Möglichkeiten der Krebstherapie im Alter

mit zielgerichteten Wirkstoffen

Andreas Hochhaus

Weimar I 2.5.2018

Krebsinzidenz

Altersstandardisiert Absolut

Krebs in Deutschland 2011/2012, RKI 2015

Frorieps Notizen 1845; 36:151-156

Hämatologie – Was hat sich verändert?

Neue Technologien erschließen Tumorbiologie auf genetischer Ebene

fortschreitende Aufklärung molekularer Ursachen von Krankheiten

weitergehende Differenzierung von Krebserkrankungen und Patientengruppen

Dramatischer Anstieg identifizierter Angriffspunkte für Therapieansätze

Nowell & Hungerford, Science, 132:1960;1497

Philadelphia-Chromosom, 22q-

Chromosom 9Chromosom 22

ABL

BCR

5’

3’

1b

1a

a2

a3

a11

5’

3’

e1

e1’e2’

b1

b5

e19

m-bcr

M-bcr

m -bcr

e1a2

b2a2

b3a2

e19a2

p190bcr-abl

p210bcr-abl

p230bcr-abl

Genetik der chronischen myeloischen Leukämie

Das menschliche Kinom

Manning et al., Science 2002

FGFR1

Kit

FLT3

PDGFRa

PDGFRb

EGFR

Abl

Src

Aberrante Signalübertragung durch mutierte

Tyrosinkinasen

Fusionsproteine

P

P

P

P

P

P

P

P

OD

OD

Mutationen/Aminosäuresubstitutionen

PP

P

P

P

P

P

P

P

P

*

*

PP

Y = Tyrosin

P = Phosphat

BCR-ABL

ATP

Substrat

Imatinib

BCR-ABL

Substrat

PPP

P O

Imatinib = STI571 = Glivec

2-Phenylaminopyrimidin

Wirkungsmechanismus des

Tyrosinkinaseinhibitors Imatinib

ABL

PDGFRA

PDGFRB

c-kit

German CML Study Group, update 2017

Prognose von CML-Patienten

Deutsche CML-Studiengruppe 1983-2017Su

rviv

al p

rob

abili

ty

Years after diagnosis

n = 3682

Imatinib, 2002 – 2012 (CML IV)5-year survival 90%10-year survival 83%

IFN or SCT, 1997 – 2004 (CML IIIA) 5-year survival 71%10-year survival 61%

IFN or SCT, 1995 – 2001 (CML III)5-year survival 63%10-year survival 48%

IFN, ± HU, 1986 – 1994 5-year survival 53%10-year survival 27%

Hydroxyurea, 1983 – 1994, 5 yr surv. 44%, 10 yr surv. 18%

Busulfan, 1983 – 1994, 5-year survival 38%, 10-year survival 11%

(CML I, II)

(CML IV)

(CML IIIA)

(CML III)

Effects of a selective inihibitor of the

Abl tyrosine kinase on the growth of

Bcr-Abl positive cells.

Druker BJ et al.

Nat Med. 1996 May;2(5):561-6.

1. Public Health Agency of Canada: Cancer Suveilance Online. Available at: http://www.cancer.ca, Accessed July 2006

2. Canadian Cancer Society. Chronic Myeloid Luekemia Statistic. Available at: http://infor.cancer.ca, Accessed July 2006

CML-Inzidenz nach Alter

http://www.cancer.ca/http://infor.cancer.ca/

0

50000

100000

150000

200000

250000

300000

350000

400000

2000 2005 2010 2015 2020 2025 2030 2035 2040 2045 2050

Pre

va

len

ce

Year

Incidence: 1/100.000

Incidence: 1,5/100.000

Incidence: 2/100.000

Steigende Prävalenz der CML in Europa bis 2050

Assumptions: Population 500 million, mortality 2% per year, incidence constant.

Courtesy to Hasford and Pfirrmann.

1:2000

Überleben von CML-Patienten nach Begleiterkrankungen

(Charlson Index – ohne Alter)

Charlson Index 5+Charlson Index 4Charlson Index 3Charlson Index 2

Saussele et al. Blood. 2015;126(1):42-9.

