II vorzunehmen. Auf korrekte Diagnosestellung, Laborverfahren und Fehlinterpretation von „HIT-Tests“ mit durchaus fatalen Folgen im Einzelfall wird unten eingegangen.

Medikolegale Aspekte und Heparinnebenwirkungen

Aufklärung, Einverständnis und schriftli-che Dokumentation hierüber sind heute vor Einleitung einer Prophylaxe oder The-rapie mit Heparinen obligat. Dies gilt insbe-sondere bei Schwangeren. Gezielt ist über potenzielle Blutungsgefahr, Risiko einer HIT Typ II, Osteoporose, kutane Hepari-nunverträglichkeiten und hepatische Ne-benwirkungen (vorübergehender Anstieg der Transaminasen) zu informieren. Wie dargestellt, sind NMH heute Antikoagulans der Wahl zur Prophylaxe (und Akutthera-pie) bei den meisten Indikationen. Im Ver-gleich zu UFH ist das Verhältnis von Wir-kung zu Nebenwirkung für NMH ausge-sprochen günstig. Dies bestätigt eine Meta-analyse unter Einbeziehung von > 2700 Pa-tientinnen, die NMH in der Schwanger-schaft erhielten: Die Rate „relevanter Blu-tungen“ lag präpartal bei 0,43%, postpartal

bei 0,94%; Hämatome und Wundheilungs-störungen traten in 0,61% auf, so dass sich die Gesamthäufigkeit NMH-assoziierter Blutungen auf 1,98% beläuft (1). Gleich-wohl bleiben Blutungsgefährdung insbe-sondere bei Patientinnen mit vorbestehen-der hämorrhagischer Diathese und poten-zielles Risiko einer HIT Typ II mit resultie-renden thrombotischen Komplikationen bei jeder Einzelfall-Entscheidung zur NMH-Verordnung zu beachten.

Heparininduzierte Thrombozytopenie (HIT)

Die HIT Typ II ist eine immunologisch be-dingte, prothrombotische Arzneimittelne-benwirkung, die paradoxerweise durch He-parine hervorgerufen wird. Ursache ist die Bildung von Autoantikörpern gegen Plätt-chenfaktor 4 (PF4)-Heparin-Komplexe. Diese Antikörper lösen eine intravasale Thrombozytenaktivierung mit konsekuti-ver Thrombozytopenie und gesteigerter Thrombinbildung aus. Betroffene Patien-ten haben ein hohes Risiko für venöse und arterielle Gefäßverschlüsse. Von dieser Ne-benwirkung abzugrenzen bleibt ein nicht-immunologischer Thrombozytenabfall (HIT Typ I). Er beruht auf der direkten In-teraktion von Heparin mit Thrombozyten und ist von untergeordneter Bedeutung. Eine HIT Typ II tritt typischerweise ab Tag 5–14 nach Heparingabe auf. Leitsymptom ist der Thrombozytenabfall im Verlauf, wo-bei nicht der Absolutwert, sondern ein Ab-fall um > 50% der Ausgangskonzentration maßgeblich ist. Die Häufigkeit einer HIT Typ II variiert in Relation zur Grundkran-keit und jeweils eingesetztem Heparin (Inzidenz bei UFH 2,5–3%, bei NMH 0,1–1%).

Die Wahrscheinlichkeit einer HIT Typ II lässt sich mit Hilfe eines klinischen Sco-ring-Systems abschätzen (2, 3). Dieser „4T-Test“ hat bei niedrigem Score von 0–3 einen hohen negativ prädiktiven Wert. Bei begründeter klinischer Verdachtsdiagnose stehen funktionelle (HIPA-Test) und im-munologische Verfahren (ELISA) zum Nachweis von Antikörpern gegen PF4-He-parin-Komplexe zur Verfügung. Der Stel-lenwert der In-vitro-Testung auf HIT-Anti-körper liegt bei negativem Ergebnis im Ausschluss einer HIT Typ II.

Bei Diagnose einer HIT Typ II muss die Gabe von Heparin (UFH, NMH) sofort be-endet, die Transfusion von Thrombozyten unbedingt vermieden und die Patientin al-ternativ antikoaguliert werden. Hierzu ste-hen Danaparoid, Pentasaccharid (Fonda-parinux) oder ein synthetisches Anti-thrombin (Argatroban) zur Verfügung, au-ßerhalb von Schwangerschaft und Stillzeit auch rekombinantes Hirudin (Desirudin). Zur längerfristigen Antikoagulation nach einer HIT Typ II mit Thrombose ist die überlappende Therapie von VKA (z. B. Marcumar®) Mittel der Wahl.

Danaparoid (Orgaran®), ein Gemisch aus Glykosaminoglykanen, ist inzwischen auch in Deutschland zur Antikoagulation bei HIT Typ II zugelassen. In der Schwan-gerschaft und Stillzeit ist eine besonders strenge Indikationsstellung geboten. Wir haben Danaparoid erfolgreich bei graviden Patientinnen mit künstlicher Herzklappe und HIT Typ II eingesetzt (4). Die Sub-stanz hat eine lange HWZ (24 h) und hemmt FXa in Abhängigkeit von AT. Da-naparoid hat keinen Einfluss auf den INR-Wert. Dies erleichtert in der Praxis die überlappende Umstellung auf eine orale Antikoagulation mit VKA.

Fondaparinux (Arixtra®) ist ein synthe-tisches Analogon der spezifischen Penta-saccharidsequenz, die in UFH und NMH die Bindung an AT vermittelt. Das Medika-ment hemmt AT-abhängig FXa, wird renal eliminiert und hat eine HWZ von 17–21 h, so dass (wie bei Orgaran) eine einmal tägli-che s.c. Injektion ausreicht. Falls ein Moni-toring erforderlich wird, eignet sich die Fondaparinux-kalibrierte Bestimmung der Anti-FXa-Aktivität. Das Pentasaccharid kann eine wirksame und sichere Alternati-ve bei Schwangeren mit hohem VTE-Risi-ko und gleichzeitiger Unverträglichkeit von NMH und Danaparoid sein (5). Eine for-male Zulassung in der Schwangerschaft und Stillzeit besteht freilich nicht, so dass auch hier strengste Indikationsstellung und genaue Patientenaufklärung erforderlich sind.

