Mikrobiologe 2006-1 Seite 00-12 -...

DER MIKROBIOLOGE

MITTEILUNGEN DES BERUFSVERBANDES

DER ÄRZTE FÜR MIKROBIOLOGIE UND INFEKTIONSEPIDEMIOLOGIE E.V.

16. Jahrgang, Heft 1 Februar 2006

................................................................................................................................................................ Seite EDITORIAL ............................................................................................................................................... 2 VERANSTALTUNGSHINWEIS

15. Frühjahrstagung des Berufsverbandes der Ärzte für Mikrobiologie und Infektionsepidemiologie Donnerstag, 06. April bis Samstag, 08. April 2006, im Kongresszentrum der Ostdeutschen Sparkassenakademie, Potsdam ................................................ 3

ÜBERSICHT

Rolf Heckler Aktuelle Influenza-Epidemiologie................................................................................................................ 5

AUS DEM BERUFSVERBAND

Einladung zur Mitgliederversammlung 2006 ............................................................... 39

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MIKROBIOLOGE 16.Jg. 2006 1

INHALTSVERZEICHNIS EDITORIAL................................................................................................................................................... 2 VERANSTALTUNGSHINWEIS 15. Frühjahrstagung des Berufsverbandes der Ärzte für Mikrobiologie und Infektionsepidemiologie Donnerstag, 06. April bis Samstag, 08. April 2006 im Kongresszentrum der Ostdeutschen Sparkassenakademie, Potsdam..................................................... 3 ÜBERSICHT Rolf Heckler Aktuelle Influenza-Epidemiologie.............................................................................................................. 5 H. K. Geiss, Heidelberg Tigecyclin: Basisdaten und Bewertung eines neuen Breitspektrum-Antibiotikums .................................. 13 DIAGNOSTIK Karsten Becker und Christof von Eiff Staphylococcus aureus „Small Colony Variants“ – ein unbekanntes Gesicht eines bekannten Erregers ... 17 KASUISTIK Roger Hillert, Angelika Fichtner, Görlitz und Dietmar Jeske ESBL-Nachweis bei einem Shigella sonnei-Stamm in Deutschland .......................................................... 27 DIN Jutta Wagner, Berlin, F.- B. Spencker und Arne C. Rodloff Aus dem Arbeitsausschuss E10 „ Chemotherapeutische Untersuchungsmethoden“ des Normenaus-schusses Medizin (NAMed) im DIN .......................................................................................................... 29 BUCHBESPRECHUNGEN............................................................................................................. 26, 28, 37 AUS DEM BERUFSVERBAND ................................................................................................................ 39 FORTBILDUNGSVERANSTALTUNGEN ........................................................................................................ 40 ZEITSCHRIFTENREFERAT ........................................................................................................................... 40 BEZUGSQUELLEN ....................................................................................................................................... 40 TAGUNGSKALENDER ................................................................................................... dritte Umschlagseite IMPRESSUM .................................................................................................................. dritte Umschlagseite

2 MIKROBIOLOGE 16.Jg. 2006

EDITORIAL

Liebe Kolleginnen, liebe Kollegen,

Auch wenn das Neue Jahr schon einige Wochen alt ist, möchte ich Ihnen und Ihren Familien auf die-sem Wege für 2006 noch einmal alles Gute wünschen.

Wir dürfen dieses Jahr sicherlich alle gespannt sein auf die Entwicklungen im Gesundheitssystem, und ich persönlich hoffe, dass bei den politischen Entscheidungsträgern vielleicht doch ein klein wenig Klarsichtigkeit und Vernunft einkehrt und Lösungen gefunden werden, die nicht nur zu Lasten der Ärzteschaft gehen. Andererseits kam es durch die Protestwelle zu einer ungewohnten Lage, dass sich nämlich die Ärzteschaft als Ganzes erstmals gemeinsam auftrat und eine Solidarität zeigte, die es schwer machen dürfte, nach dem bisherigen Strickmuster die einzelnen Fachgruppen gegeneinander auszuspielen. Dies scheint sich auch in der Reaktion unserer Gesundheitsministerin wiederzuspiegeln, indem sie plötzlich Verständnis für eine Reihe von Klagen zeigte. Inwieweit sich dies für uns positiv auswirkt, wird die Zukunft weisen. Gleichzeitig dürfen wir darüber aber nicht vergessen, unsere fach-spezifischen Belange energisch zu vertreten, sei dies bei dem Thema GOÄ, im Bereich der Weiterbil-dungsordnung (Stichwort: Infektiologie), aber auch sowohl die Abgrenzung als auch die Zusammen-arbeit mit den übrigen klinisch-theoretischen Fächer betreffend. Letzterer Punkt wird in nächster Zeit sicherlich ausführlicher diskutiert werden müssen, berücksichtigt man den in „Management & Kran-kenhaus“ vom Kollegen Kleesiek als Präsident der DGKL veröffentlichten „Vorschlag der Deutschen Vereinten Gesellschaft für Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin für eine umfassende Gebiets-definition in der klinisch-theoretischen Medizin“. Er schlägt dabei als neue Gebietsdefinition die „Klinische Pathologie“ vor, die Facharztkompetenzen in Pathologie und Neuropathologie, Laboratori-umsmedizin, Mikrobiologie, Virologie und Infektionsepidemiologie, Transfusionsmedizin, Humange-netik sowie Hygiene und Umweltmedizin einschließt. Diese Facharztkompetenzen werden über einen „Truncus communis“ verbunden, der eine Ausbildung in den gemeinsamen In vitro-Verfahren um-fasst. Auch wenn es sich nur um „olle Kamellen“ handelt, der Vorschlag lag ja bereits vor einigen Jah-ren bei der Weiterbildungskommission der BÄK vor, müssen wir uns der Diskussion stellen und zei-gen, warum die Medizinische Mikrobiologie ein eigenständiger Fachbereich ist und sich nicht primär über Laborverfahren definiert.

Wie Sie sehen, geht uns der Diskussionsstoff nicht aus, und ich freue mich über einen regen Gedan-kenaustausch mit Ihnen – nicht nur über dieses Thema – bei der anstehenden Frühjahrstagung in Pots-dam. Es wäre schön, wenn ich möglichst viele von Ihnen dort begrüßen könnte.

In diesem Sinne verbleibe ich mit besten Grüssen, Ihr

H. K. Geiss


15. Frühjahrstagung des Berufsverbandes der Ärzte für Mikrobiologie und Infektionsepidemiologie

Donnerstag, 06. April bis Samstag, 08. April 2006

Kongresszentrum der Ostdeutschen Sparkassenakademie, Potsdam

Programm Donnerstag, 06. April 2006

Vorsitz: Prof. Dr. H. K. Geiss

19:00 – 19:30 Dr. A. Bobrowski, Lübeck Laboratoriumsmedizin und Mikrobiologie: Gibt es eine gemeinsame Zukunft? 19:45 – 20:30 Prof. Dr. H. Hahn, Berlin „Die Geschichte der Berliner Mikrobiologischen Gesellschaft“ Freitag, 7 April 2006

Vorsitz: Prof. Dr. G. Mauff 9.00 – 9.40 Prof. Dr. U. Gross, Göttingen Mikrosporidien 9.40 – 10.20 Prof. Dr. J. Heesemann, München Metabolische Adaptation bei P. aeruginosa

Mutatorstämmen der Mukoviszidoselunge 10.20 . 11.00 Prof. Dr. W. Solbach, Lübeck Granulozyten als Regulatoren der angeborenen

Immunantwort 11.00 – 11.30 P A U S E Vorsitz: Prof. Dr. D. Neumann-Haefelin 11.30 – 12.10 Fr. Dr. B. Schweiger, Berlin Influenza – State of the Art 12.10 – 12.50 Fr. Prof. S. Modrow, Regensburg Parvovirus B19 – kleiner Erreger, vielfältige Erkrankungen 13.00 – 14.30 M I T T A G S P A U S E Vorsitz: Fr. Dr. W. Römmler

14.30 – 15.10 Fr. PD Dr. C. Wendt, Heidelberg MRSA – rationale und rationelle Diagnostik 15.10 – 15.50 Dr. G. Werner, Wernigerode VRE – diagnostische Verfahren 15.50 – 16.30 M. Frey, Heidelberg Pyrosequencing: Schnelle Differenzierung und

Resistenztestung 16.30 – 18.00 M I T G L I E D E R V E R S A M M L U N G Samstag, 08. April 2006

Vorsitz: Dr. Dr. A. Hartinger 9.00 – 9.45 Dr. B. Kunz, Erlangen Infektionsrisiken und Hygiene bei Piercing und Tätowieren 9.45 – 10.30 Fr. Dr. I. Chaberny, Hannover Probleme mit Wasser im Krankenhaus aus hygienischer Sicht 10.30 – 11.00 P A U S E Vorsitz: Prof. Dr. H. K. Geiss 11.00 – 11.45 Prof. Dr. L. Zöller, Koblenz Mikrobiologische Versorgung bei Auslandseinsätzen der

Bundeswehr 11.45 – 12.30 Prof. Dr. S. Suerbaum, Hannover Ringversuche, Bakteriologie 12.30 – 13.00 Prof. Dr. H. K. Geiss, Heidelberg Schriftliche Evaluation


A N M E L D E B O G E N: Büro-, Verlags- und Tagungsservice Dagmar Strebel Belfortstraße 10

76133 Karlsruhe Fax: 0721 - 920 34 37 T A G U N G S G E B Ü H R E N: Bei Anmeldung bis 01. März. 2006 ab dem 01. März 2006

Für einen Tag, inkl. einem Mittag- und einem Abendessen EUR 140,00 EUR 160,00 Für zwei Tage, inkl. zwei Mittag- und zwei Abendessen EUR 170,00 EUR 190,00

Begleitpersonen, die nicht selbst an der Tagung teilnehmen, können auf eigene Kosten an den gemeinsamen Mahlzeiten teilnehmen. Dies ist vor Ort buchbar.

Hiermit melde ich mich verbindlich für die 15. Frühjahrstagung des Berufsverbandes der Ärzte für Mik-robiologie und Infektionsepidemiologie im Kongresszentrum der Ostdeutschen Sparkassenakademie, Potsdam, vom 06. – 08. April 2006 an.

ZIMMERRESERVIERUNG:

Hiermit buche(n) ich/wir im Kongresszentrum der Ostdeutschen Sparkassenakademie, Potsdam: Einzelzimmer, Dusche/WC: EUR 54,00 pro Nacht

Übernachtung für eine Person im Einzelzimmer, inkl. reichhaltigem Frühstücksbüfett

Doppelzimmer/Appartement, Dusche/WC EUR 75,00 pro Nacht Übernachtung für zwei Personen im Doppelzimmer, inkl. reichhaltigem Frühstücksbüfett (2 Personen)

06. / 07. April 2006 07. / 08. April 2006 Ich/Wir sind an der Teilnahme am Kulturprogramm in Potsdam und in Sanssouci interessiert (noch in der

Planung für Samstag im Anschluss an das Mittagessen) Ich/Wir sind an einer anschließenden zusätzlichen Übernachtung interessiert.

Herr Frau Prof. PD Dr. ……………………………………...….

Name . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Vorname ............................................................................ Adresse/ Institut .........................................................................................................................................................

.......................................................................................................................................................... Straße, Nr. .......................................................................................................................................................... PLZ . . . . . . . . . . Ort ................................................................................................................................................. Tel.: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Fax: ............... ............................................................................... !! Bitte geben Sie uns für weitere schnelle Informationen Ihre Email-Adresse an:

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Sie bekommen bis spätestens drei Wochen nach Anmeldung eine Anmeldebestät igung zugeschickt. Sol l ten Sie keine Anmeldebestät igung erhal ten, so melden Sie sich bi t te bei Frau Strebel per Fax: 0721 – 920 3437 oder email : [email protected]

Bitte überweisen Sie die Tagungsgebühr und auf das Konto-Nr. 0002647044 bei der Deutschen Apotheker- und Ärzte-bank München (BLZ 70090606). Ihre Logiskosten bezahlen Sie bitte bei der Abreise im Hotel.

Weitere Informationen zum Hotel und zur Anreise erhalten Sie unter www.kongresshotel-potsdam.de


ÜBERSICHT

Aktuelle Influenza-Epidemiologie

Rolf Heckler, Niedersächsisches Landesgesundheitsamt, Hannover

Todesfälle in Niedersachsenan Influenza, Pneumonie und Bronchitis

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Abb. 1: Todesfälle in Niedersachsen an Influenza, Pneumonie und Bronchitis. Die Erhöhung der Todesfallzahlen zu Zeiten,

in denen Influenzaviren nachgewiesen werden (Markierungen an der x-Achse) ist besonders deutlich in der Winter-saison 1969/1970 und 1995/96. Im Winter 1995/1996 ist es in der BRD zu ca. 30 000 bis 35 000 Todesfällen in Zusammenhang mit Influenza gekommen. (Zahlen des Niedersächs. Landesamtes für Statistik).

Die Influenza ist eine der häufigsten und folgenschwersten Infektionskrankheiten des Menschen. Sie verursacht jedes Jahr allein in Deutschland mehrere Millionen Erkrankun-gen, die Arztbesuche, Medikamenteneinsatz und Klinik-einweisungen erforderlich machen. Die Influenza verläuft häufig schwer, nicht selten lebensbedrohend und fordert jährlich zwischen 7.000 und 30.000 Todesfälle in Deutschland.

Die Influenza-Surveillance

Wegen der großen weltweiten Bedeutung der Influenza hat die WHO schon vor über 50 Jahren ein Überwa-chungssystem speziell für diese Viren gegründet. Das System, dass 1952 von einer Expertenkomission der WHO zur Optimierung von Impfstoffen gefordert und aufgebaut wurde, wird auch heute immer noch weiter ausgebaut. Es umfasst heute 114 Institutionen, sogenannte National Influenza Centres (WHO NIC), in 85 Ländern, die sich weltweit zusammengeschlossen haben. Zur Zeit werden jährlich insgesamt mehr als 175 000 Proben von Patienten in diesem System untersucht, etwa 2500 angezüchtete Virusstämme werden an die 4 großen WHO Collaborating

Centres (WHO CC) zur weiteren Analyse gesandt (Stöhr, K., 2003). Diese WHO CC befinden sich in Australien, Japan, Großbritannien und den USA. Sie führen antigeni-sche und genetische Analysen an den Isolaten durch, die sie von den NIC erhalten haben. Mit Referenzantiseren werden im Hämagglutinationstest Ähnlichkeiten der neu-en Stämme mit vorhandenen bekannten Viren bestimmt. Wenn größere Abweichungen bei neuen Viren festgestellt werden, stellen die CC Frettchenantiseren gegen diese Viren her und versenden Testkits zum Nachweis der Viren an alle nationalen Zentren. Außerdem werden Sequenz-analysen des genetischen Materials der gefundenen Viren durchgeführt, um Abweichungen zu bekannten Stämmen zu finden.