Einfluß zusätzlicher zytogenetischer Aberrationen

auf das Überleben unter Imatinib-Therapie

(+8, +Ph, iso(17))

Fabarius et al., Blood. 2011

Klonale Evolution

1010

>1012

106

108

Leukämie-Zellen

Zytogenetische Remission

Molekulare Remission

Nicht nachweisbarer Bereich

Hämatologische Remission

Ziele der CML-Therapie

Rezidivrisiko: 18-Monats-Landmark-Analyse

86%

95%

62%

58%

P = 0,01

BCR-ABL % (IS)BCR-ABL-Last

0,1-1%>1-10%>10%

% e

reig

nis

frei

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Monate nach Therapiebeginn

0 12 24 36 48 60 72 84

Hughes T, Hochhaus A et al., Blood 2010

Apperley, Lancet Oncol 2007

BCR-ABL-Punktmutationen

Glu255Lys/Val (IC50 6,7 μM):

Verlust der H-Brückenbindung

zu Tyr257 & Lys247

G A G = Glu

G T G = Val

Hochhaus et al., Science 2001

Nilotinib

(n=10+8)

E450G (n=1)

T315I (n=3)

M244V (n=4)

M351T (n=2)

F359C/I/V (n=4)

G250E (n=1)

H396R (n=1)Y253H (n=2)

Y253H (n=3+2)

D276G (n=2)

Imatinib

(n=20)

BCR-ABL

2 BCR-ABL mutations each had 3 patients on Nilotinib 300 mg BID,

2 patients on nilotinib 400 mg BID and 3 patients on imatinib.

BCR-ABL-Mutationen bei Resistenz

E355G (n=1)

E459K

(n=2)

G250E (n=1)

Q252H (n=1)

E255K/V (n=1+3)

F359V (n=4+2)E459K (n=1)

T315I (n=3+2)

SH2

domainP-loop A-loop

SH3

domain

Hochhaus et al., ASH 2010

P-loop T315I M351T A-loop others

0

10

20

30

40M

onth

s

Median (mo): 2.8 6.3 10.8 2.9 8.7

Interval-Positive D-HPLC:

Hematologic Relapse

0

T315I M351T A-loop Others

10

20

30

40

P-loop

Mo

nth

s

Ernst et al., Haematologica 2008

www.cellsignal.com

Selektivität der TKI

Imatinib PDGFR > Kit > Bcr-Abl > Src

(Phos. IC50) 72 nM 99 nM 192 nM >1000 nM

Nilotinib Bcr-Abl > PDGFR > Kit > Src

(Phos. IC50) 19 nM 75 nM 209 nM >1000 nM

Dasatinib Src > Bcr-Abl > PDGFR > Kit

(Phos. IC50) 0.1 nM 1.8 nM 2.9 nM 18 nM

Bosutinib Bcr-Abl > Src > Kit > PDGFRa

(Phos. IC50) 0.5 nM 1.0 nM 6300 nM >10 µM

Zielprofile von Erst- und Zweitgenerations-TKI

Rational konstruierter BCR-ABL-Inhibitor

Aktiv gegen T315I

• Bindet inaktive (geschlossene)

ABL-Konformation

Breites Aktivitätsspektrum gegen alle

bekannten BCR-ABL-Variante

Multi-targeted Kinase-Inhibitor

• Tyrosinkinasen, einschl. VEGF-, FGF-,

und PDGF-Rezeptoren, KIT, FLT3

und SRC

1x täglich, oral; 15-45 mg/Tag

Ponatinib – Pan-BCR-ABL-Inhibitor

O’Hare et al. Cancer Cell 2009;16:401-12

umgeht T315I

Ile315

Ponatinib

Imatinib

Ponatinib

Asciminib (ABL001) ist ein potenter BCR-ABL-Inhibitor mit einem spezifischen Wirkmechanismus

KCL-22 CML Xenograft

Allosterische Inhibition von BCR-ABL

Potenter BCR-ABL-Inhibitor mit

neuartigem allosterischem

Wirkmechanismus

Potente Kombination mit

ATP-kompetitiven TKIs

Potente Kombinationstherapie mit

konventionellen katalytischen TKIs

SH2SH2 SH2

INACTIVE ACTIVE

SH3

Kinase

SH3

Myristoylated

N-terminus

Autoinhibition von ABL durch die

Myristoyl-Bindungsstelle

Kinase

Wylie A, et al. Blood. 2014; 124 (21): [abstract 398].

Ottmann O, et al. Blood. 2015; 126(23): [abstract 138].

SH2

SH3

BCR

ACTIVE

ABL001 (Asciminib) inhibiert die

BCR-ABL-Kinase-Aktivität allosterisch

Kinase

ABL001

t(9;22)BCR

SH2SH2

SH3

Kinase

INACTIVE

ABL001

Wylie A, et al. Blood. 2014; 124 (21): [abstract 398].

