METABOLIC TARGETING ALS ANTITUMORALES THERAPIEKONZEPT

Klaus GEISSLER 5. Medizinische Abteilung mit Onkologie und Palliativstation

KH Hietzing

Metabolische Besonderheiten der Tumorzelle Der Tumormetabolismus als diagnostisches Target Beziehung zwischen Metabolismus und Zellwachstum Der Tumormetabolismus als therapeutisches Target

Metabolische Besonderheiten der Tumorzelle Der Tumormetabolismus als diagnostisches Target Beziehung zwischen Metabolismus und Zellwachstum Der Tumormetabolismus als therapeutisches Target

Pyruvat

Acetyl-CoA

Citrat Oxalacetat

Aminosäuren

Fettsäuren, Aminosäuren

Fettsäuren, Steroide

Citratzyklus

ENERGIESTOFFWECHSEL

Pyruvatdehydrogenase

Laktat

MITOCHONDRIUM

ZYTOSOL GLYKOLYSE - 2ATP

ZITRATZYKLUS – 34 ATP

PDH Kinase

Glykolyse

Glukoseoxidation

Glukose

DCA HIF1a

Plants and plantlike protists

Animals, Fungi and Non-plantlike protists

Primitive Aerobic Eukaryote

Primitive Photosysnthetic Eukaryote

Photosynthetic bacteria

Aerobic bacteria

Ancient Prokaryotes

Chloroplast

Mitochondrium

EVOLUTION DER ZELLULÄREN ENERGIEGEWINNUNG

Glykolyse

Ancient Eukaryote

Glykolyse

Pyruvat

Acetyl-CoA

Citrat Oxalacetat

Aminosäuren

Fettsäuren, Aminosäuren

Fettsäuren, Steroide

Citratzyklus

WARBURG EFFEKT

Pyruvatdehydrogenase

Laktat

MITOCHONDRIUM

ZYTOSOL GLYKOLYSE - 2ATP

ZITRATZYKLUS – 34 ATP

PDH Kinase

Glykolyse

Glukoseoxidation

p53

SCO

2

TIG

AR

SCO2: synthesis of cytochrom c oxidase 2 TIGAR: TP53-induced glycolysis ans apoptosis regulator

Glukose

DCA HIF1a

Metabolische Besonderheiten der Tumorzelle Der Tumormetabolismus als diagnostisches Target Beziehung zwischen Metabolismus und Zellwachstum Der Tumormetabolismus als therapeutisches Target

Sichtbarmachung der Verteilung einer schwach radioaktiv markierten Substanz (Fluordeoxyglukose) im Organismus und damit Abbildung biochemischer und physiologischer Funktionen (funktionelle Bildgebung). Dadurch wird die Beurteilung der Ausbreitung einer Tumorerkrankung und der Wirksamkeit einer Therapie ermöglicht.

Positronen Emission Tomographie (PET)

27. Jun 2000 4. Okt 2000

CT Scan Ergebnis Vor/Nach Glivec®

7. July 2000 7. August 2000

18FDG -PET Scan Ergebnis Vor/Nach Glivec®

Metabolische Besonderheiten der Tumorzelle Der Tumormetabolismus als diagnostisches Target Beziehung zwischen Metabolismus und Zellwachstum Der Tumormetabolismus als therapeutisches Target

EINFLUSS VON IL-3 AUF DIE EXPRESSION DES GLUKOSETRANSPORT MOLEKÜLS Glut1

Edinger AL et al, Molecular Biology of the Cell

Vol. 13, 2276–2288, July 2002

EINFLUSS VON IL-3 AUF DIE EXPRESSION DES AMINOSÄURETRANSPORT MOLEKÜLS 4F2hc

Edinger AL et al, Molecular Biology of the Cell

Vol. 13, 2276–2288, July 2002

EINFLUSS VON IL-3 AUF DIE EXPRESSION DES LDL-REZEPTORS

Edinger AL et al, Molecular Biology of the Cell

Vol. 13, 2276–2288, July 2002

Metabolische Besonderheiten der Tumorzelle Der Tumormetabolismus als diagnostisches Target Beziehung zwischen Metabolismus und Zellwachstum Der Tumormetabolismus als therapeutisches Target