Zweimal im Jahr organisiert die WHO Zusammenkünfte von Vertretern der nationalen Influenzazentren, um die Ergebnisse der letzten Saison zu diskutieren und Empfeh-lungen zur Zusammensetzung des nächsten Impfstoffs zu beraten. Im Februar werden die Empfehlungen für die nördliche Hemisphäre festgelegt, im September entspre-chend für die südliche Hemisphäre, um die Veränderun-gen möglichst schnell in den Impfstoffen umzusetzen.


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Globale WHO Influenza-Surveillance

114 NIC in 85 Ländern: Isolierung, Charakterisierung4 WHO CC: weltweiter Vergleich

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Abb.2: Das Influenza–Surveillance-System der WHO (Stand: Mai 2005) Quelle : www.who.int

Surveillance in Deutschland 2004/2005

In Deutschland wird die Influenzasurveillance seit 1992 von der Arbeitsgemeinschaft Influenza (AGI) durchge-führt. Die AGI ist ein Zusammenschluss aus dem Nationa-len Referenzzentrum für Influenza (NRZ), dem Deutschen grünen Kreuz mit Impfstoffherstellern. Seit 2004 wird die AGI unter Federführung des Robert Koch Instituts in Berlin geleitet. In diesem Netzwerk mit primärversorgen-

den Praxen werden Daten von akuten respiratorischen Erkrankungen gesammelt und ausgewertet. Die virologi-sche Surveillance, d.h. die Anzucht von Viren in diesem System und die Typisierung und serologische und mole-kularbiologische Charakterisierung der Viren wird von dem National Influenza Centre (NIC, Nationales Refe-renzzentrum für Influenza) in Berlin durchgeführt. Die Ergebnisse der Surveillance werden über das Internet vom RKI öffentlich gemacht (http://influenza.rki.de/agi).

Abb. 3: Homepage der Arbeitsgemeinschaft Influenza (AGI). Während der Influenza-

Saison von Oktober bis April können aktuelle Informationen, die regionale In-fluenza-Aktivität und regionale Erkrankungsraten an Influenza abgefragt werden.


Ein zweites Surveillancesystem, RealFlu, wird von der pharmazeutischen Industrie angeboten (www.grippe-online.de).

International sind die Surveillancesysteme in Europa durch das von der Europäischen Union geförderte „Euro-pean Influenza Surveillance Scheme“ (EISS; www.eiss.org) vertreten.

Abb. 4: Das RealFlu-System informiert tagesaktuell über

Virusnachweise und ILI (Influenza-Like-Illnesses) in verschiedenen Medien.

Nach dem Pandemieplan des RKI sollen die Bundesländer in die Influenzasurveillance eingebunden werden und ihren Anteil zur Pandemiebekämpfung leisten (Pandemie-plan Teil 3, Erscheinungsdatum: 18.04.2005, Erläuterun-gen dazu siehe weiter unten).

Im Rahmen der Vorbereitungen auf eine mögliche In-fluenza-Pandemie wurde unter Koordination des Nieder-sächsischen Landesgesundheitsamtes (NLGA) zu Beginn der Influenza-Saison 2004/2005 eine Surveillance für Influenza und andere akute respiratorische Erkrankungen (ARE) in Niedersachsen aufgebaut.

Ziel dieser Überwachung ist es, flächendeckend sowohl Informationen zu Beginn, Verlauf und Ende einer Influen-za-Welle zeitnah verfügbar zu halten als auch Erreger-spektrum und Ausbrüche von virusbedingten ARE zu erkennen, um geeignete Kontrollmaßnahmen des Infekti-onsschutzes einleiten zu können. Die Informationen und Ergebnisse der Surveillance sollen in die Routinesurveillan-ce des RKI einfließen, z.B. über die Meldungen nach IfSG und über die Virusisolate, die ans RKI gesandt werden.

Zu diesem Zweck wurde eine ganzjährige Surveillance bestehend aus zwei sich ergänzenden Modulen etabliert. Zum einen handelt es sich um eine klinisch-orientierte flächendeckende Surveillance akuter respiratorischer Er-

krankungen in vorschulischen Kindergemeinschaftsein-richtungen und zum anderen um eine virologische Surveil-lance der Influenza- und anderer respiratorischer Viren in ausgewählten Arztpraxen. Nur durch die Kombination aus beiden Modulen waren der Zielsetzung entsprechende Aussagen zu erwarten, denn die Surveillance in den Kin-dergemeinschaftseinrichtungen alleine lässt keinen Schluss auf die ursächlichen Erreger von Erkrankungshäu-fungen zu und die virologische Surveillance in den Praxen erlaubt keine Aussage zur Häufigkeit der ARE in der niedersächsischen Bevölkerung.

Da Kindergemeinschaftseinrichtungen eine bedeutsame Rolle bei der Weiterverbreitung von Infektionskrankhei-ten, insbesondere auch von Influenza und sonstigen respi-ratorischen Erkrankungen, spielen, wurde die Surveillance in Kindergemeinschaftseinrichtungen als Frühwarnsystem sowie zur Verlaufsbeobachtung herangezogen. An dieser Surveillance, die über die Gesundheitsämter realisiert wird, nahmen in der ersten Projektphase 35 der 46 nieder-sächsischen Gesundheitsämter teil. Durch eine wöchentli-che Abfrage zum ARE-bedingten Krankenstand in ausge-wählten Kindergemeinschaftseinrichtungen konnten zeit-nah und standardisiert nahezu flächendeckende Aussagen über die Ausbreitung von akuten respiratorischen Erkran-kungen in Niedersachsen zusammengetragen werden. Diese Surveillance wird dadurch ergänzt, dass bei Häu-fungen respiratorischer Erkrankungen Abstrichproben von betroffenen Kindern am NLGA kostenlos virologisch untersucht werden können.

Parallel zur ARE-Surveillance in den Kindergemein-schaftseinrichtungen wurden 39 Arztpraxen und drei Krankenhäuser in Niedersachsen in eine virologische Surveillance eingebunden, bei der Rachenabstriche von ARE-Patienten sowohl auf Influenzaviren als auch auf andere wichtige respiratorische Viren (Adeno-, Picorna-, RS (Respiratory Syncytial)-Viren) untersucht wurden. Im Zeit-raum 41. Kalenderwoche (KW) 2004 bis 15. KW 2005 wurden ca. 2600 Proben untersucht und über 2000 Erreger-nachweise geführt. Influenza A wurde 1104 mal nachgewie-sen, gefolgt von Influenza B (n=224), Adeno- (n=336), Picorna- (n=197) und RS-Viren (n=148). Am Höhepunkt der Influenzawelle 2004/2005 konnten Nachweisraten von bis zu 80% der eingehenden Proben erreicht werden.

Die Ergebnisse der beiden Module wurden zeitnah in Form von kurzen, kommentierten Wochenberichten an die Gesundheitsämter in Niedersachsen sowie andere interes-sierte Stellen berichtet.

Die ersten Erfahrungen mit dieser Art der Surveillance haben gezeigt, dass beide Module sehr gut miteinander korrelieren und sich ergänzen. Durch die ARE-Surveillance in den Kindergemeinschaftseinrichtungen konnten der zeitliche Verlauf und das Ausmaß des ARE-bedingten Krankenstandes flächenhaft in Niedersachsen dokumentiert werden. Durch die gleichzeitig verfügbaren virologischen Erkenntnisse zum vorherrschenden Erreger bei ARE-Patienten zu einem bestimmten Zeitpunkt, konn-te der Schluss gezogen werden, dass mit hoher Wahr-scheinlichkeit auch dieser Erreger für den ARE-bedingten Krankenstand in den Kindergemeinschaftseinrichtungen verantwortlich war. Diese Annahme konnten durch ver-einzelt durchgeführte Ausbruchsuntersuchungen durch die Gesundheitsämter in Kindergemeinschaftseinrichtungen mit hohem ARE Aufkommen und den entsprechenden Erregernachweisen bestätigt werden.


Abb. 5: Geografische Darstellung der ARE-Aktivität in der 6. Kalenderwoche als Beispiel der klini-

schen Surveillance respiratorischer Erkrankungen in Kindergemeinschaftseinrichtungen.

Mit diesen zwei komplementären Surveillance-Modulen konnte in Niedersachsen ein gut akzeptiertes, zeitnahes und aussagekräftiges Überwachungssystem zur Erkennung und Verlaufsbeschreibung des Auftretens von akuten respiratorischen Erkrankungen und damit auch der In-fluenza aufgebaut werden. Ein Ausbau dieser Surveillance und der etablierten Informationswege auf andere Erreger oder infektiologische Szenarien ist ebenfalls möglich. Durch ein Fortführen dieser Surveillance in den nächsten Jahren wird sich die Aussagekraft der Surveillance für Influenza und andere akute respiratorische Erkrankungen in Niedersachsen weiter erhöhen.

Rückblick auf die Saison 2004/05

Der Verlauf der Influenzavirus-Positivrate ist von allen untersuchten Viren der ausgeprägteste. Vor der 52. Kalen-derwoche ist kein Nachweis zu verzeichnen, es gibt einen deutlichen Anstieg auf Werte bis 70% in der 8. bis 10. Kalenderwoche und einen Abfall der Rate, der allerdings durch den hier gewählten Beobachtungszeitraum etwas abgeschnitten wird. Nicht nur die Positivrate mit bis zu 70% ist bei Influenza die höchste, auch die Gesamtanzahl der Isolate übertrifft die anderen Erregernachweise. 1060 mal wurde Influenza-A-RNA und 200 mal Influenza-B-RNA nachgewiesen. Die Anzahl der Isolate liegt mit 231 bzw. 107 deutlich darunter, wobei Influenza-B auf Zell-kulturen in dieser Saison deutlich besser anzuzüchten war. Die Ergebnisse der Influenzavirus-Typisierung sind in der Tabelle 1 dargestellt.

Insgesamt konnten 338 Influenzaviren auf Zellkulturen angezüchtet werden. Bisher wurden von den 338 Viren

282 serologisch charakterisiert.

Tabelle 1: Virusisolierungen der niedersächsischen ARE-Surveillance mit Typisierungsergebnissen.

Typ Variante Anzahl % A(H1N1) A/New Caledonia/ 106 37,6%

A(H3N2) A/Shantou/1219/04 32 11,35%

A(H3N2) A/Wellington/1/04 49 17,38%

(A/H3N2) A/Wyoming/03/03 3 1,06%

B B/HK/330/2001 69 24,5%

B B/Jiangsu/10/2003 23 8,16%

Influenza A(H1N1): Alle angezüchteten Viren reagierten gut mit Antiseren gegen A/New Caledonia/20/99. Sie entsprachen damit der verwendeten Impfstoffkomponente der aktuellen Saison.

Influenza A(H3N2): 3 Influenzaviren reagierten am bes-ten mit Seren gegen die Impfstoffkomponente und waren damit A/Wyoming/03/03-like. Der größere Anteil der Viren entsprach eher den neuen Driftvarianten A/Wellington/01/04 und A/Shantou/1219/04. Es gibt allerdings erhebliche Kreuzreaktionen zwischen diesen Viren, so dass von einer durchschnittlichen guten Wirkung des Impfstoffs ausgegangen werden kann.

Influenza B: Die meisten Influenza B-Isolate (75%) sind ähnlich dem Stamm B/Hongkong/330/2001, einem Ver-treter der „B/Victoria/2/87-Linie“. 25% entsprechen der Variante B/Jiangsu/10/2003 aus der „B/Yamagata/16/88-Linie“ (Impfstoffkomponente)


Abb. 6: Virusnachweise der niedersächsischen ARE-Surveillance in der Saison 2004/05. Die Grafik zeigt die Positivraten der vier

untersuchten Virusgruppen (Nachweise pro Einsendungen).

Vergleich der ARE-Surveillance in Niedersachsen mit den Daten der AGI

Die Ergebnisse der niedersächsischen Influenza-Surveillance stimmen sehr gut mit den Daten der AGI überein.

Praxisindex

Konsultationsindex

Abbildung 7: Praxisindex und Konsultationsindex in Niedersachsen. Angaben aus den Wochenberichten der AGI. Quelle: Homepage der AGI, http://influenza.rki.de/agi.

Positivrate

Meldungen nach IfSG

Abbildung 8: Influenzavirus-Positivrate und absolute Anzahl der Nachweise in Niedersachsen sowie Meldungen nach IfSG in der Saison 2004/05. Quelle: Homepage der AGI, http://influenza.rki.de/agi.

Einsendungen von Rachenabstrichen

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Rückblickend auf die Influenzasaison 2004/2005 handelte es sich verglichen mit den beiden Vorjahren um eine stärkere Influenzaepidemie in Deutschland.

Weltweit war das letzte Jahr 2004 ein Jahr der wachsen-den Pandemiegefahr.

Pandemiegefahr in Asien

Anfang 2004 wurden Erkrankungsfälle von Menschen an der aviären Influenza H5N1 in Vietnam und Thailand bekannt. Die Fälle setzten sich in den nächsten Monaten fort.

Die Erkrankungen standen in direktem Zusammenhang mit H5N1 Ausbrüchen bei Geflügel, die seit 2003 bis 2005 immer weiter zunahmen. Außer Vietnam und Thai-land waren noch sechs weitere Länder betroffen: Kam-bodscha, China, Indonesien, Japan, Laos und Korea. Prä-ventivmaßnahmen wie 1997 in Hongkong schienen die Ausbrüche nicht eindämmen zu können.

Im Jahr 2004 und 2005 stieg die Zahl der Menschen mit Influenza A(H5N1) – Infektionen in Asien dramatisch an (s. Tabelle 2).