Argatroban (Argatra®) und – mit Ein-schränkung – Bivalirudin (Angiox®) sind als parenterale synthetische Thrombininhi-bitoren alternative Optionen zur Antiko-agulation bei HIT Typ II. Argatroban hat eine HWZ von 45 min. Es wird in der Le-




ber über das Cytochrom-P450-System me-tabolisiert; folglich ist Vorsicht bei Leberin-suffizienz geboten. Zum Monitoring des Antikoagulationseffekts eignen sich die Ecarin Clotting Time und eine modifizierte Thrombinzeit-Bestimmung nach medika-mentenbezogener Testkalibrierung (He-moclot® Assay). Noch empfindlicher und spezifischer sind chromogene Verfahren (6). Bivalirudin kann als Reservemedika-ment zur Behandlung bei HIT Typ II die-nen. Die Substanz hat eine kurze HWZ (25 min) und wird renal ausgeschieden. Bivali-rudin ist bislang nur für Patienten mit HIT Typ II zugelassen, die sich einer perkuta-nen Koronarintervention unterziehen müs-sen; ein Einsatz in Gynäkologie und Ge-burtshilfe stellt demzufolge einen „off-label use“ dar. Für die Anwendung in der Schwangerschaft liegen keine Daten vor. Auf Grund der renalen Elimination ist zu-dem besondere Vorsicht bei Patientinnen mit eingeschränkter Nierenfunktion gebo-ten.

Falsch-positive HIT-Testergebnisse

Im klinischen Alltag werden wir immer wieder damit konfrontiert, dass bei post-operativen Patienten mit erniedrigter bzw. im Verlauf abfallender Thrombozytenkon-zentration ein HIT-Test (z. B. ELISA auf PF4-Heparin-Antikörper) angefordert und bei Ergebnis oberhalb des Cut-off quasi re-flexartig eine Umstellung der Antikoagula-tion von Heparin auf Argatroban vorge-nommen wird, ohne dass die Diagnosekri-terien einer HIT Typ II tatsächlich erfüllt sind. Diese Praxis ist bedenklich und ge-fährlich, zumal sie im Einzelfall zu medika-mentös induzierten Blutungen führen kann, (die durch das „Alternativ“-Antiko-agulans ausgelöst sind). Die korrekte Diag-nosestellung einer HIT Typ II setzt eine sy-noptische Bewertung von klinischen Be-funden und Laborergebnissen voraus. In die Differenzialdiagnose sind andere Ursa-chen eines Thrombozytenabfalls (Verlust, Infektion, Sepsis, DIC) einzubeziehen (7). Als praktische Entscheidungshilfe zur Di-agnosefindung HIT Typ II hat sich das „4T“-Scoring-System als hilfreich erwiesen (2, 3).

Spezielle Aspekte zur medikamentösen VTE-Prophylaxe Gynäkologische Chirurgie

Ambulante laparoskopische Eingriffe unter 30 min Dauer (Risikostufe 1), etwa bei bila-teraler Tubenligatur, erfordern keine VTE-Prophylaxe (▶ Tab. 1). Wird die Thrombo-segefährdung als moderat eingeschätzt (Stufe 2), da eine expositionell oder dispo-sitionell bedingte Risikokonstellation vor-liegt, ist eine Antikoagulation zur VTE-Prophylaxe zu empfehlen. Dabei wird der s.c. NMH-Gabe (z. B. Enoxaparin (Clexa-ne®) 40–60 mg, einmal/Tag) der Vorzug ge-genüber s.c. UFH (5000 E, zweimal/Tag) gegeben, sofern keine Niereninsuffizienz besteht. Alternativ kann bei Herabsetzung der glomerulären Filtrationsrate auf < 30 ml/min der Einsatz von Dalteparin (Frag-min®) oder Tinzaparin (Innohep®) erwogen werden (8). Für Tinzaparin ist die Zulas-sung zur Prophylaxe bei niedrigem bis mittlerem VTE-Risiko beschränkt. Bei un-tergewichtigen und adipösen Patientinnen raten wir, eine gewichtsadaptierte NMH-Dosierung vorzunehmen. Dazu dienen uns, z. B. für Enoxaparin, abweichend von der Herstellerangaben, folgende Richtwer-te: • BMI < 20 kg/m2: 20–40 mg, • BMI > 30 kg/m2: 80 mg.

Dissens besteht noch, ob das altersbezoge-ne Risiko in Stufe 2 ab 40 oder erst ab 60 Jahren anzusiedeln ist.

Timing der perioperativen Antikoagulation

Die Mehrzahl venöser Thromboembolien tritt intraoperativ oder in den ersten 24 h postoperativ auf. Vor diesem Hintergrund ist es in Europa im Gegensatz zu den USA und Kanada gängige Praxis, die antikoagu-lative VTE-Prophylaxe gerade bei den Risi-kostufen 3 und 4 (▶ Tab. 1) bereits präope-rativ zu beginnen. Dieses Vorgehen ist weitgehend empirisch. Nach einer Analyse von Hull et al. bei Patienten mit elektiver Hüftchirurgie wird unter Nutzen-Risiko-Abwägung (VTE-Prävention vs. intra- und postoperative Blutungen) als optimiert eine

NMH-Gabe bis zu 2 h präoperativ und die Wiederaufnahme der Antikoagulation 6 h postoperativ angesehen (9). Allerdings las-sen sich solche Schlussfolgerungen nur be-dingt auf gynäkologische Patientinnen übertragen, zumal kontrollierte, randomi-sierte Studien für das optimale Timing der Heparin-Gabe in der unmittelbar periope-rativen Phase für die gynäkologische Chi-rurgie bisher nicht vorliegen. Immerhin besteht in den USA inzwischen ein Trend, Heparin bereits präoperativ zu verabrei-chen. Als Zeitpunkte der VTE-Prophylaxe mit NMH werden bis maximal 2 h vor und ab 6 h nach Operation empfohlen (10).

Dauer der postoperativen Antikoagulation

Die VTE-Gefahr bleibt für mindestens 12 Wochen postoperativ erhöht (11). Verzö-gert auftretende VTE dürften durch meh-rere Risikofaktoren bedingt sein (Alter > 60 Jahre, frühere VTE, verlängerte Operation oder Bettruhe, Grunderkrankung). Insbe-sondere sind Patientinnen mit einem Kar-zinom betroffen. Vor diesem Hintergrund sollte gerade bei Tumorkranken mit hohem VTE-Risiko eine postoperative Prophylaxe mit NMH nach Entlassung aus stationärer Behandlung noch mindestens für 4 Wo-chen fortgesetzt werden, sofern keine er-höhte Blutungsgefährdung besteht (10, 12). Diese Empfehlung stützt sich auf eine Cochrane-Analyse mit Nachweis einer Senkung der VTE-Inzidenz von 14,3% (Prophylaxe nur während des Klinikauf-enthalts) auf 6,1% (Prophylaxe bis Tag 28 fortgeführt; Odds Ratio 0,41, 95%-Konfi-denzintervall 0,26–0,63; p < 0,001) (13).