Ottmann O, et al. Blood. 2015; 126(23): [abstract 138].

Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse unter

Nilotinib (ENESTnd-Studie)

Hochhaus et al. Leukemia 2016

„SCORE“:

Systematic

COronary

Risk

Evaluation

Project

www.escardio.org

CML-Stammzellen sind resistent gegenüber

Tyrosinkinase-Inhibitoren

Graham et al., Blood 2002

+ Imatinib

CD

34-P

E

CFSE

- ImatinibImatinib/GF-insensitive

CML-Stammzellen

Reversibler G1-Arrest

antiproliferativer Effect

“Akkumulation”

10 µM 10 x IC50+/- GFs

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31

EURO-SKI: Überleben ohne

molekulares Rezidiv (n=750)

Monat MolRFS

%

95%-KI

6 62 59-67

12 56 52-59

24 52 48-56

36 49 44-53

Ereignisse:

Molekulares Rezidiv: n = 348

Verstorben in Remission: n = 5

Mediane Zeit für

Wiederaufnahme der

Therapie nach Verlust des

Ansprechens 4,1 Monate.

Verlängerte Imatinib-Therapie (optimal ≥ 5,8 Jahre) korreliert mit höherer

Wahrscheinlichkeit eines rezidivfreien Überlebens nach 6 Monaten.

Monate nach Absetzen des TKI

Üb

erl

eb

en

oh

ne m

ole

ku

lare

s R

ezid

iv, %

Richter et al. Haematologica 2016; S145

(TKI + Interferon trial initiated by the GERman CML Study Group)

R

Nilotinib 2x300mg/d

PEG-IFNa2b 30mg/W.

Nilotinib weiter

PEG-IFNa2b 50mg/W.

Nilotinib 2x300mg/d ---

---

Bestätigte MMR

nach ≥18 MonatenMR4 über ≥12 Monate

Therapie ≥36 Monate Absetzen der Therapie

Optimierte Induktion,

deeskalierte Erhaltung,

Absetzen (Heilung?)

Mehrschritt-Pathogenese der CML?

„Prä BCR-ABL

Ereignis?“

Klonale Hämatopoese

BCR-ABL Translokation

CML

Systematische Suche nach einer molekularen Mutation, die der

BCR-ABL-Translokation möglicherweise vorangeht

Stammzelle

Ph negative KlonePh-negative cells with CCA

CML at CCyR after TKI

(N=15)

Ph-positive cells

CML-CP at diagnosis

(N=3)

#3 EZH2

#4 ZRSR2

#5 TP53

#6 RUNX1

#7 TET2

U2AF1

#9 DNMT3A

1

69

0

14

48

47

37

40

48

17

42

38

3

41

8

41

0

0

0

0

0

16

#19 RUNX1

#21 DNMT3A

#23 RUNX1

TET2

#26 ASXL1

#30 DNMT3A (Mutationsanteil in %)Schmidt et al., Leukemia 2014

Ph-positive cells

CML-CP at diagnosis

(N=15)

Ph-negative cells w/o CCA

CML at CCyR after TKI

(N=15)

Biologie klonaler Hämatopoese im Alter:

Prävalenz klonaler Hämatopoese nach Alter

Genovese et al., NEJM 2014Jaiswal et al., NEJM 2014

Klonale Hämatopoese bei älteren,

hämatologisch gesunden Probanden

Nachweis von 16 somatischen Leukämie-assoziierten

Genmutationen bei 13/50 (26%) gesunden älteren Probanden

>80 Jahre!

• 10/16 (63%) Mutationen in epigenetischen Regulatorgenen

(DNMT3A, n=8; TET2, n=1; IDH2, n=1)

• 2 Probanden mit zwei, 1 Proband mit drei unterschiedlichen

Mutationen

• 2 Gene mehrfach betroffen: DNMT3A (n=7), SRSF2 (n=2)

Mutationskinetik (3 Jahre)

# Patienten ID

Exon 11 (70%)

Exon 9 (15%)

Exon 13 (1%)

Exon 17 (1%)

Exon 12 (1%)

Exon 18 (5%)

Exon 14 (1%)