Bisher sind zwar noch keine Mensch-zu-Mensch- Über-tragungen nachgewiesen worden, aber die Zahlen an Er-krankungen bei Menschen durch Infektionen mit aviären Viren nehmen weiterhin zu und Mensch-zu-Mensch-Übertragungen sind nicht auszuschließen. (Ein Fall einer Sekundärerkrankung im September 2004 wird noch dis-kutiert).

Es gibt zwar Fortschritte in der Früherkennung und Be-kämpfung von Ausbrüchen der Geflügelpest, die sich durch den Rückgang der Anzahl von Ausbrüchen be-merkbar macht, aber das Virus zirkuliert weiterhin in den Geflügelbeständen und bei Wildtieren in der betroffenen Region. Kontakte zwischen Geflügel und Menschen soll-ten strikt minimiert werden, um die weitere Verbreitung zu stoppen. Auch die Möglichkeit der Impfung von Ge-flügel wird zur Zeit diskutiert.

Zunahme von Erkrankungen durch aviäre InfluenzaViren seit 1997

Jahr Land Virus Todesrate

1997 Hong Kong H5 N1 6/18 (33%)

1999 Hong Kong, PRC H9 N2 0/7

2003 Hong Kong H5 N1 2/3

2003 Niederlande H7 N7 1/84

2004 Kanada H7 N7 0/72004/5 Thailand, H5 N1 12/17 (71%)

Vietnam 37/76 Kambodscha H5N1 4/4

Stand: Mai 2005

Tabelle 2: H5N1 Fälle beim Menschen. Quelle: Cumulative Number of Confirmed Human Cases of Avian In-fluenza A/(H5N1) Reported to WHO, www.who.int (Stand: 19 Mai 2005)

Abb. 9: Mögliche Entstehung neuer Influenzavirusstämme mit pandemischem Potential. (nach Nichol, 2000. und Horimoto, 2001)

Seit 1997 ist offenbar, dass sich neue Pandemiestämme nicht nur durch Reassortment im Schwein entwickeln können, sondern dass die Möglichkeiten zur Entstehung neuer Stämme vielfältiger sind. Denkbar ist z. B. auch die Übertragung von aviären Viren auf den Menschen mit anschließender Adaptation oder ein Reassortment im Menschen (aviäres Virus mit humanpathogenen Stäm-men).

Diese Möglichkeiten sind nicht nur rein hypothetisch. Seit 2000 wird z.B. Influenza A(H1N2) nachgewiesen, ein Virus, das sich durch Reassortment aus Influenza A(H3N2) und A(H1N1) gebildet hat (Abb. 10).

Als präventive Maßnahme gegen die Auswirkungen einer drohenden Pandemie wurde vom RKI 2004 der Nationale Pandemieplan für Deutschland veröffentlicht. Er umfasst drei Teile: 1. Gemeinsame Empfehlungen des Bundes und der Län-

der. 2. Analysen und Konzepte für Deutschland. 3. Aktionsplan von Bund und Ländern.

Der Pandemieplan kann im Internet unter der Adresse www.rki.de abgerufen werden.


Aktuelles Beispiel für Reassortment: H1N2

H1N1H1N1

H3N2

H1H1N2

Seit 2000:Seit 2000:HA-Gen von A/New Caledonia/20/99-like

Alle anderen Gene von A/Panama/2007/99-like

..wird durchdie aktuelle Impfungabgedeckt

Abb. 10: Reassortment von Influenzaviren.

Tabelle 3: Mögliche Auswirkungen einer Pandemie. Quelle: K. Stöhr, 2. Deutscher Influenzakongress in Erfurt, Sept. 2004

Auswirkungen einer Influenza-Pandemie in Europa (Modell)

1,1 Mill.1500,6Mortalitätsrate

1,9 Mill.3001Hospitalisationen

11 Mill.15006Pneumonien

In Europa(765 Mill. Einw.

Pro 100 000 Einw.

% der Erkrankten

Annahme: 25-30% Erkrankte

Einige wichtige Aspekte der allgemeinen Pandemie-planung, Entwicklungen und Ziele:

A. Verbesserung der Impfstoffsituation

Im Falle einer Pandemie wird es wahrscheinlich weltweit zu Engpässen bei der Impfstoffversorgung kommen. Vor-beugend sollten daher schon in interpandemischen Zeiten die Impfstoffherstellungskapazitäten erhöht werden. Ver-besserbar wäre z.B. die Akzeptanz der Impfung in der Bevölkerung. Verglichen mit den USA ist die Impfbereit-schaft in Deutschland nicht besonders groß. Daher soll in allen Bundesländern die öffentliche Impfempfehlung nach §20 Abs. 3 IfSG für die Schutzimpfung gegen Influenza über die STIKO-Empfehlung hinaus auf alle Altergruppen

hinaus erweitert werden. Niedersachsen, Baden-Württemberg und Brandenburg haben diese Empfehlung bereits ausgesprochen.

Neue Produktionsverfahren sollten gefördert werden. Ein sinnvoller Weg könnte die Anzucht von Impfstämmen auf Zellkultur, wie z.B. MDCK- oder Vero-Zellen, statt in embryonierten Hühnereiern sein.

Entwicklung von Pandemie - ("Mock-up" oder "Prototype vaccine") Impfstoffen und entsprechende klinische Stu-dien sollen unterstützt werden. Schnellere Zulassungsver-fahren müssen geprüft und im Pandemiefall durchgeführt werden.

• Insgesamt * 2002 18 %2003 21 %

• über 60 Jahre 2001 51%• Hochrisikopatienten unter 60

Jahre 17%• Krankenhauspersonal 2003 10,4% **

(in Impfstudie)

IMPFRATEN DEUTSCHLAND

* Van Essen, 2. Deutscher Influenzakongress in Erfurt, Sept. 2004** J.F. Hallauer, 2. Deutscher Influenzakongress in Erfurt, Sept. 2004

Abb. 11: Impfraten


Pandemie - Impfstoffe

• Kapazität der Produktion reicht nicht weltweit

Mögliches Vorgehen:– Monovalenter Impfstoff (3mal mehr)

– Konzentration erniedrigen

– Adjuvantien hinzufügen

Abb. 12: Impfstoffe

B. Planung der Nutzung von antiviralen Medikamenten

Im Falle einer Influenzapandemie sollte eine zur Therapie von Erkrankten ausreichende Menge von antiviralen Me-dikamenten zur Verfügung stehen. Dazu sollte vor allem das Risikokollektiv, medizinisches Personal und Beschäf-tigte im Bereich der öffentlichen Sicherheit und Ordnung, bedacht werden und die Versorgung sichergestellt sein. Für die Therapie werden vorrangig Neuraminidasehem-mer empfohlen.

Es ist höchst wahrscheinlich, dass Neuraminidasehemmer auch gegen neue Pandemiestämme eine therapeutische Wirkung haben. Die Möglichkeit der Therapie mit antivi-ralen Medikamenten muss jedoch sorgfältig überlegt wer-den, da Medikamente nur begrenzt zur Verfügung stehen. Für die Anwendung in einer Pandemie müssen daher Verfügbarkeit, Lagerung und Verteilung von antiviralen Medikamenten schon in interpandemischen Zeiten geklärt sein. Solange diese Medikamente nur begrenzt verfügbar sind, muss die Verteilung priorisiert erfolgen. Das sollte auf regionaler Ebene durch den ÖGD koordiniert und kontrolliert geschehen.

C. Verbesserung und Ausweitung der Surveillance.

Nach dem Nationalen Pandemieplan haben vordringliche Bedeutung für die Vorbereitung auf eine Influenzapande-mie:

1. der langfristige Erhalt und die Stärkung der Routine-surveillance des RKI unter Nutzung vorhandener La-borkapazitäten der Länder,

2. interpandemisch der Aufbau verstärkter virologischer Surveillancemechanismen, deren Informationen in die Routinesurveillance einfließen,

3. der Aufbau eines Ärztesentinels,

4. die Etablierung einer zeitnahen Mortalitätssurveillance.

Niedersachsen hat dementsprechend seit 2004 eine effek-tive Surveillance aufgebaut, die das RKI-System stützt und ergänzt.

Ein Aspekt der Surveillance wird im Moment bundesweit noch zu wenig beachtet: Ein System zur Überwachung der Zirkulation von Influenzaviren bei Tieren sollte aufgebaut und mit den vorhandenen Systemen koordiniert werden.

Literatur: Aviäre Influenza in Südostasien: Zur aktuellen Situation. Epidemiolo-

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Korrespondenzadresse:

Dr. rer. nat. Dr. med. Rolf Heckler Niedersächsisches Landesgesundheitsamt Roesebeckstr. 4 30449 Hannover


ÜBERSICHT

Tigecyclin: Basisdaten und Bewertung eines neuen Breitspektrum-Antibiotikums

H. K. Geiss Hygieneinstitut der Universität Heidelberg Zahlreiche Studien in den letzten Jahren haben gezeigt, dass bei Patienten mit lebensbedrohlichen Infektionen, seien sie innerhalb oder außerhalb der Krankenhauses erworben, die rechtzeitige und adäquate Antibiotikathera-pie entscheidenden Einfluss auf das Überleben des Patien-ten hat (z.B. Kollef 1999, Mathevon 2003). Während diese Tatsache z.B. bei der Behandlung der bakteriellen Meningitis seit langer Zeit bekannt ist, war bis in die 90-er Jahre bei Patienten mit nosokomialen Infektionen die so genannte Eskalationstherapie das Standardvorgehen d.h. erst nach Nichtansprechen einer kalkulierten Initialthera-pie wurde auf Reserveantibiotika umgestellt. Diese – auch „Panzerschrankantibiotika“ genannten – Substanzen soll-ten nicht „unnötig verbraucht“ werden, um ihre sehr gute und breite Wirksamkeit gegen die typischen Hospitalis-muserreger möglichst lange zu erhalten. Diese Idee war im Prinzip richtig, zumal man auch erkannt hatte, dass der unkontrollierte und breite Einsatz von Antibiotika den entscheidenden Faktor für die Entwicklung der Resistenz darstellte. Andererseits gab es erste Hinweise (u.a. Mos-dell 1991, Noble 1991, Tang 1993), dass dieses Vorgehen tatsächlich zu schlechteren Behandlungsergebnissen führ-te.

Bei einer Consensus-Konferenz der PEG 1995 wurde von Herrn Stille erstmals der Begriff der „Deeskalationsthera-pie“ aufgebracht und in dem entsprechenden PEG-Positionspapier propagiert (Vogel 1996). Hierbei wurde in Abkehr vom bisher empfohlenen Vorgehen die Therapie vorgeschlagen, mit einem hochpotenten und breit wirksa-men Antibiotikum zu beginnen und nach klinischer Besse-rung bzw. dem Vorliegen eines mikrobiologischen Ergeb-nisses die Antibiotikatherapie zu reduzieren bzw. anzupas-sen. Stille griff dabei die Idee von Paul Ehrlich aus dem Jahr 1913 des „Frapper fort et frapper vite“ oder besser bekannt unter „Hit early and hard“ auf. Doch zeigte sich sehr schnell, dass damit auch keine „Therapia sterilisans magna“ (Ehrlich) erreicht werden konnte, sondern dass die Mikroorganismen sich zur Wehr setzten und wir in den letzten 10 Jahren Zeugen einer weltweit dramatischen Zunahme der Antibiotikaresistenz geworden sind, die manche vom Beginn einer postantibiotischen Ära spre-chen lassen. Auch die in den 90-er Jahren gut gefüllte „Pipeline“ der Pharmaindustrie, die regelmäßig für Nach-schub bei breit wirksamen Antibiotika sorgte, ist mittler-weile fast ausgetrocknet. Die Tatsache, dass sich „big pharma“ praktisch aus der Antibiotikaforschung zurück-gezogen hat, ist zwar aus ökonomischer Sicht durchaus nachvollziehbar, konfrontiert uns aber mit erheblichen klinischen Problemen bei der Behandlung schwerstkran-ker Patienten.

Zwar wurden mit Quinupristin/Dalfopristin und dem ers-ten Oxazolidinon Linezolid im Jahr 2000 neue Substanzen bzw. eine völlig neue Antibiotikaklasse auf dem Markt eingeführt, doch sind beide aufgrund ihres ausschließlich auf die Grampositiven beschränkten Wirkspektrums für die kalkulierte Initialtherapie wenig geeignet. Ähnliches gilt auch für die in nächster Zeit zur Einführung anstehen-den Antibiotika Daptomycin (ebenfalls eine völlig neue Wirkstoffgruppe der Lipopeptide) und die beiden Glyko-peptid-Derivate Dalbavancin und Oritavancin.

Umso erfreulicher ist, dass bis Mitte dieses Jahres das bereits in den USA zugelassene Tigecyclin in Europa eingeführt werden wird. Erfreulich deshalb, weil es sich hier um ein Antibiotikum mit sehr breitem Wirkspektrum handelt und insbesondere zur Behandlung von Infektionen mit multiresistenten Erregern dringend gebraucht wird. Tigecyclin gehört zu der neuen Substanzklasse der Gly-cylcycline, die aber, wie aus der Strukturformel ohne weiteres abzulesen ist, eine hohe Ähnlichkeit mit den Tetrazyklinen aufweist (Abb.1).

Wirkmechanismus und Wirkspektrum Die Glycylcycline wurden 1993 in den Lederle Laborato-ries als Derivat des Minocyclins entdeckt, aber aufgrund der in präklinischen Untersuchungen gefundenen relativ hohen gastrointestinalen Nebenwirkungsrate zurückge-stellt und erst angesichts der dringenden Notwendigkeit von neuen Substanzen mit breitem Wirkungsspektrum bis zur Marktreife weiterentwickelt. Die Glycylcycline wir-ken bakteriostatisch durch Bindung an die bakterielle ribosomale 30S-Untereinheit und blockieren damit den Zugang der Aminoacyl-tRNA zur A-Seite des Ribosoms. Damit wird die Inkorporierung der jeweiligen Aminosäure an die sich verlängernde Peptidkette verhindert, was zur Hemmung der Proteinsynthese führt. Dieses Wirkprinzip ist allen Tetrazyklinen eigen.