Gynäkologische Onkologie

„Späte“ VTE sind gerade bei Patientinnen nach Tumorchirurgie häufig. Hier wird bei > 75% eine VTE nach dem 7. (14), bei 40% nach dem 21. postoperativen Tag diagnos-tiziert (10). Unter den gynäkologischen Malignomen dürfte das VTE-Risiko am höchsten beim Ovarialkarzinom sein (14, 15). Bei diesen Patientinnen kann unter sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung eine längerfristige prophylaktische Antikoagu-lation (> Tag 28) in Betracht gezogen wer-den. Hingegen wird nach den aktualisier-




ten ACCP-Guidelines eine routinemäßige VTE-Prophylaxe mit NMH, UFH oder VKA bei Tumorkranken unter ambulanten Behandlung nicht befürwortet (12). Diese Empfehlung gilt aber nur, wenn keine zu-sätzlichen thrombosefördernden Risiko-faktoren vorliegen (VTE in der Vorge-schichte, Immobilisation, antihormonelle Karzinomtherapie, Behandlung mit Angio-genese-Inhibitoren). Bei solchen Risikopa-tientinnen ist eine individuelle Verlänge-rung der medikamentösen VTE-Prophyla-xe vorzunehmen, die dem jeweiligen Ge-fährdungspotenzial Rechnung trägt. Im Einzelfall kann eine dauerhafte Antikoagu-lation mit einem VKA erforderlich sein. Patientinnen, die nach Operation eines hormonsensitiven Mammakarzinoms mit einem selektiven Östrogenrezeptor-Modu-lator (Tamoxifen: Nolvadex®; Raloxifen: Es-tiva®) adjuvant behandelt werden, haben ebenfalls eine erhöhte VTE-Gefährdung, so dass auch hier eine individualisierte risi-koadaptierte Antikoagulation in Betracht zu ziehen ist.

Mammakarzinom

Im Unterschied zur übrigen Tumorchirur-gie ist das VTE-Risiko bei Brustoperatio-nen niedrig. In der Studie am MD Ander-son Cancer Center unter Einschluss von 3900 Patientinnen mit 4400 Eingriffen be-trug die VTE-Rate in den ersten beiden Monaten 0,16% (16). Elemente zur VTE-Prophylaxe dieser Studie waren: 1. präoperative Schulung,2. intraoperative Versorgung mit knielan-

gen medizinischen Thromboseprophy-laxe-Strümpfen (MTPS) und intermit-tierender pneumatischer Wadenkom-pression,

3. Mobilisation unter krankengymnasti-scher Assistenz bereits im Aufwach-raum und

4. frühzeitige Entlassung in ambulante Be-handlung (Tag 0 bei brusterhaltender Chirurgie; Tag 1 bei Mastektomie mit axillärer LK-Ausräumung; Tag 2–6 bei Brustrekonstruktion).

Weitere Studien bestätigen, dass NMH bei Brustoperationen nicht indiziert sind, son-dern sich wegen dreifach häufigerer Häma-tombildung nachteilig auswirken (17).

Trotz dieser Datenlage wird in Deutsch-land von vielen Operateuren eine medika-mentöse VTE-Prophylaxe bei Mammakar-zinom vorgenommen.

Adjuvante Antikoagulation bei Tumorkrankheit

Konzept einer Zusatztherapie mit UFH, NMH oder VKA bei Karzinomen ist, 1. malignomassoziierter VTE vorzubeu-

gen, 2. der thrombogenen Potenz bei Einsatz

neuer antiproliferativer oder immun-modulatorischer Substanzen gegenzu-steuern und

3. über den potenziell metastasenhem-menden Effekt von Antikoagulanzien die Gesamtprognose zu verbessern (18).

Wie in mehreren Metaanalysen belegt, können Antikoagulanzien die Überlebens-raten bei Tumorkrankheit durchaus erhö-hen (18–20). Hierbei haben vor allem NMH einen günstigen Effekt. Dieser Nut-zen wird aber durch höhere Blutungsraten gemindert (20). In der onkologischen Gy-näkologie dürften Patientinnen mit Ovari-alkarzinom am ehesten von einer Zusatz-therapie mit NMH profitieren. Allerdings liegen hierzu noch keine kontrollierten, randomisierten Studien vor, so dass eine adjuvante Antikoagulation bei Tumor-krankheit gegenwärtig nicht empfohlen werden kann (12, 20). Desgleichen wird bei ambulanter Chemotherapie derzeit eine VTE-Prophylaxe mit UFH, NMH oder VKA nicht befürwortet, sofern keine Risi-kokonstellation besteht (12).

Reproduktionsmedizin und Geburtshilfe

Jegliche Behandlung mit Antithrombotika (Antikoagulanzien, Plättchenfunktions-hemmer) in der Schwangerschaft setzt an-gesichts der Gefahr fetaler und maternaler Komplikationen eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung voraus. Dies gilt glei-chermaßen bei Einsatz assistierter Repro-duktiontechniken wie In-vitro-Fertilisation (IVF) und intrazytoplasmatischer Spermie-ninjektion (ICSI). Wird eine Thrombose-prophylaxe in der Schwangerschaft erfor-derlich, sind NMH Mittel der Wahl, in

Sonderfällen in Kombination mit niedrig-dosierter Azetylsalizylsäure (ASS, 75–100 mg täglich) (1). Da, wie einleitend hervor-gehoben, Heparine nicht die Planzenta-schranke passieren, ist keine direkte Ne-benwirkung auf den Feten zu befürchten, eine potenzielle Gefährdung aber gleich-wohl gegeben, etwa durch ein medikamen-tös induziertes Plazentahämatom.

