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Folien zur Vorlesung Pharmazeutische Chemie

Sommersemester 2001

C. Müller

Teil A:

Einführung

Vorlesung Pharmazeutische ChemieSS 2001

Teil I (April/Mai 2001)Müller• Nicht-opioide Analgetika• Narkotika• (Sedativa/Hypnotika)

Teil II (Mai/Juni 2001)Wiese• Opioid-Analgetika• Antitussiva• Antidiabetika• Süßstoffe• (Peptidhormone)

Teil III (Juni/Juli 2001)Lehmann• Psychopharmaka• Lokalanästhetika• Gichtmittel• (Vitamine)

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Schmerz-Therapie

1. Anästhetika• Systemische Anästhetika zur Inhalation• Lokalanästhetika

2. Analgetika • Opioid-Analgetika • Nicht-Opioid-Analgetika

• Analgetika/Antipyretika • NSAR/Antiphlogistika

Spezielle Erkrankungen mit Schmerz als Hauptsymptom (Auswahl)

• Rheumatische Erkrankungen • Glucocorticoide (Cortison) • NSAR • Basistherapeutika

• Migräne

Analgetika_____________________________________________________________________________

Opioid-Analgetika Nicht-opioide Analgetika_____________________________________________________________________________

zentral (analgetische Wirkung) peripher und zentral analgetisch wirksamund peripher wirksam (Nebenwirkungen) peripher: am Ort der Schmerzentstehung

zentral: Angriff am Schmerzzentrum

(“stark wirksame Analgetika”) (“schwach wirksame Analgetika”)

psychotrop nicht psychotropsuchterzeugend praktisch kein Suchtpotentialsedierend nicht sedierend

analgetisch (antinociceptiv) zusätzlich: antipyretisch

meist auch (sofern stark saure Funktion vorhanden):antiphlogistisch (antiinflammatorisch)antirheumatisch

NSAR: Nicht-steroidale AntirheumatikaNSAID: Non-steroidal anti-inflammatory drugs

Wirkung über Opioid-Rezeptoren Hemmung von Schmerzmediatoren

generell verschreibungspflichtig, z. T. BTM häufig freiverkäuflich

von Naturstoffen abgeleitet synthetische Verbindungen(Ausnahme: Salicylsäure)

____________________________________________________________________________

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Nicht-opioide Analgetika(“kleine Analgetika”)

100%

50%

ED50Dosis

Wirkung(Effekt)

MaximaleWirkung

Halbmaximale Wirkung

(z.B. mg/kg Körpergewicht)

Dosis-Wirkungs-Kurve

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Nicht-opioide Analgetika: Verbindungsklassen

Verbindungsklasse Wichtigste(r) Vertreter

1. Anilin-Derivate Paracetamol, Flupirtin

2. Pyrazolinon-Derivate Phenazon, Propyphenazon,Metamizol-Natrium

3. Benzoxazin-Derivat Nefopam analgetisch

4. Salicylsäure-Derivate Acetylsalicylsäure (ASS)

5. Anthranilsäure-Derivate Mefenaminsäure, Etofenamat

6. (Hetero)arylessigsäure-Derivate Diclofenac, Indometacin

7. Arylpropionsäure-Derivate Ibuprofen

8. Oxicame Piroxicam, Meloxicam

9. Pyrazolidindione Phenylbutazon

analgetisch,antipyretisch

Enolsäuren

NSAR: zusätzlich antiphlogistisch, antirheumatisch

Wirkmechanismus der NSAR:

Hemmung der Cyclooxygenase(n)

⇒ Hemmung der Prostaglandin-Synthese

COX-1

COX-2

10. Neu: COX-2-selektive Inhibitoren Rofecoxib (Vioxx®)Celecoxib (Celebrex®)

Säuren

Anilin-Derivate

Die antipyretische/analgetische Wirkung von Acetanilid wurde zufällig entdeckt.

1886 Acetanilid wird eingeführt als Antifebrin®.Aufgrund der hohen Toxizität wird es später wieder vom Markt genommen.

p-Nitrophenol fällt als Abfallprodukt bei der Farbenherstellung an. Es wird nacheiner Verwendungsmöglichkeit für diese Verbindung gesucht.