Die bakterielle Resistenz gegen Tetrazykline ist durch 2 Hauptmechanismen determiniert: zum einen aktiver Efflux und zum anderen Protektion der Target site. Im Gegensatz zu den Tetrazyklinen greifen diese Mechanis-men bei den Glycylcyclinen nicht, was am ehesten durch die sterische Hemmung der Butyl-Glycylamido-Seiten-kette erklärt wird. Dies kommt auch dadurch zum Aus-druck, dass Bakterien mit bekannter Tetrazyklin-Resistenz durch Tigecyclin gehemmt werden.


Abbildung 1: Entwicklung der Glycylcycline

Das Wirkspektrum umfasst eine Vielzahl aerober und anaerober grampositiver und gramnegativer Bakterien als auch eine Reihe sonstiger Mikroorganismen:

Wirkspektrum von Tigecyclin gegen grampositive und gramnegative Aerobier:

Mikroorganismus Anmerkung

Grampositive Staph. aureus inkl. MRSA bzw. VISA Koag.-neg. Staph. inkl. MRSE Enterococcus faecalis inkl. VRE Enterococcus faecium inkl. VRE Strep. pneumoniae inkl. Pen-R und Tet-R Strep. pyogenes Strep. agalactiae Viridans-Streptokokken inkl. Pen-R


Gramnegative E.coli inkl. ESBL-Bildner, Cip-R Klebsiella spp. inkl. ESBL-Bildner Citrobacter spp. Enterobacter spp. Serratia spp. Shigella spp. Salmonella enteritidis Acinetobacter spp. S.maltophilia Haemophilus influenzae Neisseria gonorrhoeae inkl. Tet-R


Wirkspektrum von Tigecyclin gegen Anerobier


Bacteroides fragilis Bacteroides fragilis-Gruppe Clostridium perfringens Clostridium difficile Propionibacterium acnes Peptostreptococcus spp. Fusobacterium spp. Prevotella spp. Porphyromonas spp.

-

Wirkspektrum von Tigecyclin gegen sonstige Mikroorga-nismen


Chlamydophila pneumoniae Mycoplasma hominis inkl. Tet-R Mycoplasma pneumoniae Mycobacterium abscessus inkl. Tet-R Mycobacterium chelonae inkl. Tet-R Mycobacterium fortuitum-Gruppe inkl. Tet-R

Primär resistente Mikroorganismen bzw. reduzierte Wirksamkeit von Tigecyclin


Proteus spp. Morganella morganii Providentia spp. Pseudomonas aeruginosa Burkholderia cepacia Mycobacterium avium-Komplex

Mycobacterium kansasii Mycobacterium marinum Legionella pneumophila geringere Wirksamkeit

als Tetracyclin Ureaplasma urealyticum geringere Wirksamkeit

als Minocyclin

Betrachtet man diese Liste, so kann das Tigecyclin ohne weiteres als Breitspektrum-Antibiotikum klassifiziert werden. Bemerkenswert ist sicherlich die Wirkung gegen die epidemiologisch besonders kritischen multiresistenten Erreger (MRSA, VRE und ESBL-Bildner). Die intrinsi-sche Resistenz der Proteus-Gruppe und Pseudomonas aeruginosa ist bedingt durch hochspezifische Effluxpum-pen (AcrAB bzw. MexXY-OprM). In wieweit eine Wei-terverbreitung dieser Resistenzinformationen auf andere Enterobakterien bzw. Nonfermenter möglich ist, kann derzeit allerdings nicht abgeschätzt werden. Interessant ist sicherlich die Wirksamkeit von Tigecyclin bei den schnellwachsenden Mykobakterien, während bei den langsam wachsenden Mykobakterien die MHK-Werte weit im resistenten Bereich liegen.

Empfindlichkeitstestung Die Testung kann entweder mit einer Mikrobouillon-Methode oder im Agardiffusionsverfahren erfolgen. Dabei gelten nach CLSI derzeit folgende Grenzwerte:

MHK: ≤ 2 mg/L empfindlich und ≥ 8 mg/l resistent

Agardiffusion: Alle Keimarten außer Proteus, Providentia und Morganel-la spp.: ≤ 14 mm resistent, ≥ 19 mm empfindlich

Für Proteus, Providentia und Morganella spp. gelten: ≤ 19 mm resistent, ≥ 23 mm empfindlich

Pharmakokinetik und Pharmakodynamik Die PK/PD-Kennzahlen lassen sich wie folgt zusammen-fassen:

Parameter Wert

Cmax (1 x 100 mg) Cmax (2 x 50 mg) Serumhalbwertzeit Gesamthalbwertzeit Eiweißbindung Verteilungsvolumen (steady state)

1,45 µg/mL 0,87 µg/mL 1,05 – 2,34 h 27 – 42 h 70-80% 7 - 9 L/kg

Tigecyclin wird ausschließlich intravenös in einer Dosis von 1 x 100 mg am ersten Tag, danach täglich 2 x 50 mg verabreicht. Eine orale Formulierung liegt nicht vor, da eine Resorption über den GI-Trakt nicht erfolgt. Die ma-ximalen Serumspiegel fallen nach ca. 2 h ab und erreichen einen lang anhaltenden Spiegel von 0,2 mg/L. Die Diskre-panz zwischen der Serum- und der Gesamthalbwertzeit wird durch die dosisabhängige Eiweißbindung erklärt. Tigecyclin wird primär biliär über den Stuhl (ca. 60%), und zu ca. 30% unverändert über den Urin ausgeschieden.

Tigecyclin zeichnet sich durch eine sehr gute Gewebegän-gigkeit aus, wobei bei tierexperimentellen Untersuchun-gen die Konzentration im Knochen mit ca. 250-fach über dem Serumwert am höchsten lag. Das Gewebe-zu-Serum-Verhältnis beim Menschen nach 24 h lag für das Lungen-gewebe, Liquor, Gallenblase und Galle bei jeweils ca. 8-14:1, 0,4:1, 38:1 bzw. 2000:1 und gibt damit einen Hin-weis, dass die therapeutische Anwendung bei Infektionen in den unterschiedlichsten Körperregionen möglich sein wird.

Tigecyclin ist nicht dialysierbar, akkumuliert aber auch bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und unter Nierenersatzverfahren nicht, so dass eine Dosisan-passung bei niereninsuffizienten Patienten nicht notwen-dig ist.

In-vitro-Studien geben erste Hinweise, dass Tigecyclin eine zeitabhängige antimikrobielle Wirkung aufweist und der entscheidende PK-Parameter wohl die Zeit über der MHK ist, wobei aufgrund der langen Halbwertzeit die AUC ähnlich gute prädiktive Werte zeigt. Tigecyclin weist für Pneumokokken und E.coli mit 8,9 bzw. 4,9 h einen ausgesprochen langen PAE auf.


Klinische Studien und Bewertung Es wurde in der Phase-3 2 doppelblinde, randomisierte Studien mit Vancomycin plus Aztreonam als Vergleichs-substanzen bei über 1000 Patienten mit Haut-Weichteil-Infektionen durchgeführt. Dabei zeigten sich vergleichba-re klinische Erfolgsraten mit 86,5% (Tigecyclin) vs. 88,6% (Vancomycin + Aztreonam). Die Rate der uner-wünschten Nebenwirkung war gleich, wobei unter Tige-cyclin signifikant mehr Patienten unter Übelkeit und Erbrechen litten, wären bei der Vergleichstherapie signifi-kant häufiger Hautreaktionen vorkamen.

Ähnliche Ergebnisse liegen vor in 2 weltweiten Studien bei komplizierten intraabdominellen Infektionen mit insgesamt 1642 Patienten, wobei Imipenem (4 x 500 mg) als Ver-gleichssubstanz diente. Die Erfolgsraten waren mit 86,1 bzw. 86,2% identisch. Gleiches gilt für das Nebenwirkungs-spektrum und betraf alle Arten von unerwünschten Neben-wirkungen. Allerdings fällt auf, dass bei der Haut-Weichteil-Studie bei rund 2/3 der Patienten Nebenwirkun-gen dokumentiert wurden, während bei der letztgenannten Studie die Raten lediglich bei 2,6 bzw. 1,5% lagen.

Derzeit laufen noch weltweite Studien zur Behandlung von pulmonalen Infektionen, deren Ergebnisse im Laufe des Jahres zu erwarten sind.

Die erstgenannten vier Studien waren letztendlich die Grundlage für die Zulassung und zeigten, dass mit dem Tigecyclin tatsächlich wieder eine neue sehr breit wirksa-me Substanz zur Verfügung steht, die insbesondere zur Behandlung für schwerstkranke Patienten unsere thera-peutischen Optionen entscheidend erweitern wird. Wichtig ist diese Substanz auch deshalb, weil insbesondere hoch-resistente Erreger, wie MRSA, VRE oder ESBL-Bildner im Wirkspektrum von Tigecyclin liegen und damit diese Substanz auch für die Initialtherapie bei noch unbekann-tem Erreger eingesetzt werden kann. Während hierbei die Wirkungslücke bei den Proteus-Arten klinisch sicherlich eine eher untergeordnete Rolle spielen dürfte, ist die Un-wirksamkeit gegen Pseudomonas aeruginosa insbesondere bei Patienten mit Beatmungspneumonie entsprechend zu berücksichtigen.

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Ann Surg 214:543 Tang CM et al. (1993) Early management of younger adults dying of

community acquired pneumonia. Respir Med 87:289 Noble RC (1991) Delayed treatment of pneumonia and meningitis. Ann

Intern Med 114:809 Kollef MH et al. (1999) Inadequat antimicrobial treatment of infections

Chest 115:462 Mathevon T et al. (2002) ICU-acquired nosocomial infection: Impact of

delay of adequate antibiotic treatment. Scand J Infect Dis 34:831 Vogel F. et al (1996) Positionspapier zur Antibiotikatherapie in der Klinik.

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Babinchak T et al (2005) The efficacy and safety of tigecycline for the treatment of complicated intra-abdominal infections. Clin Infect Dis 41 (Suppl 5): S354

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used. J Antimicrob Chemother 56:611 Meagher AK (2005) The pharmacokinetic and pharmacodynamic profile

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Drugs 65:1317

Korrespondenzadresse: Prof. Dr. med. H. K. Geiss Hygieneinstitut der Universität Heidelberg Im Neuenheimer Feld 324 69120 Heidelberg Tel.: 06221-568317 Fax: 06221-563688 E-mail: [email protected]


DIAGNOSTIK

Staphylococcus aureus „Small Colony Variants“ – ein unbekanntes Gesicht eines bekannten Erregers

Karsten Becker und Christof von Eiff Institut für Medizinische Mikrobiologie, Universitätsklinikum Münster der Westfälischen Wilhelms-Universität Münster Aufgrund seiner Bedeutung als Bestandteil der Haut- und Schleimhautflora sowie als Erreger einer breiten Palette unterschiedlicher Infektionen und Toxin-vermittelter Syndrome zählt Staphylococcus aureus zu den relativ umfangreich erforschten und in der täglichen Routinedia-gnostik bakteriologischer Laboratorien der Human-, Vete-rinär- und Lebensmittelmikrobiologie am häufigsten iso-lierten pathogenen Erregern. So ergab eine PubMed-Recherche (06/2005) mit dem Erreger als Stichwort mehr als 45.000 Treffer. Im vorliegenden Artikel werden die Autoren jedoch von einer weitestgehend unbekannten, erst in den letzten Jahren zunehmend verstandenen Facette von S. aureus berichten.

Nach allgemeinem Verständnis verhält sich S. aureus im Wirt primär als ein extrazellulär proliferierender Erreger mit hohem pathogenem Potential. Pyogene S. aureus-Infektionen werden in lokal-oberflächliche Infektionen und tiefe invasive, zum Teil systemische Prozesse einge-teilt, die sich u.a. als Sepsis, Pneumonie, Meningitis, Osteomyelitis und Endokarditis manifestieren. Der Ver-lauf akuter S. aureus-Infektionen ist durch die spezies- und stammtypische Ausstattung mit Virulenzfaktoren determiniert: abhängig vom Infektionsort kommt es zu lokaler Gewebsdestruktion, ausgedehnten Entzündungsre-aktionen und/oder Sepsissyndrom mit z.T. erheblicher Letalität.

Infektionen mit S. aureus können jedoch auch rezidivie-rend und chronisch-persistierend mit begrenzter Aggressi-on und entsprechend eingeschränkter inflammatorischer Wirtsreaktion verlaufen, obwohl der verantwortliche S. aureus-Stamm die komplette Ausstattung mit Virulenzfak-toren für akut-aggressive Verläufe trägt. Durch die Beo-bachtung, dass bestimmte chronisch-persistierende Ver-läufe von S. aureus-Infektionen mit der Isolierung be-stimmter phänotypischer S. aureus-Varianten assoziiert sind, konnte ein grundlegend neues Verständnis dieser Verlaufsformen erarbeitet werden. Diesem Konzept liegen die am häufigsten aufgrund ihres winzigen Wachstums auf soliden Nährmedien als „Small colony variants“ (SCVs) bezeichneten phänotypischen Varianten (Übersicht in (1,2)) zugrunde, die die besondere Fähigkeit zur intrazel-lulären Persistenz besitzen.

1. Historisches Die Erwähnung von auffallend kleinen Kolonien bei Staphylokokken findet man bereits in frühen Lehr- und Handbüchern der Bakteriologie. So wird in einem Lehr-buch für Studierende, Ärzte und Medizinalbeamte aus dem Jahr 1906 von sog. „Zwergkolonien“ berichtet,

„...welche auch nach mehrtägigem Wachstum ganz gerin-ge Dimensionen aufweisen...“ (3). Der erste Fallbericht einer Anzucht von Staphylokokken-SCVs aus klinischem Untersuchungsmaterial wird 1951 von Hale gegeben, der eine SCV-Reinkultur aus einem Abszess sowie gleiche Kolonien auch von der Nasenhöhle des Patienten anzüch-ten konnte (4).

Frühe Ansichten, dass es sich bei den Mikrokolonien – historisch als sog. „dissociants“, „dwarf“-, oder „gonidial (G)“-Varianten bezeichnet - um Zwischenstadien des normalen Lebenszyklus von Bakterien handelt (5), wurden bereits in den 30- und 40-er Jahren des letzten Jahrhun-derts von der Erkenntnis abgelöst, dass es sich um Varian-ten mit allgemein reduzierten Stoffwechselaktivitäten handelt (6).