Thromboseprophylaxe bei assistierter Reproduktion

Die VTE-Inzidenz bei IVF-Behandlung dürfte sich auf 0,1–0,3% belaufen (1). Diese Schätzungen stützen sich auf Kasuistiken und kleine Fallserien. Insgesamt wird das VTE-Risiko als eher niedrig eingestuft, so dass sich die aktualisierten ACCP-Guideli-nes gegen eine VTE-Prophylaxe mit NMH aussprechen (1). Anders liegen die Verhält-nisse bei Patientinnen, die ein schweres ovarielles Hyperstimulationssyndrom (OHSS) entwickeln. Hier reicht die Throm-boseinzidenz bis zu 4,1% (1). Außerdem liegt eine Auswertung über 96 publizierte Kasuistiken vor: Davon trat bei 61 Frauen eine venöse Thrombose (z. T. mit atypi-scher Lokalisation) auf, 35 erlitten arterielle thrombotische Okklusionen, hierunter 4 einen Herzinfarkt (21). Auf Grund dieser gleichwohl noch unsicheren Datenlage sprechen sich die ACCP-Autoren eher für eine Thromboembolie-Prophylaxe mit NMH für die Dauer von 3 Monaten nach Abklingen des OHSS aus (1).

VTE-Prophylaxe in der Schwanger-schaft und Wochenbettphase

Die aktualisierten ACCP-Guidelines sind gegenüber früheren Versionen präziser in der Differenzierung und Bewertung schwangerschafts-assoziierter VTE-Risi-ken und bieten eine höhere Trennschärfe zur Stratifizierung der Risikogruppen (1). Maßgebliche „Stellgrößen“ zur VTE-Risi-koeinschätzung und Stratifizierung sind: 1. Eigenanamnese (keine vs. VTE in der

Vorgeschichte; wenn frühere VTE: spontan vs. in Risikosituation),

2. genetische Risikofaktoren (Homo- vs. Heterozygotie) und

3. familiäre Thrombophilie (ja/nein).




Die Schwelle zur medikamentösen VTE-Prophylaxe liegt nach den aktuellen Emp-fehlungen höher als früher (1, 22). Unge-achtet dessen bleibt festzuhalten, dass die Thrombosegefährdung in allen drei Trime-na gleich ist, so dass bei zusätzlichem Risi-ko empfohlen wird, die Prophylaxe früh-zeitig zu beginnen. Eine interdisziplinäre Beratung mit einem Hämostaseologen ist ratsam. Ungleich einfacher lässt sich die Entscheidung zur postpartalen VTE-Pro-phylaxe treffen; denn 1. ist das VTE-Risiko nach Entbindung

höher als präpartal, 2. entfällt das fetale Risiko und 3. ist der Behandlungszeitraum (6

Wochen) kürzer.

Das ACCP trifft Fallunterscheidungen nach Risikokonstellationen mit folgenden Empfehlungen (1):1. Bei früherer VTE (unter vorübergehen-

dem Risiko) erfolgt eine klinische Über-wachung in der Schwangerschaft; es wird keine präpartale, sondern lediglich eine postpartale NMH-Gabe über sechs Wochen in prophylaktischer oder inter-mediärer Dosierung empfohlen;

2. trat die frühere VTE in der Schwanger-schaft oder unter Einnahme von Östro-gen ein oder

3. handelte es sich um eine/mehrere spon-tane (idiopathische) VTE, wird NMH in der Schwangerschaft und postpartal (6 Wochen) in prophylaktischer oder in-termediärer Dosierung empfohlen;

4. bei Homozygotie einer Faktor-V-Lei-den- oder Prothrombin-Mutation und positiver Familienanamnese wird, auch ohne VTE in der Eigenanamnese, emp-fohlen, wie bei 2. bis 3. zu verfahren;

5. ist bei ansonsten gleicher Konstellation wie unter 4. die Familienanamnese hin-gegen leer, wird in der Schwangerschaft eine klinische Überwachung und post-partal die Gabe von NMH über sechs Wochen in prophylaktischer oder inter-mediärer Dosierung empfohlen;

6. bei Schwangeren mit anderen Throm-bophilie-Markern, aber negativer Ei-gen- und Familienanamnese einer VTE wird während der Gravidität und Post-partalphase die klinische Überwachung anstelle einer medikamentösen Prophy-laxe empfohlen (1).

Die für die Risikogruppen 1., 3. und 5. al-ternativ aufgeführte „intermediäre Dosie-rung“ von NMH wird in den ACCP-Emp-fehlungen beispielhaft spezifiziert, etwa Enoxaparin (Clexane®) 40 mg s.c. alle 12 h. In den Risikogruppen 1. bis 5. kann zur postpartalen Antikoagulation anstelle von NMH auch ein VKA (INR-Zielbereich 2,0–3,0) eingesetzt werden (1). Die klini-sche Überwachung schließt regelmäßige Verlaufskontrollen und bei Verdacht einer VTE die unverzügliche, problemorientierte Diagnostik (Bestimmung der D-Dimere; funktionelle Bildgebung mittels venöser Kompressionssonographie) ein.

Kommentar zu den ACCP-Guidelines

Die praktische Umsetzung der hier in Kurzform zusammengefassten ACCP-Empfehlungen zur antithrombotischen Prophylaxe in der Schwangerschaft und Wochenbettphase kann im konkreten Ein-zelfall durchaus problematisch sein. Wäh-rend die Bewertung eines niedrigen VTE-Risikos bei heterozygoter Faktor-V-Leiden- oder Prothrombin-Mutation unstrittig ist (und deshalb keine präventive Antikoagu-lation in der Schwangerschaft nach sich zieht), wird die Risikobewertung der ACCP bei AT-, PC- oder PS-Mangel kon-trovers diskutiert. Auch ist die von der ACCP vorgenommene Einteilung gefähr-deter Patientinnen in der klinischen Praxis nicht durchgängig anwendbar. Dies betrifft Frauen mit hereditärem Antithrombin- oder Protein-C-Mangel, Schwangere ohne/mit (Rezidiv-)Thrombosen bei familiärer Thrombophilie, genetisch bedingten Kom-binationsdefekten (Mutationen) in unter-schiedlicher (homo- oder heterozygoter) Ausprägung und verschiedenen Konstella-tionen und Patientinnen mit Antiphospho-lipid-Antikörpern. Für derartige Problem-fälle haben wir – in Ergänzung zu den ACCP-Guidelines – spezifizierte Vorschlä-ge ausgearbeitet (23, 24). Bei Indikation zur VTE-Prophylaxe in intermediärer Do-sierung, auch als „hochprophylaktischer“ bzw. „halbtherapeutischer“ Bereich be-zeichnet, halten wir zur korrekten NMH-Dosisfindung Anti-FXa-Spiegel-Bestim-

mungen (Zielbereich von > 0,5 bis < 0,7 U/ml) für unverzichtbar.