Protein production

Akt

4E-BP1

PI3K

PTEN

S6

S6K1

elF-4E

mTOR

TSC2 TSC1

Growth factors including IGF-1, VEGF, ErbB

Ras/Raf pathway kinases

AMPK

Hyponutrition, and exercise

LKB1 AMPKK

Mitochondrial mass Muscle mass

Peutz-Jeghers syndome

Tuberous sclerosis

Von Hippel- Lindau syndrome

Cowden´s disease

Neurofibromatosis type I

NF1

VHL

HIF1 Cyclin D MYC SREBP1

mTOR: mammalian target of rapamycin S6K1: ribosomal protein 6 kinase eIF4: eukaryotic translation initiation factor 4EBP1: eIF4 binding protein 1 HIF1: hypoxia-inducible factor 1a SREBP1: sterol-regulatory element binding protein 1 Akt: protein kinase B or PKB PI3K: phosphoinositide 3-kinase AMPK: 5' AMP-activated protein kinase AMPKK: AMPK kinase PTEN: Phosphatase and Tensin homolog LKB1: liver kinase B1

Shackelford DB et al, Nat Rev Cancer 2009

Nader AD, Nat Med 2007

The LKB1-AMPK and PI3K-AKT-mTOR Pathways

TSC2/TSC1

Protein production

Akt

4E-BP1

PI3K

PTEN

S6

S6K1

elF-4E

Cell growth and proliferation

Angiogenesis

mTOR

Energy, and nutrients

TSC2 TSC1

Growth factors including IGF-1, VEGF, ErbB

Ras/Raf pathway kinases

Nutrient uptake and metabolism

AMPK

Hyponutrition, and exercise

LKB1 AMPKK

Mitochondrial mass Muscle mass

DICHLORACETAT

METFORMIN

FASTEN, TRAINING

EVEROLIMUS, TEMSIROLIMUS

The LKB1-AMPK and PI3K-AKT-mTOR Pathways

Pyruvat FS

PDH

Protein production

Akt

4E-BP1

PI3K

PTEN

S6

S6K1

elF-4E

Cell growth and proliferation

Angiogenesis

mTOR

Energy, and nutrients

TSC2 TSC1

Growth factors including IGF-1, VEGF, ErbB

Ras/Raf pathway kinases

Nutrient uptake and metabolism

AMPK

Hyponutrition, and exercise

LKB1 AMPKK

Mitochondrial mass Muscle mass

DICHLORACETAT

METFORMIN

FASTEN, TRAINING

EVEROLIMUS, TEMSIROLIMUS

The LKB1-AMPK and PI3K-AKT-mTOR Pathways

Pyruvat FS

PDH

Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma:

a randomised placebo-controlled phase III trial Motzer RJ et al, Lancet. 2008

Protein production

Akt

4E-BP1

PI3K

PTEN

S6

S6K1

elF-4E

Cell growth and proliferation

Angiogenesis

mTOR

Energy, and nutrients

TSC2 TSC1

Growth factors including IGF-1, VEGF, ErbB

Ras/Raf pathway kinases

Nutrient uptake and metabolism

AMPK

Hyponutrition, and exercise

LKB1 AMPKK

Mitochondrial mass Muscle mass

DICHLORACETAT

METFORMIN

FASTEN, TRAINING

EVEROLIMUS, TEMSIROLIMUS

The LKB1-AMPK and PI3K-AKT-mTOR Pathways

Pyruvat FS

PDH

Dichloroacetate depolarises mitochondria and suppresses tumour growth in vivo. On the left, non-small cell lung cancer cells are loaded with TMRM before and after treatment with DCA (the higher the red fluorescence the higher the mitochondrial membrane potential; nuclei in blue). The same cells were injected in the flank of nude rats. On the right these rats are imaged with a rodent PET-CT (GammaMedica). Simultaneous CT and FDG-Glucose PET imaging shows that DCA therapy decreases both the size and the glucose uptake in the tumour. Michelakis ED et al, Br J Cancer 2008