Zusätzlich zu Staphylokokken wurden seit dieser Zeit bei einer Vielzahl von grampositiven und –negativen Bakteri-en SCVs beobachtet, so u.a. bei Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia, Brucella melitensis, Enterobacteri-aceae (Escherichia coli, Shigella dysenteriae, Salmonella enterica serovar. Typhimurium, Serratia marcescens), Lactobacillus acidophilus und Neisseria gonorrhoeae.

2. Charakteristika von S. aureus-SCVs S. aureus-SCVs repräsentieren eine koloniemorphologi-sche Subpopulation von S. aureus, die sich bei einem langsameren Wachstum (ca. 6 bis 9-fach verlängerte Ge-nerationszeit) als nadelspitzgroße, meist unpigmentierte und nicht-hämolysierende Kolonien oder auch als “spie-geleiförmige“, nur im Zentrum pigmentierte Kolonien darstellen (Tab. 1). So ist im Vergleich zum normalen Phänotyp von S. aureus die Koloniegröße der SCVs ca. 10-fach kleiner (Abb. 1). Aufgrund der hohen Reversions-rate von SCV-Isolaten, die aus klinischen Untersu-chungsmaterialien isoliert werden, können nach ein- bis mehrfacher Subkultur wieder normalgroße Kolonien auf-treten (1).

Das verminderte Wachstum der SCVs ist u.a. mit einem Auxotrophismus für Menadion und/oder Hämin verbun-den, beides Substanzen, die im Elektronentransport eine wichtige Rolle spielen. Wenn Nährmedien mit diesen Substanzen supplementiert werden, wachsen die SCVs vergleichbar ihren Elternstämmen (Abb. 2). Menadion wird isoprenyliert, um Menaquinon zu bilden, das den Elektronenakzeptor von NADH/FADH in der Elektronen-transportkette darstellt. Hämin wird für die Cytochrombi-osynthese gebraucht, die wiederum die Elektronen vom Menaquinon aufnimmt und somit die Elektronentrans-portkette vervollständigt. Unter anderem sind folgenden


Tabelle 1: Vergleich von S. aureus-Phänotypen

Typische Eigenschaften

Merkmal

Normaler Phänotyp SCV-Phänotyp

Kolonie-Morphologie

- Größe mittelgroß winzig

- Pigmentierung goldgelb reduziert bis fehlend

- Hämolyse ß-Hämolyse reduziert bis fehlend

Wachstumsgeschwindigkeit auf soliden Nährböden

normal (12 - 24 h) verlangsamt (48 - 72 h)

Auxotrophismus fehlend Hämin, Menadion, Thymidin

Koagulase-, Katalase-Aktivität normal verzögert bis fehlend

Fermentationsreaktionen normal verzögert bis fehlend

Antibiotika-Resistenz isolatabhängig erhöhte Aminoglykosid- und TMP/SMX-Resistenz

Klinische Assoziation akute Infektionen chronisch-persistierende, rekurrierende Infektionen

Abbildung 1: Koloniemorphologie eines von einem Patienten isolierten, isogenen S. au-reus-Stammpaares auf Columbia-Schafblutagar sowohl den normalen Phä-notyp (NP) als auch den „Small Colony Variant“-Phänotyp (SCV) ausprä-gend. Die klonale Identität wird durch ein komplett identisches Pulsfeldge-lelektrophorese-Muster (Pfeile) beider parallel analysierten Phänotypen demonstriert.


Abbildung 2: Auxotrophismus-Bestimmung: Hämin-supplementiertes Wachstum - und damit den normalen Phänotyp ausprägend - von S. aureus-SCVs (Block-pfeil) innerhalb der Diffusionszone eines Hämin-getränkten Plättchens auf CDM-Agar. Vereinzelt sind spontan revertierte Kolonien mit normalem Phänotyp auch außerhalb der Diffusionszone zu beobachten (Pfeilköpfe).

Charakteristika der SCVs wahrscheinlich mit Veränderun-gen im Elektronentransport bzw. energieabhängigen Pro-zessen verbunden: Langsames Wachstum (Zellwandsyn-these erfordert große Mengen von ATP), verminder-te/fehlende Pigmentierung der Kolonien (Karotinoid-Biosynthese setzt intakten Elektronentransport voraus) und die Resistenz gegenüber Gentamicin (die aktive Ami-noglykosid-Aufnahme in die Zelle benötigt ein großes, Elektronentransport-abhängiges Membranpotential).

Auf einem anderen Mechanismus beruht die Entstehung Thymidin-auxotropher SCVs, die insbesondere aus Atem-wegsmaterialien von Mukoviszidose-Patienten isoliert werden (siehe 5.4.). Vermutet wird, dass in den Bronchial-sekreten von Mukoviszidose-Patienten - bedingt durch Zellzerfall und freigesetzte DNA - reichlich externes Thymidin vorhanden ist, das die Thymidin-auxotrophen SCVs supplementiert.

Obwohl makroskopisch durch winzige Kolonien charakte-risiert, ist ihr mikroskopisches Erscheinungsbild im Gram-Präparat häufig durch vergrößerte und morphologisch heterogene Zellen gekennzeichnet (6). Elektronenmikro-skopische Aufnahmen lassen erkennen, dass einzelne

Zellen der SCVs eine bis zu neunfache Größe im Ver-gleich zu normalen Staphylokokken-Zellen aufweisen können (7,8). Transmissionselektronenmikroskopische (TEM) Aufnahmen zeigten, dass bedingt durch eine irre-guläre Zellteilung Teilungsebenen in derart vergrößerten Zellen entweder mehrfach oder inkomplett angelegt sind (Abb. 3) (7-9).

3. Diagnostik von SCVs Diagnostisch stellen SCVs aufgrund ihres besonderen Morpho-/Phänotyps eine besondere Herausforderung für das mikrobiologische Labor dar. Häufig werden sie im Labor nicht als SCVs erkannt bzw. als „nichthämolysie-rende Streptokokken“ oder „koryneforme Bakterien“ fehlidentifiziert (10) und somit je nach Untersuchungsma-terial als Haut- und Schleimhautflora bzw. Kontamination eingestuft. Besondere Probleme bereitet auch die Resis-tenztestung von Staphylokokken-SCVs, da sie aufgrund ihrer reduzierten Generationszeit und ihren Kulturansprü-chen eigentlich nicht in die Kategorie „schnellwachsende Bakterien“, für die die üblichen Verfahren zur Empfind-lichkeitsprüfung ausgelegt sind, gehören.


Abbildung 3: Ansammlungen intrazellulär gelagerter S. aureus-SCV-Zellen (Pfeilköpfe) in einer vitalen, nicht degenerierten Wirtszelle. Im Zellinneren der SCVs sind inkomplette und irreguläre Zellteilungen sichtbar (Blockpfeile).

3.1. Nachweis und Differenzierung von SCVs

Neben der atypischen Morphologie (siehe oben) ist dia-gnostisch erschwerend, dass SCVs auf soliden Nährme-dien häufig erst nach 48-72-stündiger Bebrütung sichtbar werden (Tab. 2). Insbesondere die Blutagarplatten solcher Materialen (Gewebe, Abszessmaterial u.ä.), die mit chro-nisch-persistierenden Infektionsprozessen assoziiert sein können, sollten entsprechend lange bebrütet werden.

Auch auf chromogenen Agarmedien zum Nachweis von S. aureus bzw. MRSA wachsen SCVs oft untypisch, d.h. ohne die zu erwartende Farbreaktion. In einer Studie zeigte der S. aureus ID agar (SAID; bioMerieux) noch die besten Ergeb-nisse, jedoch sollte bei Verdacht auf S. aureus-SCVs immer ein üblicher Blutagar mitgeführt werden (11).

Typische biochemisch-physiologische Reaktionen (z.B. Katalase- und Koagulase-Aktivität, Zuckerverstoffwechs-lung) sind häufig nur verzögert nachweisbar sind oder fehlen sogar. In den kommerziellen Identifizierungssyste-men (z.B. ID 32 Staph, VITEK 2) werden sie deshalb häufig als nicht identifizierbar eingestuft oder mit den typischen Ergebnissen für stoffwechselinaktive Bakterien (z.B. „Mikrokokken“) versehen. S. aureus-SCVs werden in diesen Systemen häufig auch als koagulasenegative Staphylokokken fehlidentifiziert (12).

Eine sichere Spezieszuordnung von SCVs lässt sich nur

durch den Einsatz molekularer Methoden erreichen. Hier-zu sind einerseits Methoden zum Nachweis speziesspezifi-scher Targets einsetzbar, wie z.B. der Nachweis spezifi-scher Sequenzen von Thermonuklease-Genen (nuc) für S. aureus oder S. intermedius (13,14) oder des Koagulase-Gens (coa) für S. aureus (15) bzw. andere koagulaseposi-tive Spezies. Andererseits sind auch Techniken zur Se-quenzierung taxonomisch verwertbarer Sequenzen nach Amplifikation mit sog. broad-range-Primern applikabel. Solche universellen Targets stellen z.B. die ribosomalen Gene (insbes. das 16S rDNA-Gen) (12,16) oder die Beta-Untereinheit der RNA-Polymerase (rpoB) dar (17,18).

Die Definierung des SCV-Phänotyps erfolgt weiterhin auch durch den Nachweis des Auxotrophismus gegenüber Hämin und Menadion bzw. gegenüber Thymidin. Hierzu sind spezielle, nicht kommerziell erhältliche Nährböden (CDM, chemically defined medium) Vorraussetzung, die sicher keine der zu testenden Substanzen enthalten (19). Ähnlich einem Agardiffusionsplättchentest werden Plätt-chen mit den Substanzen getränkt und auf den flächig beimpften CDM-Nährboden aufgelegt. Bei vorhandenem Auxotrophismus findet dann ein Wachstum in der Diffu-sionszone um das entsprechende Plättchen (ggfs. auch simultaner Auxotrophismus gegenüber mehreren Substan-zen) statt (Abb. 2). Außerhalb der Diffusionszone ist kein Wachstum zu beobachten, allenfalls von in den normalen Phänotyp revertierten Kolonien (Abb. 2).


Tabelle 2. Hinweise zum diagnostischen Vorgehen bei Verdacht auf Staphylokokken-SCVs

Anzucht o Direktanlage auf Schafblutagar (und ggfs. Chromagar) o Bebrütung fester Nährmedien mind. 48 – 72 h o Isolierung winziger atypischer Kolonien (Achtung, durch teilweise Revertierung in den normalen Phänotyp

oft als „Mischkultur“ erscheinend)

Differenzierung o Beachtung der reduzierten bzw. fehlenden Stoffwechselleistungen bzw. Enzymaktivitäten o für Antigen-Nachweissysteme (Latex- und Hämagglutinationsteste) höhere Kolonie-Inokula (ca. 100 Mikro-

kolonien) einsetzen o Auxotrophismus-Test (Hämin, Menadion, Thymidin) o Spezieszugehörigkeit molekular absichern (speziesspezifische Amplifikation bzw. 16S rDNA-Sequenzierung)

Resistenztestung o für MHK-Bestimmungen und Agardiffusionsteste erhöhte Einsaat und verlängerte Inkubationszeit

(mind. 48 – 72 h) o Antigen-Nachweissysteme zum PBP2a-Nachweis (siehe oben) o Ergebnisse phänotypischer Resistenzbestimmung kritisch bewerten und – wenn möglich und angebracht – mole-

kular bestätigen (MRSA-SCVs: mecA-PCR).

3.2. Resistenztestung bei S. aureus-SCVs

Die langsame Proliferation der SCVs erfordert auch eine Verlängerung der Inkubationszeiten in der Empfindlich-keitstestung gegenüber Antibiotika (48-72 h) (Tab. 2). Da SCVs häufig resistenter gegenüber Antibiotika (insbes. gegenüber Aminoglykosiden und Trimethoprim/Sulfa-methoxazol, TMP/SMX) sind, können sowohl Fehlidenti-fizierungen der SCVs als auch ungeeignete Bedingungen in der Resistenztestung zu einem möglichen Therapiever-sagen beitragen. Bei einem Vergleich von Methoden zum Nachweis der Methicillinresistenz bei SCVs erwiesen sich nur der mecA-Gen-Nachweis mittels PCR sowie ein anti-PBP2a-Latex-Agglutinationstest (nur unter Einsatz eines erhöhten Inokulums) als geeignet, MRSA-SCVs schnell und zuverlässig zu identifizieren (20).

Zu beachten ist, dass andererseits auch Antibiotika selbst zur Induktion oder Selektion von SCVs führen können. So wurde gezeigt, dass S. aureus SCVs aus Flüssigkulturen isoliert werden können, denen Aminoglykoside oder Chi-nolone hinzugefügt wurden (21-23).

4. Untersuchungen zur Pathogenese von SCV-verursachten Infektionen

4.1. Studien zur intrazellulären Persistenz von SCVs

Die intrazelluläre Lage gewährt den SCVs einen Schutz vor der Immunantwort des Wirtes sowie vor der Wirkung der Antibiotika. Dies könnte eine Erklärung dafür sein, dass S. aureus SCVs vorwiegend bei chronischen, Antibi-otika-refraktären Infektionen isoliert werden und eine monate- bis jahrelange Persistenz der Erreger zu beobach-ten ist.

Verschiedene in vitro-Studien mit aus klinischen Untersu-chungsmaterialien isolierten SCVs zeigten, dass diese Varianten intrazellulär in kultivierten Endothel- und Epi-thelzellen länger persistieren können als S. aureus-Isolate mit normalem Phänotyp (21,24).

Untersuchungen mit Keratinozyten zeigten, dass SCVs

nach Infektion vitaler HaCaT-Wirtszellen im Vergleich zu klonal identischen Isolaten mit normalem Phänotyp zu keiner schweren lytischen Degeneration der HaCaT-Wirtszellen führen (9).

4.2. Studien zur Charakterisierung von Defekten der SCVs im Elektronentransport

Um die Grundlagen der phänotypischen Charakteristika von aus klinischem Untersuchungsmaterial isolierten S. aureus-SCVs aufzuklären und die Hypothese zu belegen, dass ein Defekt im Elektronentransport für die intrazellu-läre Persistenz von Bakterien (mit-) verantwortlich sein kann, wurden Elektronentransport-Mutanten mit unter-schiedlichem genetischen Background durch Unterbre-chen biosynthetischer Gene für die Hämin- und Mena-dionbiosynthese (hemB, menD) konstruiert (25-27). Tat-sächlich wiesen diese genetisch definierten Mutanten die phänotypischen Merkmale auf, die für „klinische“ SCVs charakteristisch sind.