Sonderfälle

Antiphospholipid-Syndrom (APS) in der SchwangerschaftDie Diagnose eines APS setzt mindestens • ein klinisches Kriterium:

– venöse, arterielle oder mikrozirkulä-re Thrombose;

– > 3 Spontanaborte vor 10. SSW; – 1 Entbindung vor 34. SSW bei

Eklampsie, schwerer Präeklampsie oder Plazentainsuffizienz

und • ein Laborkriterium:

– positives Lupusantikoagulans; – Nachweis mittel- bis hochtitriger An-

tikardiolipin-IgG- oder -IgM-Anti-körper mit Persistenz über 12 Wo-chen voraus.

Bei Schwangeren, die diese APS-Kriterien erfüllen, wird eine kombinierte Thrombo-embolie-Prophylaxe mit NMH (oder UFH) und ASS (75–100 mg/Tag) empfohlen (1).

Präeklampsie

Bei Frauen mit hohem Präeklampsie-Risi-ko (BMI > 35 kg/m2, vorbestehendem Dia-betes mellitus, Zwillingsgravidität, Nieren- oder Autoimmunerkrankung, Präeklamp-sie in der Eigen- oder Familienanamnese) wird eine ASS-Therapie (75–100 mg/Tag), „beginnend ab II. Trimenon“, für die „Dau-er der Schwangerschaft“ empfohlen (1), wobei die ACCP-Guidelines nicht vermer-ken, bis zu welchem Zeitpunkt. Wir setzen hier ASS bis 36. SSW ein. Von der Aspirin-gabe zur Plättchenfunktionshemmung pro-fitieren vor allem Patientinnen mit sehr ho-her Präeklampsie-Gefahr (> 2 der genann-ten Risikofaktoren), wie eine Cochrane-Analyse an 43 Studien mit > 32 500 Frauen belegt (25).

Diskrepant wird derzeit beurteilt, ab wann eine ASS-Therapie bei Präeklampsie-Risiko initiiert werden soll. Die ACCP-Guidelines stützen sich in ihrer Empfeh-lung auf die Cochrane-Analyse von Duley et al. (25), die keinen Unterschied im Be-handlungseffekt zwischen Beginn der ASS-Therapie vor und nach 20. SSW fanden. Im




Gegensatz dazu wird in einer jüngeren Metaanalyse an 27 Studien mit > 11 300 Schwangeren berichtet, dass eine niedrig dosierte ASS-Therapie ab 16. SSW (oder früher) die Häufigkeit präeklamptischer Komplikationen und intrauteriner Wachs-tumsretardierung signifikant senkt (26). Basierend auf diesen Ergebnissen setzen wir ASS ab 16. SSW bei Patientinnen mit erhöhtem Präeklampsie-Risiko ein. Andere favorisieren, ebenfalls unter Verweis auf die Datenlage (26), einen Behandlungs -beginn bereits ab 12. SSW (the earlier the better).

Patientinnen mit habituellem Abort und fortbestehendem Kinderwunsch

Bei plazentabedingten vaskulären Schwan-gerschaftskomplikationen (Wachstumsre-tardierung, Plazentaablösung, Präeklamp-sie, wiederholten Früh- und/oder Spätab-orten) bleibt die Frage nach einem kausa-len oder lediglich assoziativen Zusammen-hang mit einer (erworbenen oder angebo-renen) Thrombophilie (▶ Tab. 2) nahezu immer unbeantwortet (27). Ursächlich ver-antwortlich dürfte nicht eine bloße Hyper-koagulabilität, sondern eine Störung der Throphoblastendifferenzierung und Pla-zentation sein (28). Aus praktischer Sicht entscheidender ist, dass eine prophylakti-sche, frühzeitige Behandlung betreffender Patientinnen mit ASS (100 mg/Tag) und/oder NMH (z. B. Enoxaparin 40 mg) Schwangerschaftsverlauf und Ausgang günstig beeinflussen kann. Allerdings ist die Datenlage der überwiegend als Obser-vationsstudien konzipierten Untersuchun-gen uneinheitlich; kontrollierte Studien lie-gen bislang nur in geringem Umfang vor; vgl. Übersichten (24, 27, 29–33).

Schwangere mit mechanischer Herzklappe

Hier ist die Nutzen-Risiko-Gewichtung be-sonders kritisch, da es maternales Risiko (Klappenthrombose) und fetales Risiko (VKA-Embryopathie) genau abzuwägen gilt.

Wegen des teratogenen Risikos von Phen-procoumon (HWZ: 96 h) sollte Marcumar® spätestens drei Monate vor Schwanger-schaft abgesetzt werden.

Tab. 2 Risikodeterminanten und -konstellationen als Ursache venöser Thromboembolien (VTA), nach Geerts et al. (37) und Scharf (38), modifiziert

Risiko

erworben (expositionell)

hereditär (dispositionell)

erworben oder hereditär

* Bei homozygotem 10344TT-Genotyp besteht ein zweifach erhöhtes VTE-Risiko (39). ** 4G/4G- und 4G/5G-Genotypen können mit erhöhten PAI-1-Spiegeln im Plasma assoziiert sein und fibrinolyse-hemmend wirken (40). Allerdings ist die Datenlage zu dem damit verbundenen VTE-Risiko nicht eindeutig (39). *** Ein homozygoter, thermolabiler 677TT-Genotyp der MTHFR kann zu Hyper -homozysteinämie führen und mit erhöhten Thromboseraten assoziiert sein (39). § Kombinierte Mangel zustände der Inhibitoren Antithrombin, Protein C und Protein S, wie sie bei Lebererkran-kungen auftreten, wirken nicht unbedingt thrombophil.LE: Lungenarterienembolie; MTHFR: Methylentetrahydrofolat-Reduktase; PAI-1: Plasminogen- Aktivator-Inhibitor-1; TVT: tiefe Venenthrombose; VTE: venöse Thromboembolie

Ursachen

• Lebensalter (> 60 Jahre) • Adipositas (Body-mass-Index > 30 kg/m2)• Immobilisation• Parese der unteren Extremitäten• Operationen (Bauch oder Becken)• Trauma• VTE (TVT oder LE) in der Vorgeschichte• Varicosis der Bein- oder Beckenvenen• Schwangerschaft und Postpartalphase• Kompression venöser Strombahnen (durch graviden Uterus, Tumor oder Hämatom)• Orale Kontrazeption• Hormonersatztherapie• Tumorkrankheit• Karzinombehandlung (Chemo-, Radio- oder antihormonelle Therapie mit