KIT- und PDGFRA-Mutationen

PDGFR-αc-kit

HERV-K19q13

CNTRL9q33

ZMYM213q12

FGFR1OP212p11

TRIM247q34

N=14

FGFR18p11

PCM18p21

LRRFIP12q37

JAK29p34

FLT313q12

SYK9q22

LYN8q12

SPTBN12p16

MYO18A17q11

RABEP117p13

PDE4DIP1q22

WDR483p22

BIN212q13

HIP17q11

GOLGA43p22

CCDC610q21

TRIP1114q32

CCDC88C14q32

GIT212q24

GPIAP111p13

PRKG24q21

TPM31q21

NIN14q24

SPECC117p11

TP53BP115q22

NDE116p13

N=32

N=8

ERC112p13

SART312q23

DTD120p11

PDGFRB5q33

PDGFRA4q12

ABL9q34

Tyrosinkinase-Fusionen bei eosinophilerMyeloproliferation

October 2016: 71 tyrosine kinase fusion genes; NCP Cross

ETV612p13

BCR22q11

CDK5RAP29q33

FIP1L14q12

KIF5B10p11

STRN2p24

KANK19p24

CUX17q22

KIT4q12

RPN13q21

RANBP22q13

ALK2p23

CEP85L6q22

FOXP13p14

NTRK315q25

TPR11q25

RET10q11

FGFR1OP6q27

GOLGB113q12

MPRIP17p11

CPSF612q15

GOLGB13q12

SQSTM15q35

TNIP15q33

FLT313q12

TNKS210q23

SPDR2q32

DIAPH15q31

Modifiziert nach Andrae et al., Genes Dev 2008

Amplifikation Deletion

Punktmutation Translokation

Glioblastom Hypereosinophiles Syndrome/CEL

Myeloische Leukämien

Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)

Gastrointestinale Stromatumoren (GIST)

PDGFR als Onkogen

4q12 PDGFRA5q33 PDGFRB9q34 ABL8p11 FGFR19p24 JAK2

Imatinib sensitive

Imatinib resistant

Trigger für die Entdecklung seltener Fusionen:

Zytogenetik

Rauchen und Lungenkrebs

130659 Amerikaner sterben durchschnittlich jedes

Jahr an Lungenkrebs durch Rauchen

Zigarettenrauchen ist die Hauptursache bei 90% aller

Lungenkrebsfälle

70% der Raucher wollen aufhören

80% beginnen innerhalb eines Monats wieder mit dem

Rauchen

40% sagen sie haben wenigstens 1 Tag mit dem

Rauchen aufgehört

Nur 3% hören erfolgreich pro Jahr auf

Anteil Raucher vs. Zigarettensteuer

Progressionsfreie Zeit von Lungenkrebspatienten

mit EGFR-Mutation unter Gefitinib gegenüber

Standardmedikation verdoppelt.

GefitinibStandard

Personalisierte Medizin zum Nutzen der Patienten

in der Lungenkrebstherapie

N Engl J Med 2010; 362: 2380-2388

Zeit (Monate)

Wah

rsch

ein

lic

hk

eit

PF

S (

%)

Jamal-Hanjani M et al. N Engl J Med 2017;376:2109-2121

Phylogenetische Bäume mit Evolution

von Treibermutationen

Darwin Tree of Life 1837

„It is not the strongest of the

species that survive, or the

most intelligent.

It is the one most adaptable to

change.“

Paradigmen-Wechsel in der Onkologie

Gestern

Tumor definiert durch Lokalisation

und Gewebspathologie

Mammakarzinom

Bronchialkarzinom

Pankreaskarzinom

usw.

Therapie durch Stahl, Strahl,

Chemotherapie

Heute

Tumor definiert durch molekulare

Signatur

„RAS-Typ“

„AKT/PTEN“-Typ

EGFR-Mutation

„p53“-Typ

Array an Mutationen

usw.

Molekulare Behandlung

Ambulant

Personalisiert

Basiert auf vertieftem Verständnis der

Pathogenese

Geringe Nebenwirkungen

Die Immunonkologie als neues therapeutisches

Behandlungskonzept

• Die konventionellen onkologischen Ansätze sind direkt gegen den Tumor

gerichtet.

• Bei der Immunonkologie wird die natürliche Fähigkeit des eigenen

Immunsystems genutzt, den Krebs zu bekämpfen.

1. DeVita and Rosenberg, N Eng J Med 2012, 366: 2207; 2. Borghaei et al, Eur J Pharmacol 2009, 625: 41.

Immun-

onko-

logie

Operation Strahlen-

therapie

Chemo- & zielgerichtete

Therapien

?

DIE ZEIT 7. JANUAR 2016

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40

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Glivec 400 mg 112,32 €ORIGINAL

Median 26,38 €Generika 21,45 €

Kosten Imatinib 400 mg Tagesdosis