Untersuchungen zur intrazellulären Persistenz mit einer hemB-Mutante zeigten, dass im Vergleich zum Eltern-stamm oder der komplementierten Mutante >200-fach mehr Zellen der hemB-Mutante nach 24 oder 48 h intra-zellulär persistierten. In Western-Blots zeigte sich bei der Mutante (im Vergleich zum Elternstamm, der mit Hämin supplementierten Mutante und der mit dem hemB-Gen komplementierten Mutante) eine reduzierte bis fehlende α-Toxin- Produktion sowie in Northernblots ein fehlendes Transkript von hla. Die hemB-Mutante wird in vitro durch Endothelzellen phagozytiert, lysiert diese Zellen jedoch nicht, wahrscheinlich dadurch bedingt, dass kein α-Toxin produziert wird (25). Darüber hinaus erwies sich die hemB-Mutante im Vergleich zum Elternstamm gegenüber Aminoglykosiden wie Gentamicin oder Kanamicin deut-lich resistenter.

In Untersuchungen zu Adhäsinen konnte u.a. nachgewiesen werden, dass bei hemB-Mutanten (mit jeweils unterschiedli-chem genetischen Background) die Adhäsion sowohl zu Fibrinogen (Fg)- als auch zu Fibronektin (Fn)-beschichteten “Coverslips” im Vergleich zum isogenen Elternstamm mit


normalem Phänotyp signifikant verstärkt ist und dass die erhöhte Adhäsion u.a. auf einer erhöhten Oberflächenprä-senz von Fg-/Fn-bindendenden Molekülen beruht (26).

Schließlich wurde sowohl auf Transkriptions- als auch auf Proteomebene durch Charakterisierung einer hemB-Mutante die Hypothese von SCVs als Elektronentransport-defiziente Phänotypen weiter untermauert. So zeigte sich bei der Mutante eine erhöhte Expression solcher Enzyme, die in die Glykolyse und verwandte Stoffwechselwege sowie in die Fermentation involviert sind. Somit kann die hemB-Mutante ATP aus Glukose bzw. Fruktose nur durch Substratphosphorylierung gewinnen (28). Auch Enzyme des Arginin-Deiminase-Stoffwechselweges erwiesen sich als verstärkt induziert und damit als möglicher zusätzli-cher Weg zur ATP-Generierung.

5. Klinische Bedeutung der SCVs von S. aureus Seit ihrer Erstbeschreibung sind eine Reihe von Kasuisti-ken publiziert worden, die die pathogene Bedeutung des SCV-Phänotyps unterstreichen. Die Isolierung von Staphylokokken-SCVs in Reinkultur wurde u. a. bei Pati-enten mit Endokarditis, chronischen Bronchopneumonien bei Mukoviszidose, Hirnabszess, Haut- und Weichteilin-fektionen, Osteomyelitis und Fremdkörper-assoziierten Infektionen beschrieben (9,24,29-32) (Tab. 3). Hierbei waren die Patienten zumeist einer prolongierten Antibioti-katherapie ausgesetzt. Allerdings konnten SCVs auch ohne Assoziation zu einer vorherigen antimikrobiellen Therapie isoliert werden (33).

Dass die S. aureus-SCVs die Henle-Kochschen Postulate erfüllen, konnte in der Vergangenheit durch eine Reihe von tierexperimentellen Untersuchungen belegt werden, in denen SCVs in Reinkultur re-isoliert werden konnten (34-37). Durch den Einsatz von knock out-Mutanten, die den SCV-Phänotyp stabil ausprägen, konnte in Tiermodellen die pathogene Bedeutung des SCV-Phänotyps experimen-tell untermauert werden (27,38).

5.1. Infektionen der Knochen und Gelenke

SCVs finden sich häufig assoziiert mit chronisch-persistierenden und/oder rekurrierenden, oft therapiere-fraktären Infektionen der Knochen und der Gelenke, und sind hierbei über Monate bis Jahre nachweisbar (29,32,39-43). Von einer septischen Arthritis des Sternoclavicularge-lenks handelt der erste Bericht einer invasiven SCV-Infektion bei einem Kind (43).

Patienten mit Osteomyelitis werden häufig neben der systemischen Antibiotikatherapie lokal mit eingelegten Gentamicin-Polymethyl-Methacrylat-(PMMA)-Ketten behandelt. Gentamicin wird bei dieser Therapie langsam in den infizierten Knochen freigesetzt, vereinzelt kann noch über einen Zeitraum von Wochen bis Monaten ein lokaler Gentamicin-Spiegel gemessen werden. Um zu überprüfen, ob auch in vivo eine Selektion bzw. Induktion von SCVs durch eingelegte Gentamicin-Ketten möglich ist, wurde eine prospektive Fallkontrollstudie durchge-führt, bei der die Prävalenz von S. aureus-SCVs bei Oste-omyelitis-Patienten (mit oder ohne vorausgegangener lokaler Gentamicin-Ketteneinlage) untersucht wurde (29). Innerhalb eines Zeitraums von 18 Monaten wurden bei vier Patienten S. aureus-SCVs isoliert, bei denen zuvor zur Therapie der Osteomyelitis Gentamicin-Ketten einge-legt wurden. Trotz einer nach in vitro-Kriterien wirksamen

systemischen Antibiotikatherapie wiesen diese vier Patien-ten rekurrierende Infektionen auf (mehr als 1 Jahr nach Primärdiagnose). Bei zehn anderen Patienten, die zuvor nicht mit Gentamicin-Ketten behandelt wurden, fanden sich ausschließlich S. aureus-Stämme mit normalem Phä-notyp. Nachdem eine adäquate Antibiotikatherapie durch-geführt wurde, traten bei dieser Patientengruppe keine rezidivierenden Infektionen mehr auf.

Im Tiermodell (NMRI-Mäuse) einer septischen Arthritis zeigte sich eine höhere Frequenz und eine signifikant verstärkte Ausprägung der Arthritis in Mäusen, die mit einer knock out-Mutante (hemB::ermB) mit SCV-Phänotyp (siehe 4.2.) infiziert wurden, im Vergleich zu Mäusen, die mit dem normalen Phänotyp infiziert worden waren (38). Als Ursache für die höhere Virulenz wurde die Fähigkeit der SCVs, höhere Mengen destruktiver Pro-teasen zu produzieren, beschrieben.

5.2. Haut- und Weichteilinfektionen, Organinfektionen

Eine Reihe von Berichten zu oberflächlichen bis tiefen Haut- und Weichteilinfektionen verursacht durch SCVs sind in der Literatur zu finden. Bereits in den 50-er Jahren des letzten Jahrhunderts finden sich Fallbeschreibungen zu eitrigen Hautinfektionen und Abszessen, bei denen aus Wundsekreten und Eiter S. aureus-SCVs isoliert werden konnten (44,45). In einem Fall kam es zur Übertragung auf eine weitere Person im Haushalt, die daraufhin einen Palmar-Abszess entwickelte (45). Bei einigen dieser Pati-enten konnten die SCVs jeweils auch aus Nasenabstrichen isoliert werden. Auch bei Wundinfektionen, Muskelabs-zessen, Hautläsionen und Cellulitis konnten S. aureus-SCVs ursächlich als Erreger nachgewiesen werden (9,41,46-48). Im veterinärmedizinischen Bereich wurden SCVs bei Rinder-Mastitiden gefunden (49).

Die typische Langzeitpersistenz von S. aureus-SCVs konnte eindrucksvoll bei einem Patienten mit Morbus Darier (einer autosomal dominanten Genodermatose, bekannt auch als Keratosis follicularis) gezeigt werden, bei dem aus Hautde-fekten über einen Zeitraum von 28 Monaten sieben ver-schiedene Genotypen von S. aureus, einschließlich 4 Geno-typen mit SCV-Phänotyp, isoliert werden konnten, darunter auch methicillinresistente Klone (9).

Zehn Jahre nach einer neurochirurgischen Intervention wurde bei einem Patienten im ehemaligen Operationsge-biet ein Hirnabszess offenbar, aus dem S. aureus-SCVs angezüchtet und mittels in situ-Hybridisierung bestätigt werden konnten (30).

5.3. Fremdkörper-assoziierte Infektionen

Bei Prothesen-assoziierten Endokarditiden konnten eben-falls SCVs isoliert werden (50,51). Auch von Herzschritt-macher-Infektionen mit SCVs wurde wiederholt berichtet (31,51-53). Neben S. aureus-SCVs konnten hier auch SCVs anderer Staphylokokken-Spezies (S. epidermidis, S. capitis, S. lugdunensis) von den Kunststoff-Prothesen oder Herzschrittmacherelektroden kultiviert werden.

In Kaninchen-Endokarditis-Modell wurden zwei verschie-dene knock out-Mutanten mit SCV-Phänotyp (hemB::ermB, menD::ermC) (siehe 4.2.) mit ihrem Eltern stamm verglichen (27). Beide SCV-Mutanten wiesen eine dem Elternstamm (8325-4) vergleichbare Infektiosiät auf (ID95), und wurden wie der Elternstamm durch eine Oxa-cillin-Therapie bezüglich ihrer Keimzahl ("bacterial


Tabelle 3. Klinische Fallberichte und Studien mit der Isolierung von Staphylokokken-SCVs (S. aureus SCVs soweit nicht anders vermerkt)

Referenz Patien-tenzahl

Infektion und/oder Untersuchungsmaterial

Bemerkungen

Hale, 1951 (4) 1 Abszess Nachweis auch in der vorderen Nasenhöhle Sherris, 1952 (63) 2 Wundinfektion mit Cellu-

litis; Abszess Unter Penicillin-Therapie

Wise & Spink, 1954 (34) 7 Urin, Rachen, Blut, Pleu-raflüssigkeit

Unter Erythromycin-Therapie in prospektiver Urinstu-die

Goudie & Goudie, 1955 (44)

1 Fingerabszess Nachweis über 7 Monate aus mehreren separaten Ei-termaterialien und Nasenabstrichen

Thomas & Cowlard, 1955 (45)

2 Hordeolum; Palmar-Abszess

Beim Indexpatienten auch Nachweis in der vorderen Nasenhöhle, 2. Patient war Kontaktperson aus dem Haushalt

Wise, 1956 (47) 2 Verbrennungswunde, Sputum

Nekrotische Infektion nach Paronychie-Hitzetherapie; Emphysem mit chronischer Bronchitis

Quie, 1969 (50) 5 Bakterämien (n = 4) Bei einem asymptomatischen Träger Nachweis in der vorderen Nasenhöhle; bei einem Patienten ausgehend von einer Aortenklappenprothese

Slifkin et al., 1971 (8) 2 Hautabszess unter Penicillin-Therapie Borderon & Horodnicea-nu, 1976 (40)

3 chronische Osteomyelitis Patienten mit Osteosynthese

Acar et al., 1978 (41) 8 Osteomyelitis, Blut, Hautabszess Liquor

7 weitere Materialien mit instabilen SCVs

Spagna et al., 1978 (64) 1 Pneumonie Nach Brusttrauma Sompolinsky et al., 1985 (46)

1 Cellulitis Patient mit Erythema multiforme und Sepsis

Baddour & Christensen, 1987 (65)

1 Endocarditis S. epidermidis SCVs isoliert von Herzklappenprothese

Baddour et al., 1990 (51) 1 Herzschrittmacher-Electroden-Infektion

S. epidermidis SCVs

Proctor et al., 1995 (32) 5 chronische Osteomyelitis, septische Arthritis, Mus-kelabszess, Sinusitis

Persistierende und rekurrierende Infektionen über mehrere Monate bis Jahre (Maximum: 54 Jahre)

Spearman et al., 1996 (43)

1 septische Arthritis des Sternoclavicular-Gelenks

Erster Bericht einer invasiven SCV-Infektion bei einem Kind (11-jähriger Junge)

von Eiff et al., 1997 (29) 4 chronische Osteomyelitis Prospektive Fallkontrollstudie zur Einlage von Genta-micin-PMMA-Ketten bei S. aureus-Nachweis (n = 14)

Kahl et al., 1998 (24)

26 Bronchialsekret, Rachen-abstrich

Mukoviszidose-Patienten

von Eiff et al., 1998 (42) 1 chronische Osteomyelitis Nach Einlage von Gentamicin-PMMA-Ketten Seifert et al., 1999 (48) 1 tiefer Hüftabszess Methicillin-resistenter SCV in einem AIDS-Patienten

mit Trimethoprim/Sulfamethoxazol-Langzeitprophylaxe

von Eiff et al., 1999 (52) 2 Herzschrittmacher-Elektroden-Infektion

S. epidermidis und S. capitis SCVs

Abele-Horn et al., 2000 (10)

1 Abszess, Fistel Persistierende Wundinfektion 13 Monate nach Hernio-tomie; S. aureus SCV initial als koagulasenegatives Staphylokokkenisolat fehlgedeutet

von Eiff et al., 2001 (9) 1 Hautläsionen Nachweis verschiedener SCV-Genotypen (einschl. MRSA-SCVs) bei einem Morbus Darier-Patienten (Ke-ratosis follicularis) über eine 28-monatige Studienperiode

Rolauffs et al., 2002 (39) 1 chronische Osteomyelitis Komplikation einer Femurfraktur bei Osteopetrose Kipp et al. 2003 (30) 1 Hirnabszess 10 Jahre nach neurochirurgischer Operation aufgrund

Subarachnoidalblutung Seifert et al. 2003 (31) 1 Herzschrittmacher-

Infektion Rekurrierende Infektionen über einen Zeitraum von 7 Monaten

Kahl et al. 2003 (55) 24 Sputum, tiefer Rachenab-strich

Mukoviszidose-Patienten

Adler et al. 2003 (58) 1 Katheter-assoziierte Sepsis

Teicoplanin-resistente S. epidermidis SCVs

von Eiff et al. 2004 (33) 3 Nasenabstriche Studie mit 125 AIDS-Patienten unter Tri-methoprim/Sulfamethoxazol-Prophylaxe

Seifert et al. 2005 (53) 1 Herzschrittmacher-Infektion

S. lugdunensis SCVs


density") in verschiedenen Geweben signifikant reduziert. Im Unterschied zur menD-Mutante wurden bei der hemB-Mutante allerdings keine persistierenden Bakterien in der Niere nachgewiesen. Das wurde auf einen hohen Hämin-gehalt (embolische Infarkte während der experimentellen Endokarditis) und der damit verbundenen physiologischen Supplementierung der hemB-Mutante durch Hämin zu-rückgeführt. Somit erwies sich die generierte menD-Mutation auch in vivo als antibiotikaprotektiv.