Östrogenrezeptor- Modulatoren)• Zentralvenöse Katheter oder Port-Systeme• Antiphospholipid-Syndrom• Myeloproliferatives Syndrome• Kongestive Herzinsuffizienz• Nephrotisches Syndrom• Chronisch entzündliche Darmerkrankungen• Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie• Behandlung mit Erythrozytopoese-Stimulatoren

• G1681A-Mutation im FV-Gen (Faktor V Leiden)• G20210A-Mutation im FII-Gen (Prothrombin-Mutation)• C10334T-Mutation im Gen der Fibrinogen-Gammakette*• G4/G5-Mutation im PAI-1-Gen (Deletion/Insertion)** • C677T-Mutation im MTHFR-Gen***• Isolierter Mangel an:

– Antithrombin– Protein C– Protein S

Dysfibrinogenämie

• Hyperhomocysteinämie• erhöhte Aktivitäten von:

– Fibrinogen– Faktor II– Faktor VII– Faktor VIII:C– Faktor IX– Faktor XI– von-Willebrand-Faktor

• erworbene kombinierte Mangelzustände§ an:– Antithrombin– Protein C– Protein S




In Praxis hat sich bewährt, bei Patientin-nen mit mechanischer Herzklappe und bestehendem Kinderwunsch zunächst auf kürzer wirksame VKA (Warfarin: Cou-madin®, HWZ: 40 h oder Acenocouma-

rol: Sintrom®, HWZ: 9 h) zu wechseln und unmittelbar nach Eintritt der Schwangerschaft die Antikoagulation auf ein NMH in therapeutischer Dosierung umzustellen.

Exkurs: VKA-EmbryopathieBei Antikoagulation mit VKA (Phenprocou-mon, Warfarin, Acenocoumarol) während der kritischen Phase der Organogenese (5.–12./13. SSW) drohen Fehl- oder Früh -

Stationäre Aufnahme einer Patientinwährend Schwangerschaft oder

bis zu 6 Wochen postpartal

• vor Festlegung der VTE-Prophylaxe - Erfassung des individuellen Risikoprofils - Nutzen-Risiko-Abwägung - ggf. Konsultation eines klin. Hämostaseologen - interdisziplinäre Entscheidung über VTE-Prophylaxe

• Art, Umfang und Dauer der VTE-Prophylaxe - Blutungsrisiko bei NMH bzw. UFH beachten - Blutbildkontrollen (HIT Typ II) - Monitoring der Antikoagulation: anti-FXa-Aktivität (NMH); aPTT (UFH)

Sectio caesarea• Frühmobilisation + Antithrombosestrümpfe• keine generelle medikamentöse Thromboseprophylaxe,• sofern keine unspezifischen Risiken (Alter > 35 J, KG > 80 kg) und• keine definierten thrombophilen Risikofaktoren

Risikodeterminanten und -konstellationen• absehbare Immobilisation, Bettruhe ≥ 3 Tage• Aktive Tumorkrankheit, Tumortherapie• Alter > 35 Jahre• Notfalleinweisung• Dehydrierung• Blutverlust, Transfusionsbedürftigkeit• Blutungsneigung, Hämostasedefekt• Thrombophilie• Adipositas (BMI > 30 kg/m2)• Komorbiditäten - Herzerkrankung - Diabetes mellitus, andere metabolische Syndrome - Niereninsuffizienz - akute Infektionen, chronische Entzündungsprozesse• VTE in der Vorgeschichte oder bei Verwandten I. Grades• Varicosis der Bein- oder Beckenvenen, Phlebitis• Schwangerschaftsassoziierte Risiken - ovarielle Hyperstimulation - Hyperemesis gravidarum - Mehrfachschwangerschaften - Präeklampsie

Chirurgischer Eingriff vorgesehen?

Mechanische +medikamentöse VTE-Prophylaxe mit NMH

(UFH bei NI)

VTE-Prophylaxe mitNMH (UFH bei NI),wenn ≥ 1 Risiko-determinante(n)

Ja Nein

Abb. 2 Algorithmus zur VTE-Prophylaxe bei stationärer Behandlung wäh-rend der Schwangerschaft oder Postpartalphase: Nach initialer Stratifizierung in Abhängigkeit des anstehenden operativen Eingriffs wird eine individuell risiko adaptierte medikamentöse VTE-Prophylaxe festgelegt, sofern keine Blu-tungsneigung oder manifeste Blutung mit Transfusionsbedürftigkeit vorliegt. Bei Niereninsuffizienz (GFR < 30 ml/min) ist anstelle von s.c. NMH eine i.v. UFH-Gabe über Perfusor zu bevorzugen. Beachte, dass „Alter > 35 Jahre“ oder „Notfalleinweisung“ bereits als Risikodeterminante bzw. Risikokonstel-lation zu bewerten sind und, sofern zusätzliche Risiken (> 1) vorliegen, eine medikamentöse VTE-Prophylaxe vorzunehmen ist. Liegen im Einzelfall Hin-weise auf eine Blutungsneigung vor, ist bereits ein bestehender hämorrhagi-scher (plasmatischer und/oder thrombozytärer) Hämostasedefekt bekannt, bleibt das Nutzen-Risiko-Verhältnis der NMH- bzw. UFH-Gabe zur VTE-Pro-phylaxe sorgfältig abzuwägen. Der gerinnungshemmende Effekt wird bei UFH über die aPTT, bei NMH über die Anti-FXa-Aktivität erfasst. Ein Monito-ring zur aPTT- bzw. Anti-FXa-adjustierten Prophylaxe ist bei Risikoschwange-

ren angezeigt, um eine Über- oder Unterdosierung zu erkennen und eine im Verlauf der Schwangerschaft ggfs. erforderliche (z. B. gewichts bedingte) Dosis anpassung vorzunehmen Die Untersuchungsfrequenzen und -intervalle sollten einzelfallbezogen festgelegt werden. Bei Niereninsuffizienz (Gefahr der Überdosierung infolge Kumulation) und Zustand nach mechanischem Herzklappenersatz (Gefahr der Klappenthrombosierung bei Unterdosierung) ist das Monitoring des Therapieeffekts bzw. der Antikoagulationsintensität unerlässlich. Schwierig kann das Monitoring bei Antiphospholipid-Syndrom und VTE-Prophylaxe mit UFH sein, da eine Lupusantikoagulans-bedingte Verlängerung der aPTT keine Rückschlüsse auf den Medikamentenspiegel er-laubt. Hier wird unbedingt geraten, einen Hämostaseologen hinzuzuziehen. aPTT: aktivierte partielle Thromboplastinzeit; BMI: Body-mass-Index; GFR: glomeruläre Filtrationsrate; KG: Körpergewicht; NI: Niereninsuffizienz; NMH: niedermolekulares Heparin; UFH: unfraktioniertes Heparin; VTE: venöse Thromboembolie




geburten und kongenitale Missbildungen (Skelettanomalien, Gesichts- und ZNS- Malformationen). Wird die VKA-Einnahme im 2. und 3. Trimenon fortgeführt, steigt die Rate fetaler intrakranieller Blutungen dosis abhängig auf ca. 10% an (34).