Protein production

Akt

4E-BP1

PI3K

PTEN

S6

S6K1

elF-4E

Cell growth and proliferation

Angiogenesis

mTOR

Energy, and nutrients

TSC2 TSC1

Growth factors including IGF-1, VEGF, ErbB

Ras/Raf pathway kinases

Nutrient uptake and metabolism

AMPK

Hyponutrition, and exercise

LKB1 AMPKK

Mitochondrial mass Muscle mass

DICHLORACETAT

METFORMIN

FASTEN, TRAINING

EVEROLIMUS, TEMSIROLIMUS

The LKB1-AMPK and PI3K-AKT-mTOR Pathways

Pyruvat FS

PDH

Figure 2. Adjusted risk ratios for all-cancer mortality and incidence among subjects with diabetes taking metformin. Boxes, estimated risk ratios (RRs); bars, 95% confidence intervals (CIs). Diamonds, random-effects model RRs; width of diamonds; pooled CIs. The size of each box is proportional to the weight of each study in the meta-analysis. *, randomized controlled trials; **, case-control studies; IV, inverse-variance. Noto H et al, PLOS one 2012

Cancer Risk in Diabetic Patients Treated with Metformin: A Systematic Review and Meta-analysis

Protein production

Akt

4E-BP1

PI3K

PTEN

S6

S6K1

elF-4E

Cell growth and proliferation

Angiogenesis

mTOR

Energy, and nutrients

TSC2 TSC1

Growth factors including IGF-1, VEGF, ErbB

Ras/Raf pathway kinases

Nutrient uptake and metabolism

AMPK

Hyponutrition, and exercise

LKB1 AMPKK

Mitochondrial mass Muscle mass

DICHLORACETAT

METFORMIN

FASTEN, TRAINING

EVEROLIMUS, TEMSIROLIMUS

The LKB1-AMPK and PI3K-AKT-mTOR Pathways

Pyruvat FS

PDH

Caloric restriction delays disease onset and mortality in rhesus monkeys

Coleman RJ et at, Science 2009

ohne Diät mit Diät

Recurrent growth factor starvation promotes drug resistance in human leukaemic cells

K Saeki,1 E Okuma,1 and A Yuo1 Br J Cancer. 2002 January 21; 86(2): 292–300.

Adjusted Relative Risk of Breast Cancer According to the Level of Physical Activity during Leisure Time and at Work in the 1977–1983 Survey.

Thune I et al. N Engl J Med 1997;336:1269-1275.

PHYSICAL ACTIVITY AND THE RISK OF BREAST CANCER

•Der Tumormetabolismus ist durch eine erhöhte gykolytische Aktivität der Tumorzelle charakterisiert (Warburg Effekt)

•Die erhöhte metabolische Aktivität der Tumorzellen ist Grundlage der PET-Untersuchung, die vor allem zur Beurteilung der Tumorausdehnung und der Wirksamkeit einer Therapie eingesetzt wird (diagnostische Bedeutung) •Die zentrale Schnittstelle zwischen Zellmetabolismus und Zellwachstum ist das PI3K-AKT-mTOR Zellprogramm

•Durch eine medikamentöse Beeinflussung des PI3K-AKT-mTOR Zellprogramms können Tumormetabolismus und Tumorzellwachstum verändert werden (therapeutische Bedeutung)

•Auch Änderungen des Lebensstils haben Auswirkungen auf dieses Zellprogramm und können dazu beitragen, die Entwicklung bzw. den Verlauf einer Krebserkrankung zu beeinflussen

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