1887 Phenacetin wird eingeführt.• Darstellung aus p-Nitrophenol

1893 Paracetamol wird erstmals verwendet, erlangt aber zunächst keine große Bedeutung.

1949 Paracetamol wird als wirksamer Hauptmetabolit von Phenacetin erkannt.

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Paracetamol DAB 10

pKa = 9,0 - 9,5 (phenolische OH-Gruppe)sehr schwache Säure, löslich in Alkalilaugen

hydrolyseempfindlich: im stark Sauren bzw. Alkalischen

Identität:

• FeCl3-Reaktion im Alkalischen: Rotfärbung• Kaliumdichromat/HCl Violettfärbung

Reinheit: Prüfung auf p-Aminophenol• Reaktion mit Nitroprussid-Natrium: Blaugrün

Gehaltsbestimmung:

Cerimetrisch nach Hydrolyse des Amids mit H2SO4 dil.:Oxidation mit p-Chinonimin

Flupirtin (Katadolon, Trancopal Dolo)

• ein Triamino-pyridin-Derivat

mittelstark wirksames Analgetikum

analgetische Wirkung stärker als Paracetamol, schwächer als Morphin

Hauptwirkung: analgetischzusätzlich: muskelrelaxierend

Wirkung im ZNS, aber nicht über Opioid-Rezeptoren

Wirkungsmechanismus: vermutlich noradrenerge und GABAerge Mechanismen, noch nicht genau bekannt

Kein psychisches Abhängigkeitspotential

Nebenwirkungen: Müdigkeit, Schwindel

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Pyrazolinon-DerivatePhenazon (= Antipyrin) relativ sicherer Arzneistoff aufgrund der langen Erfahrung

(> 100 Jahre)(Aminophenazon) (= Pyramidon)PropyphenazonMetamizol-Natrium

Wirkungen: analgetisch, antipyretisch(nur in sehr hohen Konzentrationen antiphlogistisch)Metamizol-Natrium zusätzlich spasmolytisch

Wirkungsstärke: mittelstarke AnalgetikaPropyphenazon = Metamizol-Natrium > Phenazon

Indikationen: Schmerzen, FieberMetamizol-Na auch bei Spasmen (Gallen-, Harnwege)

Wirkungsmechanismus: nicht aufgeklärtWirkungen im ZNS werden vermutetperiphere Prostaglandinsynthese-Hemmung nur schwach!

Nebenwirkungen: Gefahr von Allergien (v. a. bei lang andauernder, hoch dosierter Anwendung)Agranulocytose (sehr selten, aber lebensbedrohlich)anaphylaktischer Schock bei parenteraler Anwendung

Aminophenazon: Nitrosamin-Bildung, Verdacht auf carcinogene Wirkung

Stabilität: licht- und luftempfindlich, oxidative Zersetzung

Resorption: gute, vollständige Resorption

Metabolisierung: abhängig vom Funktionszustand der Leber, CP450-Induktion etc.

Kontraindikationen: Kinder unter 7 Jahren, Schwangere, Stillende nur nach strenger Indikationsstellungab 6 Wochen vor der Geburt kontraindiziert (Wehenhemmung, Blutungsgefahr)

Phenazon (DAB 10)

Schwaches bis mittelstarkes, relativ sicheres Analgetikum/Antipyretikumhäufig in (sinnlosen bis gefährlichen) Ohrentropfen zusammen mit Lokalanästhetika

sehr schwach basischpKa der protonierten Form = 1,5

relativ gut wasserlöslich: vinyloges SäureamidZwitterionbildung (Betainstruktur)

leicht elektrophil, in Pos. 4 substituierbar, C-H-acide

• Brom, Iod: 4-Halogenphenazon• HNO2: 4-Nitrosophenazon• Nitriersäure: 4-Nitrophenazon• Sulfonierung: 4-Sulfonsäure

Stabilität: instabil an Luft/Licht: Oxidation zu 4-Hydroxyphenazon

Analytik:

1. Nitrosierung in Pos. 4 mit HNO2 zum grünen, schwer löslichen 4-Nitrosophenazon (Metamizol-Na ergibt ein blau gefärbtes Oxidationsprodukt)

2. Rotfärbung mit FeCl3Gehalt:

Iodometrisch zum 4-IodphenazonRücktitration des Iod-Überschusses mit Na-thiosulfat-Lösung

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Propyphenazon (DAB 10)relativ lipophil!

pKa des protonierten Kations = 2,4

Identität: rotes Komplexsalz mit FeCl3

Gehalt: als schwache Base wasserfrei mit HClO4

Metamizol-Natrium (DAB 10)ab 1987 nur noch als Monopräparat zugelassen, keine Kombinationspräparateverschreibungspflichtig!