Die Festlegung auf eines der drei genann-ten Regime kann nur individualisiert ge-troffen werden und sollte unter Einbezie-hung der Patientin möglichst interdiszipli-när (Geburtshilfe, Kardiologie, Hämosta-seologie) erfolgen. Als Optionen stehen nach ACCP zur Wahl (1):a) adjustierte s.c. NMH-Gabe alle 12 h in

therapeutischer Dosierung über die ge-samte Schwangerschaft, Steuerung durch Anti-FXa-Bestimmung im fixen Intervall 4 h nach s.c. Injektion

b) adjustierte s.c. UFH-Gabe alle 12 h in therapeutischer Dosierung über die ge-samte Schwangerschaft, Steuerung durch aPTT- oder Anti-FXa-Bestim-

mung im Intervall 6 h nach s.c. Injekti-on

c) NMH- oder UFH-Gabe – wie bei (a) und (b) – bis 13. SSW, danach überlap-pender Wechsel auf VKA (Steuerung über INR-Wert) und entbindungsnahe Rückumstellung auf NMH oder UFH.

Die Wiederaufnahme der VKA-Therapie erfolgt, sobald postpartal eine stabile Blut-stillung besteht. Bei UFH-Therapie sollte die aPTT um mindestens den zweifachen Normwert verlängert sein. Zur NMH-Steuerung empfiehlt das ACCP Anti-FXa-Spiegel von 0,35 bis 0,70 U/ml (1).

Diese Werte sind nach unseren Erfahrun-gen zu niedrig; wir raten in Abhängigkeit von Alter, Typ und Position der Herzklappe stattdessen zu Anti-FXa-Spiegel von 0,70 bis 1,30 U/ml.

Hierbei ist zu berücksichtigen, dass die Thromboserate von Herzklappenprothesen in Mitralposition (1,8% pro Patientenjahr) deutlich über der nach Aortenklappener-satz (0,2% pro Patientenjahr) liegt (35). Schwierig gestaltet sich die Antikoagulati-on bei diesen kritischen Patientinnen, wenn kutane Heparinunverträglichkeiten, gar eine HIT Typ II auftreten. In diesen Fällen haben wir erfolgreich Danaparoid und Fondaparinux eingesetzt (4, 5).

VKA-Therapie der Mutter während der Stillphase

Warfarin (Coumadin®) kann in der Still-phase problemlos eingesetzt werden, da es im Gegensatz zu Phenprocoumon (Marcu-mar®) nicht in die Muttermilch übertritt; dem Säugling drohen also keine Neben -effekte bei Warfarin-Therapie der Mutter. Erfolgt die Antikoagulation mit Marcu-mar®, wird neben der üblichen dreimaligen

Tab. 3 Dosierungsregime für subkutane Antikoagulanzien zur risikoadaptierten VTE-Prophylaxe und zur Therapie bei manifester VTE. Die Risikostufen beziehen sich auf die Definitionen in Tabelle 1. Die angegebenen Dosierungen stellen Empfehlungen dar.

Substanz

unfraktionierte Heparine

nieder -molekulare Heparine

Pentasaccharid/Heparinoid

1Monitoring des Antikoagulationseffekts ist bei VTE-Prophylaxe nicht indiziert, kann im Einzelfall bei Frauen mit höchstem Risiko (Stufe 4) angezeigt sein und ist bei VTE-Therapie unabdingbar. 2 Die Steuerung der Antikoagulanzientherapie erfolgt bei unfraktionierten Heparinen über die aPTT (1,5- bis 2-fache Verlängerung des Ausgangswerts), bei niedermolekularen Heparinen (NMH) über Bestimmung der (medikamentenkalibrierten) Anti- Faktor- (F)Xa- Aktivität. Therapeutische Anti-FXa-Spiegel sind bei NMH substanzabhängig und sollten zwischen 0,6 und 1,3 U/ml liegen.3Die hier zur VTE-Prophylaxe empfohlenen Dosierungen von Enoxaparin liegen über den Herstellerangaben in der Fachinformation. 4Im Einzelfall (etwa bei deutlichem Übergewicht) sollte eine Dosiserhöhung in Betracht gezogen werden. 5Anstelle einer fixen Dosierung ist eine körper-gewichtsadaptierte Dosierung (300–600 E/kg KG) zu erwägen und nach der aPTT (1,5- bis 2-fache Verlängerung des Ausgangswerts) zu adjustieren. 6Alternativ 200 E /kg KG 1 x täglich. 7Indikation bei heparininduzierter Thrombozytopenie (Typ II). 8Für die gewichtsadaptierte Therapie stehen drei Dosierungen zur Verfügung: 5 mg (KG < 50 kg); 7.5 mg (KG ≥ 50, ≤ 100 kg); 10 mg (KG > 100 kg). Dosisreduktion bei Niereninsuffizienz beachten. 9Körpergewichtsadaptierte subkutane VTE-Prophylaxe bei Patientinnen mit HIT (Typ II): 750 E s.c. bei KG ≤ 90 kg, 1250 E s.c. bei KG > 90 kg. Angestrebte Anti-Faktor-Xa-Spiegel 0,2–0,4 E/ml. 10Initial intravenöse Bolusapplikationen von 2500 E (1250 E bei KG < 55 kg bzw. 3750 E bei KG > 90 kg), danach i.v. Infusion von 400 E/h über 4 h, gefolgt von i.v. Infusion von 300 E/h über weitere 4 h, anschließend Erhaltungsinfusion von 150–200 E/h über 5–7 Tage erforderlich. Ein Monitoring mittels Bestimmung der Anti-Faktor-Xa-Spiegel ist unerlässlich. Angestrebte Anti- Faktor-Xa-Spiegel 0,6–0,8 E/ml während der Erhaltungsinfusion.