5.4. SCVs bei Mukoviszidose- und AIDS-Patienten in Assoziation mit einer Trimethoprim-Sulfamethoxazol-Prophylaxe

Bei Patienten mit Mukoviszidose (Zystischer Fibrose) las-sen sich aus Atemwegsmaterialien besonders häufig S. aureus Thymidin-auxotrophe SCVs isolieren (24,54,55). In einer prospektiven Studie, die erstmals die Prävalenz von S. aureus SCVs bei Mukoviszidose-Patienten (n = 78) unter-suchte, konnten über einen Zeitraum von 34 Monaten bei ca. 33% der Patienten S. aureus SCVs (vorwiegend Thymi-din-auxotrophe) isoliert werden (24). Das Auftreten von Thymidin-auxotrophen SCVs war mit einer Langzeitthera-pie mit Trimethoprim-Sulfamethoxazol (TMP/SMX) für mindestens 18 Monate assoziiert. Der Thymidin-Auxotrophismus vermittelt den SCVs eine TMP/SMX-Resistenz und stellt somit unter der bei Mukoviszidose-Patienten üblichen Dauerantibiotikatherapie einen Überle-bensvorteil dar.

Mit Hilfe der Pulsfeld-Gelelektrophorese konnte gezeigt werden, dass nicht nur SCVs und simultan in den Patien-tenproben isolierte S. aureus-Isolate mit normalem Phäno-typ klonal identisch waren, sondern dass auch die gleichen Klone über Monate bis Jahre nachweisbar waren (24). Eine Weiterführung dieser Studie zeigte, dass auch Jahre nach Absetzen der Dauertherapie mit TMP/SMX (>4 Jahre) von einigen Patienten noch Thymidin-auxotrophe SCVs isoliert werden konnten (55). Auf einen Überle-bensvorteil deutet die erhöhte Persistenz der SCVs in den Atemwegen der Mukoviszidose-Patienten hin. Während die mediane Persistenz für den normalen S. aureus-Phänotyp 25 Monate betrug, lag sie für die SCVs fast doppelt so hoch (49,5 Monate).

Ein Fallbericht (48) mit fatalem Ausgang zu einem tiefen Hüftabszess bei einem AIDS-Patienten unter TMP/SMX-Prophylaxe mit dem Nachweis Thymidin-auxotropher SCVs führte zur Überlegung, ob auch bei AIDS-Patienten, die zur Vorbeugung der Pneumocystis jiroveci-Pneumonie (PCP) lang andauernd unter TMP/SMX-Prophylaxe stehen, eine Generierung entsprechender SCVs zu beobachten ist. Im Gegensatz zu Mukoviszidose-Patienten konnte jedoch im Verlauf einer dreijährigen Studie keine offensichtliche Selektion des SCV-Typs beobachtet werden. Nur bei 3 von 37 (8.1%) S. aureus-kolonisierten AIDS-Patienten konnten Isolate mit dem SCV-Phänotyp nachgewiesen werden (33).

6. Antibiotika-Empfindlichkeit und –Therapie von SCVs

6.1. Antibiotika-Empfindlichkeit

Bereits 1943 wurde von einer erhöhten Resistenz von SCVs gegenüber Penicillin und etwas später gegenüber verschiedenen Farbstoffen berichtet (56,57). Später wurde mehrfach eine reduzierte Empfindlichkeit der SCVs ge-genüber Aminoglykosiden (die andererseits in subinhibi-

torischen Dosen aber auch in der Lage sind, SCVs zu generieren) und TMP/SMX beobachtet. Auch MRSA-Stämme mit SCV-Phänotyp sowie ein S. epidermidis-SCV mit Teicoplanin-Resistenz sind beschrieben (9,20,48,58).

Bei Untersuchungen zu den Ursachen der reduzierten Aminoglykosid-Empfindlichkeit von SCVs wurde für verschiedene klinische SCVs und Mutanten mit SCV-Phänotyp der ΔΨ-Wert (Membranpotential) bestimmt (59). Im Gegensatz zu den Stämmen mit normalem Phäno-typ fiel der ΔΨ-Wert bei den SCV-Isolaten unverzüglich auf einen Bereich unter -100 mV, wenn Glukose verbraucht und andere Stoffe wie Acetat und Laktat kein weiteres Wachs-tum mehr ermöglichten. Dementsprechend fiel bei den SCVs auch die Empfindlichkeit gegenüber Aminoglykosi-den, die durch die Bakterienzelle aktiv aufgenommen wer-den und bei denen der elektrochemische Membrangradient für die Antibiotikaaktiviät von entscheidender Bedeutung ist, um einen Faktor zwischen 10 und 30 ab.

Bei Untersuchungen zur Entwicklung chromosomal ko-dierter Resistenzmutationen zeigte es sich, dass SCVs mit vergleichbarer Mutationsrate wie ihre Elternstämme mit normalem Phänotyp die Resistenz gegenüber Rifampicin, Ciprofloxacin und Mupirocin (low-level Resistenz) aqui-rieren (60).

6.2. Antibiotika-Therapie

Studienbasierte Daten zur optimalen Antibiotika-Therapie von Staphylokokken-SCVs fehlen (61). Die existierenden Ansichten beruhen auf Kasuistiken, in vitro-Studien und theoretischen Überlegungen. In einem Gewebekultursys-tem mit in Endothelzellen intrazellulär gelagerten SCVs zeigte sich eine Kombination aus TMP/SMX und Rifam-picin als am wirksamsten (61).

Prinzipiell wären auch zur Therapie des SCV-Phänotyps die entsprechenden Staphylokokken-wirksamen Antibioti-ka einsetzbar, d.h. je nach dem Resistenzmuster des jewei-ligen Isolats β-Lactamantibiotika und Glykopeptide, bei Bedarf kombiniert mit weiteren Substanzklassen. Jedoch schützt die intrazelluläre Lage den Erreger vor der Wir-kung vieler Antibiotika und erfordert den Einsatz von Substanzen, die in den Intrazellularraum penetrieren kön-nen. So ist eine Kombination der Antibiotikatherapie mit Rifampicin empfehlenswert (61,62). Zu beachten ist wei-terhin die reduzierte Aminoglykosid- und Trimethoprim-Sulfamethoxazol-Empfindlichkeit der SCVs im Vergleich zu ihren Elternstämmen. Ob eine provozierte in vivo-Revertierung des SCV-Phänotyps in den normalen, antibi-otikaempfindlicheren Phänotyp (und damit die postulierte Umwandlung in einen akut-aggressiven Infektionsverlauf) praktisch durchführbar und therapeutisch sinnvoll wäre, ist Gegenstand wissenschaftlicher Diskussion.

7. Schlussfolgerungen S. aureus zeigt sich somit als ein Pathogen, das neben dem vertrauten Bild eines extrazellulären, akut-aggressive Infektionsverläufe verursachenden Erregers ein weiteres Gesicht offenbart, das mit der Entstehung chronischer-persistierender bzw. rezidivierender Infektionen assoziiert ist. Der Übergang eines S. aureus-Wildtypstammes mit normalem Phänotyp in den SCV-Phänotyp scheint eine erfolgreiche Strategie des Erregers zu sein, um sich gegen Wirtsabwehr und/oder Antibiotikatherapie zu schützen und stellt somit einen effektiven Selektionsvorteil für den Erre-


ger dar. In entsprechenden klinischen Situationen sollte explizit die Suche nach SCVs in die mikrobiologische Dia-gnostikstrategie einbezogen werden. Hierbei sind insbeson-dere die verzögerten Wachstumsgeschwindigkeit und die veränderten metabolischen Charakteristika zu beachten.

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PD Dr. med. Karsten Becker Institut für Medizinische Mikrobiologie Universitätsklinikum Münster Westfälische Wilhelms-Universität Münster Domagkstr. 10 48149 Münster e-mail: [email protected]

BUCHBESPRECHUNG Organmykosen auf einen Blick: Diagnostik und Therapie lebensbedrohlicher Pilzinfektionen

herausgegeben von Hans-Jürgen Tietz, Pietro Nenoff und Andrew Ullmann. Mit Beiträgen von S. Koch, W. Handrick, M. Mierzwa und H.-J. Seyfarth. 1. Auflage, 96 S., zahlr. Ill.., Kart., Georg Thieme Verlag Stuttgart, 2005. ISBN 3-13-138131-0, Euro 9,95.

Die vorliegende Monographie widmet sich dankenswerterweise einem Aspekt der humanen Pizinfektionen, der in den letzten Jahrzehnten immer wichtiger geworden ist und mehrere Gebiet der klinischen Medizin betrifft. Entsprechend breit dürfte der Kreis der angesprochenen Ärzte sein. Kapitel 1, Epidemiologie (S. 1 – 12), beschreibt anhand von Obduktionsstudien die Grö-ßenordnung des Problems. Es wird deutlich, wie schwierig es bei der gegebenen Datenlage ist, verlässliche Zahlenangaben zu machen. Umso interessanter sind die hier dargestellten Ergebnis-se zweier Obduktionsstudien, da diese in einer Zeitspanne durchgeführt wurden, als die Obduktionsfrequenz noch bei 85 % lag. Die Aussagen werden kommentiert und kritisch im Ver-gleich zu Analysen bei lebenden Patienten gewertet. Das Spekt-rum der Organmykosen wird durch eindrucksvolle Fallberichte illustriert. Alarmierend ist der Hinweis auf die stark zurückge-hende Obduktionsfrequenz in Deutschland, die auch bei dieser Problematik zu einer Verschleierung der tatsächlichen Situation führen dürfte. Das Kapitel 2 ist mit Diagnostik lebensbedrohli-cher Pilzinfektionen überschrieben (S. 13 – 59). Ausgehend von den Erregern werden Pathogenese, Epidemiologie, Formen der Infektion sowie hinweisende klinische Symptome und Befunde dargestellt. Die diagnostischen Verfahren umfassen das gesamte Spektrum von bildgebenden Verfahren bis zur speziellen myko-

logischen Diagnostik mit präzisen Beschreibungen der Untersu-chungsgänge einschl. der In-vitro-Empfindlichkeitsprüfung. Auf S. 27 ist ein Lapsus anzumerken: Ein „Deutsches Institut für Standardisierung“ gibt es nicht, es handelt sich beim DIN um das Deutsche Institut für Normung. Bei den serologischen Un-tersuchungen werden zu Recht die Antigennachweise von Can-dida und Aspergillus im Vergleich zu Antikörperbestimmungen als unumgänglich hervorgehoben. Die bislang bekannten mole-kularbiologischen Verfahren werden kritisch und ausgewogen diskutiert. Immer wird auf die Voraussetzung einer sinnvollen Interpretation von Befunden hingewiesen: der Gesamtzusam-menhang aller klinischen Zeichen und Befunde muss gesehen und abgewogen werden. Das Kapitel 3, Antimykotische Thera-pie (S. 60 – 89), umfasst die Besprechung der verfügbaren An-timykotika mit allen notwendigen Details und geht dann auf die Therapie der wichtigsten Krankheitsbilder ausführlich ein. Ein Sachverzeichnis und ein Verzeichnis verwendeter Abkürzungen vervollständigen das Buch.

Insgesamt ist das vorliegende Buch sehr sorgfältig geschrieben. Zahlreiche übersichtliche Tabellen erleichtern dem Leser das Auffinden notwendiger Angaben. Die ebenfalls zahlreichen Abbildungen sind von ausgezeichneter Qualität und illustrieren die Texte in eindrucksvoller Weise. Alle Texte sind gut lesbar verfasst, besonders wichtige Aussagen sind farblich unterlegt. Jedes der drei Kapitel verfügt über ein Verzeichnis weiterfüh-render Literatur. Das Buch kann Ärzten aller betroffenen Diszip-linen, die mit invasiven Mykosen konfrontiert werden, vorbe-haltlos empfohlen werden. Druck und Papier sind von gewohnter guter Qualität. Der Preis ist günstig.

F.- B. Spencker, Leipzig


KASUISTIK

ESBL-Nachweis bei einem Shigella sonnei-Stamm in Deutschland Roger Hillert, Angelika Fichtner, Dietmar Jeske* Labor für Medizinische Mikrobiologie Görlitz *Kreiskrankenhaus Weißwasser, Gynäkologie Zusammenfassung

Bei einer schwangeren Frau konnte nach Aufenthalt in Ägypten Shigella sonnei mit ESBL-Bildung nachgewiesen werden. Dies ist unserer Kenntnis nach der erste Nachweis der ESBL-Bildung bei einem Shigella sonnei-Stamm, der in Deutschland geführt wurde.

Konsequenzen für Diagnostik und Therapie werden disku-tiert.

Kasuistik

Die 40jährige Patientin verbrachte ihre 28.und 29. Schwangerschaftswoche in Ägypten. In der ersten Woche erfolgte dabei eine Schiffsreise, die zweite Woche wurde in mehreren Badeorten verbracht.

Klinik

Die Patientin stellte sich einen Tag nach Rückkehr in der stationären Einrichtung vor. Hauptsymptome waren Bauchschmerz und mehrfach täglich schleimig breiige Stühle. Obwohl kein Fieber mehr bestand, gab die Patien-tin Schüttelfrost an. Die Entzündungsparameter waren hoch, der Allgemeinzustand wird als gut bezeichnet. Eine Stuhluntersuchung wurde eingeleitet. Nach 24 Stunden wurde der Verdacht auf eine Shigella sonnei Infektion geäußert, kalkuliert wurde eine antibiotische Therapie mit Ceftibuten (Keimax®) eingeleitet. Diese Therapie wurde schließlich bei Nachweis der ESBL wieder abgesetzt und auf eine weitere antibiotische Therapie verzichtet. Nach wenigen Tagen konnte die Patientin beschwerdefrei ent-lassen werden.