Metamizol ist ein Prodrug. Im Magen wird 4-Methylaminophenazon freigesetzt, die aktiveForm.

Metabolisierung: Demethylierung zum 4-Aminophenazon (aktiver Metabolit)Acetylierung zum 4-Acetylaminophenazon (inaktiv)

Mittel der 2. Wahl, keine Langzeitbehandlung

Indikationen: hohes Fieber, starke Schmerzen, Koliken

Analytik:Erhitzen mit Säure: Es entsteht Formaldehyd (Umkehrung der Synthese), der z. B. mit

der Chromotropsäure-Reaktion nachgewiesen werden kann.

1. Anilin-Derivate und Analogea) Anilin-Derivate

Paracetamol ben-u-ron u.v.a. DAB 10

(Phenacetin) a. H.! DAB 10

b) Amino-pyridin-Derivat (Anilin-Analoges)

Flupirtin Katadolon, Trancopal Dolo

2. Pyrazolinon-DerivatePhenazon in vielen Kombinationspräparaten; DAB 10

Eu-med mono, Migräne-Kranit mono, Dentigoa N u. a.

(Aminophenazon) Pyramidon a. H.!

Propyphenazon Demex Zahnschmerz-Tbl., DAB 10Eufibron Supp. u. a.

Metamizol-Natrium Baralgin M, Novalgin, Analgin, DAB 10Novaminsulfon-ratiopharm(Tabl., Tropfen, Supp., Injektionslösung)

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NN

CH3

CH3

NH3C

CH3

O

Aminophenazon

(im Magen)

NaNO2 / H+

oxidative Spaltung NN

CH3

CH3O

HO

N NOH3C

H3C

Dimethylnitrosamin(starkes Cancerogen)

NN

CH3

CH3

N

CH3

O

Na+-O3S

Metamizol-Natrium

NN

CH3

CH3

NH

CH3

O

NaNO2 / H+

NN

CH3

CH3

NON

CH3

O

nicht cancerogen

Aminophenazon: Nitrosaminbildung im Magen

Metabolisierung von Metamizol-Natrium

NN

CH3

CH3

N

CH3

O

Na+-O3S

Metamizol-Natrium

NN

CH3

CH3

NH

CH3

O

4-Methylaminophenazon

Magen enzymat.N-Demethylierung

NN

CH3

CH3

H2N

O

- N-Formylierung- N-Acetylierung- oxidative Desaminierung (4-OH)

anschließend:

Bildung von Rubazonsäure (in geringer Menge) durch Dimerisierung mit dem N-demethylierten Produkt, dadurch Rotfärbung des Harns.

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NN

CH3

N

OO

H3C

NN

H3CN

N

CH3

N

O

H3C

H3C

NN

OH..

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Synthesen

1883 Ludwig Knorr (1860 - 1921) Synthese von Phenazon aus Phenylhydrazin und Acetessigester;ältester synthetischer Arzneistoff

1896 Friedrich Stolz Synthese von Aminophenazon,seit 1978 a. H. wegen Bildung von Dimethylnitrosamin

Prophenazon-Synthese:

Norphenazon wird mit Aceton kondensiert, die Isopropylidenverbindung wirdin situ reduziert (Raney-Nickel/Wasserstoff), anschließend wird N-methyliert(Dimethylsulfat)

Nefopam (Ajan®)• Benz-oxazin-Derivat

• Nicht-opioides Analgetikum

• Kein NSAR (keine Prostaglandin-Synthese-Hemmung)

• Nur analgetische Wirkung; keine antipyretische und antiphlogistische/antirheumatische Wirkung

Wirkungsmechanismus (Hypothese):

• Hemmung der Wiederaufnahme von Noradrenalin und Dopamin in die Neuronen (Speicher)

• Aktivität von Neuronen des nociceptiven Sytems (Entstehung der Schmerzempfindung) wird durch Noradrenalin und Dopamin gehemmt

Kurze Plasma-Halbwertszeit: 4 h

Wirkungsstärke:schwach bis mittelstark wirksam; schwächer als Morphin

Indikation:schwächere akute oder chronische Schmerzen

⇒ Erhöhung der Noradrenalin- und Dopamin-Konzentration

⇒ Mehr Noradrenalin und Dopamin = geringere Schmerzwahrnehmung (Nociception)