Calciparin®

Heparin®

Liquimin®

Enoxaparin (Clexane®)3

Dalteparin (Fragmin®)

Nadroparin (Fraxiparin®)

Fondaparinux (Arixtra®)7

Danaparoid (Orgaran®)7

VTE-Prophylaxe1

moderates Risiko (Stufe 2)

5000 E alle 12 h

5000 E alle 12 h

5000 E alle 12 h

20–40 mg 1 × täglich

2500 E 1 × täglich


2,5 mg 1 × täglich

750 E alle 12 h9

hohes Risiko (Stufe 3)

5000 E alle 8 h

5000 E alle 8 h

5000 E alle 8 h

40–60 mg 1 × täglich



2,5 mg 1 × täglich

750 E alle 8 h9

höchstes Risiko (Stufe 4)

5000 E alle 8 h4

5000 E alle 8 h4

5000 E alle 8 h4

60 mg 1 × täglich4

5000 E 1 × täglich4

5700 E 1 × täglich4

2,5 mg 1 × täglich4

750 E alle 8 h9

VTE-Therapie2

7500 E alle 8 h5

7500 E alle 8 h5

7500 E alle 8 h5

1 mg/kg KG 2 × täglich

100 E/kg KG 2 × täglich6

95 E/kg KG 2 × täglich

5, 7.5 oder 10 mg 1 × täglich8

150–200 E/h i. v. (Erhaltungs -dosis) über 5–7 Tage10




Vitamin-K-Prophylaxe (U1: bei Geburt; U2: am 4.–7. Lebenstag; U3: 3.–6. Woche) mit je 2 mg Phytomenadion (Konakion®) p. o. eine prophylaktische Antidot-Behand-lung des Säuglings (2 mg Konakion® alle vier Wochen) während der gesamten Still-zeit durchgeführt.

VTE-Prophylaxe bei stationärer Behandlung während der Schwangerschaft

Wird in der Gravidität oder Postpartal -phase eine stationäre Behandlung erforder-lich, dient der dargestellte Algorithmus (▶ Abb. 2 ) zur Entscheidungsfindung ei-ner adäquaten, individuell risikoadaptier-ten VTE-Prophylaxe.

Kaiserschnittentbindung – wann VTE-Prophylaxe mit NMH?

Liegen keine weiteren thrombotischen Ri-sikofaktoren (RF) vor, wird nach den ACCP-Guidelines eine Frühmobilisation als ausreichend erachtet (1). Ist die VTE-Gefährdung wegen bestehender RF als er-höht einzustufen, wird für die Dauer der stationären Behandlung eine NMH-Gabe, bei Kontraindikation für Heparin die inter-mittierende pneumatische Kompression empfohlen (1). Bei Hochrisikopatientinnen mit postpartal persistierenden RF sollte die Antikoagulation auf sechs Wochen über die Entlassung hinaus verlängert werden (1).

Rückenmarksnahe Anästhesie und medikamentöse VTE-Prophylaxe

Vor Punktion zur Spinal- und Epiduralan-ästhesie ist ein zeitlicher Abstand von 12 h nach NMH- bzw. von > 36 h nach Fonda-parinux-Gabe, jeweils in prophylaktischer Dosierung, einzuhalten (36). Die ACCP-Guidelines empfehlen bei NMH ein Sicher-heitsintervall von > 18 h, um den unter-schiedlich langen HWZ bzw. Abklingquo-ten einzelner NMH-Präparate Rechnung zu tragen und das Risiko eines spinalen/epiduralen Hämatoms auf ein Minimum zu senken (37). Besteht Unsicherheit über den Zeitpunkt der letzten s.c. Applikation, wird ein residueller Antikoagulationseffekt über die Anti-FXa-Bestimmung erfasst.

Nach Entfernung des Epiduralkatheters sollte eine erneute NMH-Gabe frühestens nach 2–4 h erfolgen (36, 37). Bei Antiko-agulation in therapeutischer Dosierung bleibt eine spinale oder epidurale Punktion weiterhin kontraindiziert (36).

Fazit für die klinische Praxis

Leitlinien setzen Standards für Diagnostik und Therapie auf der Grundlage evidenz-basierter Studien.

Für die adäquate Prophylaxe venöser Thromboembolien (VTE) ist eine synopti-sche Beurteilung der individuellen Gefähr-dung und eingriffsbedingter Risiken maß-geblich.

Die korrekte Stratifizierung in Risikokate-gorien erfordert ein hohes Maß an Sorgfalt und Erfahrung und ist Voraussetzung einer individuell risikoadaptierten Prophylaxe. Hierzu bieten Leitlinien Orientierung und konkrete Entscheidungshilfen. Bei der me-dikamentösen VTE-Prophylaxe gilt es, Kontraindikationen zu beachten und eine Unter- ebenso wie eine Überbehandlung zu vermeiden. Neben den komplexen Auf-gabenfeldern in der operativen und kon-servativen Gynäkologie, vor allem der gy-näkologischen Onkologie, stellen Thera-pieentscheidungen in der Geburtshilfe eine besondere Herausforderung dar, da es je-des Mal maternale und fetale Risiken abzu-wägen gilt. Bei der medikamentösen prä-partalen VTE-Prophylaxe sind genaue Kenntnis und frühzeitige Erfassung häufi-ger und seltener Nebenwirkungen von An-tikoagulanzien unerlässlich. Essenziell bleibt die korrekte Einschätzung der Thrombosegefährdung gegenüber dem Blutungsrisiko. Im Einzelfall wird die ad-justierte, durch begleitende Laboruntersu-chungen gesteuerte Antikoagulation unter Hinzuziehung eines klinisch versierten Hä-mostaseologen hilfreich sein.

Danksagung

Die Autoren danken Frau Uta Vandercap-pelle für sorgfältige redaktionelle Assistenz.

Interessenkonflikt

R.E.S. ist Berater von Bayer HealthCare, Biotest, CSL Behring und Pfizer und hat Forschungsförderung für „investigator-ini-tiated trials (unrestricted grants)“ von Bax-ter Deutschland und CSL Behring sowie Vortragshonorare dieser pharmazeutischen Unternehmen erhalten. M.A.P. gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Literatur1. Bates SM, Greer IA, Middeldorp S et al. VTE,

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