Nachweis und Identifizierung

Der kulturelle Nachweis gelang problemlos mit den übli-chen Verfahren, die serologische Differenzierung erfolgte mittels Antiseren als Shigella sonnei S-Form (Sifin Di-agnostika, Berlin). In der routinemäßig durchgeführten Resistenzbestimmung (Mikrobouillondilution, Break-pointverfahren, Micronaut SB, Merlin Diagnostika) ergab sich bereits der hochgradige Verdacht auf eine ESBL- Bildung des angezüchteten Stammes. Von den untersuch-ten Antibiotika erwiesen sich Piperacillin/Tazobactam, Meropenem, Ciprofloxacin und Gentamicin als sensibel, gegen die übrigen Penicilline und die meisten Cepha-losporine bestand Resistenz. Aufgrund der typischen Konstellation wurde als Bestätigungstest für die ESBL-Bildung der Doppeldisk-Synergietest durchgeführt (5). Mit Hilfe dieses Tests gelang der zweifelsfreie Nachweis einer ESBL-Bildung. Die Hemmhofdurchmesserdifferen-

zen zwischen Cefpodoxim, Cefotaxim und Ceftazidim einerseits und den Clavulansäure-geschützten Substanzen andererseits betrugen jeweils mehr als 5 mm. Damit han-delt es sich unserer Kenntnis nach um den ersten Nach-weis einer ESBL-Bildung bei einem Shigella sonnei-Stamm in Deutschland.

Diskussion

Obwohl die epidemiologische Lage in Deutschland ver-gleichsweise günstig ist (5), ist der Nachweis einer ESBL-Bildung bei Klebsiella pneumoniae oder anderen Entero-bacteriacae in den mikrobiologischen Laboratorien durch-aus Routine. Der phänotypisch sichere Nachweis der ESBL-Bildung ist nicht immer einfach, insbesondere wenn es zur Überlagerung verschiedener Resistenzphäno-typen (ampC-ß-Lactamasen) kommt. Andererseits hat der Nachweis der ESBL-Bildung therapeutische und hygieni-sche Konsequenzen: Alle Cephalosporine einschließlich Cefepim mit Ausnahme der Cephamycine (5) müssen dem Kliniker unabhängig vom Ausgang der in vitro-Testung als resistent mitgeteilt werden, spätestens beim Auftreten von mehreren in epidemiologischen Zusammenhang ste-henden multiresistenten Erregern müssen in der Klinik strikte Hygienemaßnahmen erfolgen (6).

Der von uns beschriebene Stamm stellt unseres Wissens nach den ersten Nachweis von Shigella sonnei mit ESBL-Bildung in Deutschland dar. Der bei einem Ausbruch bei Berliner Männern im Jahr 2004 beschriebene multiresis-tente Stamm zeigte keine Resistenz gegenüber Cepha-losporinen (4). Andererseits nimmt weltweit die Resistenz bei Shigella Isolaten zu, wie in anderen Berichten (1), so liegt auch in unserem Labor der Anteil von Cotrimoxazol-resistenten Shigella sonnei-Isolaten über 90%. Die in vielen Lehrbüchern immer noch verbreitete Empfehlung von Cotrimoxazol bei der bakteriellen Ruhr ist in diesem Zusammenhang kritisch zu hinterfragen.

Als therapeutische Alternative bleibt die Empfehlung von Ciprofloxacin, dies ist jedoch bei Kindern und Jugendli-chen sowie in der Schwangerschaft kontraindiziert. Wir haben daher in diesen Fällen stets die Empfehlung gege-ben, Ceftibuten (Keimax®) als orales Drittgenerations-cephalosporin zur Therapie zu verwenden. Der von uns beschriebene Nachweis einer ESBL-Bildung bei Shigella sonnei führt praktisch dazu, dass eine orale Antibioti-katherapie in diesem Fall (Schwangerschaft) nicht mehr möglich war.

Der Nachweis einer ESBL-Bildung bei Shigella sonnei überrascht nicht. Zum einen ist dieser Resistenzmecha-nismus unter zahlreichen Enterobacteriacae verbreitet, zum anderen wurden vereinzelt schon Berichte über Shi-


gella spp. mit ESBL-Bildung veröffentlicht, z.B. in Korea (2) oder Argentinien (3).

Die Bedeutung der mikrobiologischen Stuhluntersuchung bei Gastroenteritis, insbesondere nach Auslandsaufenthalt, wird in diesem Zusammenhang wieder deutlich. Die mik-robiologischen Laboratorien sollten darauf vorbereitet sein, auch unerwartete Resistenzmechanismen zu erfassen, um eine ungehinderte Ausbreitung zu verhindern.

Wir danken Herrn Prof. Kist, Universität Freiburg, Abtei-lung Mikrobiologie und Hygiene, für die Zusammenarbeit bei diesem Fall.

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antimicrobial resistance of Shigella isolates JAC 51 (2003) 427-429

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3. Radice, M.; Gozalez, C.; Power, P.; Vidal, M.; Gutkind, G.: Third-Genereation Cephalosporin Resistance in Shigella sonnei, Argen-tinia. Emerg.Infect.Dis. 7 (2001) dispatches 1-2

4. Robert Koch Institut Shigellose: Gehäuftes Auftreten bei Männern in Berlin im Jahr 2004 Epidemiologisches Bulletin 8 (2005) 59-63

5. Stürenberg, E.; Mack, D.: Diagnostik von Extended spectrum ß-Lactamasen (ESBL) im Routinelabor. Hyg.Mikrobiol.6 (2002) 187-190

6. Witte, W.; Mielke, M.: ß-Lactamasen mit breitem Wirkungsspek-trum Bundesgesundheitsbl-Gesundheitsforsch-Gesundheitsschutz 46 (2003) 881-890


Dr. med. Roger Hillert Labor für Medizinische Mikrobiologie Görlitz Alfred-Fehler-Straße 18 02827 Görlitz Tel. 03581 315313, Fax 03581 315315 Mail: [email protected]

BUCHBESPRECHUNG Expeditionen ins Reich der Seuchen Medizinische Himmelfahrtskommandos der deutschen Kaiser- und Kolonialzeit herausgegeben von Johannes W. Grüntzig und Heinz Mehlhorn. 380 Seiten, 176 s/w Abbildungen, 126 farbige Abbildungen, gebunden mit Schutzumschlag. ELSEVIER Spektrum Akademi-scher Verlag, Heidelberg, 2005. ISBN 3-8274-1622-1. Euro 28,00. Die Autoren legen hier ein sehr verdienstvolles Buch vor, das einen Aspekt der aus heutiger Sicht fragwürdigen deutschen Kolonialgeschichte beleuchtet, der auch so manchem ärztlichen Mikrobiologen in dieser Form nicht bewusst sein dürfte, nämlich den Beitrag deutscher Ärzte und Naturforscher bei der Aufklä-rung von Seuchen in der Zeit zwischen 1870 und 1910, den diese mit bewunderungswürdigem Engagement unter Einsatz ihrer Gesundheit, ja ihres Lebens, geleistet haben. Es werden Expeditionen in die damaligen deutschen Kolonien beschrieben, wobei die Umstände lebendig werden, unter denen sie stattfan-den. Dabei greifen die Autoren auf kaum bekannte bzw. schwer zugängliche Dokumente und Publikationen wie Tagebücher, Briefe, Artikel in Zeitschriften der damaligen Zeit usw. zurück. Am Ende jedes Kapitels werden die beschriebenen Krankheiten zusammenfassend nach dem heutigen Wissensstand dargestellt. Im Einzelnen enthält das Buch folgende Kapitel: 1. Milzbrand-entdecker Robert Koch entgeht feuchtem Grab, 2. Geburtstag des Deutschen Kolonialreiches: 24. April 1884, 3. Seuchenbe-kämpfung in den Kolonien – aussichtslos? 4. Kolonial- und Reisefieber, 5. Die Cholera bedroht Europa – wieder einmal, 6. Sanitätsoffiziere als Expeditionsbegleiter, 7. Im besten Mannes-alter wider die Pest, 8. Seuchenspezialist an der Malariafront in Neuguinea, 9. Auch Robert Koch infiziert, 10. Erster Fall von Creutzfeld-Jakob in Neuguinea? 11. Schlafkrankheits-Expedition nach Deutsch-Ostafrika, 12. Stiftung chartert For-

schungsdampfer, 13. Als Augenarzt in der Südsee, 14. Letzte Neuguinea-Expedition mit Maler Emil Nolde, 15. Attentat in Sarajewo – Krieg und Ende der Kolonialzeit, 16. Expeditions-teilnehmer auf der Flucht, 17. Der „lachende“ Tod, Erbe der Kolonialzeit? 18. Was hat heute noch Bedeutung? Es finden sich anschließend noch die Abschnitte: Anhang, Bildnachweise, das Literaturverzeichnis, das Namensverzeichnis, der Dank durch die Autoren und Informationen zu den Autoren. Schon bei der ersten Durchsicht bleibt man unwillkürlich sofort bei Abbildungen und Texten „hängen“ und beginnt zu lesen. Die Autoren haben es verstanden, mit großer Sachkenntnis und Einfühlungsvermögen wichtige Expeditionen vor dem Leser wieder erstehen zu lassen. So werden Achtung vor den Leistun-gen dieser Forscherpersönlichkeiten und Dankbarkeit für ihren risikoreichen Einsatz bei der Erforschung von Seuchen, die die Menschheit auch heute noch bedrohen, erzeugt. Das Buch ist vor allem Mikrobiologen, Hygienikern, aber auch allen klinisch tätigen Ärzten wärmstens zu empfehlen. Die Texte sind gut lesbar und so geschrieben, dass auch andere interessierte Kreise dieses Buch mit Gewinn zur Hand nehmen können. Die Abbil-dungen sind durchweg von hoher Qualität und verdeutlichen die geschriebenen Informationen. Auch wenn die heutigen Verhält-nisse sicher nicht direkt mit den damaligen vergleichbar sein mögen, so sind die Probleme, nämlich die globale Natur von Seuchen und die Herausforderung für die Menschheit gleich geblieben. So wird der Leser mit Recht nachdenklich werden, ob wir heute denn wirklich wesentlich besser gerüstet sind. Die Ausstattung des Buches sowie Druck und Papier sind einwand-frei. Der Preis kann nur als erstaunlich günstig bezeichnet wer-den.

F.- B. Spencker, Leipzig


DIN

Aus dem Arbeitsausschuss E10 „ Chemotherapeutische Untersuchungs-methoden“ des Normenausschusses Medizin (NAMed) im DIN 1. Harmonisierung europäischer Grenzwerte zur Empfindlichkeitsbestimmung von Bakterien

Es tut sich was in Europa: ein Schwachpunkt jedes euro-päischen Vergleichs mikrobiologisch-infektiologischer und auch epidemiologischer Daten ist auf dem Weg elimi-niert zu werden. Bisher kann es sein, dass ein E. coli Stamm mit einer MHK von 4 mg/l gegenüber Ampicillin in Schweden und Deutschland als intermediär empfindlich eingestuft wird und deswegen diese Substanz für die The-rapie einer Infektion nur als bedingt geeignet gilt, wäh-rend der erkrankte Patienten aus England, Frankreich oder Spanien mit dem gleichen ohne Bedenken mit Amoxicil-lin behandelbar ist, weil der Stamm als sensibel eingestuft wird. Derselbe Stamm mit einer Cefuroxim MHK von 4 mg/l wäre wiederum in Schweden mit Cefuroxim thera-pierbar, aber in England wäre diese Substanz nur bedingt geeignet.

Sieben unterschiedliche Grenzwerte werden in Europa verwendet. 6 entstammen Empfehlungen nationaler Komi-tees (BSAC - England, CA-SFM - Frankreich, CRG - Niederlande, DIN - Deutschland, NWGA - Norwegen, SRGA - Schweden). Bei fehlenden Empfehlungen natio-naler Einrichtungen wird häufig auf die amerikanischen Grenzwerte des CLSI (ehemals NCCLS) zurückgegriffen.

EUCAST (European Committee on Antimicrobial Suscep-tibility Testing) ist ein Komitee, finanziert durch die Eu-ropäische Union, bestehend aus sechs Vertretern der o. g. nationalen Komitees, zwei Vertretern aus europäischen Ländern ohne nationales Komitee und dem von der ESCMID (European Society for Clinical Microbiology and Infectious Diseases) benannten Vorsitzenden und dem wissenschaftlichen Sekretär (ebenfalls von der ESCMID ernannt). Das EUCAST Steering Committee unter dem Vorsitz von Prof. Gunnar Kahlmeter (Schweden) hat sich vorgenommen, die Grenzwerte sämtlicher eingeführten und neu zuzulassender antimikrobiellen Substanzen zu harmonisieren. Dabei sollen sowohl klinische Grenzwerte ermittelt werden als auch epidemiologische, die sich an den MHK-Werten der Wildtypstämme orientieren und damit geeignet sind, Resistenzentwicklungen auch auf niedrigem Niveau zu erkennen.

Folgende Daten und Erkenntnisse werden zur Erarbeitung der Grenzwerte herangezogen:

1. Die unterschiedlichen Dosierungsgewohnheiten (Norm-dosis/Höchstdosis ) in den einzelnen Ländern, Applika-tionsformen, klinische Indikationen und Zielorganis-men.

2. MHK Verteilungen der relevanten Wildtypstämme 3. Pharmakokinetische und pharmakodynamische Daten

(PK/PD) von In-vitro-Studien und Untersuchungen im Tier und am Menschen

4. Statistische Modelle (Monte Carlo Simulation)

5. Ergebnisse klinischer Studien in Korrelation zu den MHK-Werten der Erreger

6. Bisherige Grenzwerte der nationalen Gremien

Die ermittelten Grenzwerte sollen so gewählt werden, dass sie die Populationen der Wildtypstämme nicht trennen. Das führt zwangläufig zu Spezies-spezifischen Grenzwer-ten. Zurzeit werden folgende Erregergruppen getrennt betrachtet: Enterobakteriazeen, Pseudomonas spp., Acine-tobacter spp., Staphylokokken, Streptococcus pneumoni-ae, Streptokokken, Enterokokken, Haemophilus spp., Moraxella spp., Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningi-tidis, Anaerobier (Bacteroides spp., Clostridien).

Für Erreger oder Erregergruppen, für die die entsprechen-den Präparate keine Indikation darstellen, werden keine Grenzwerte erstellt (www.escmid.org).

Zusätzlich wird ein klinischer Grenzwert ermittelt, der sich aus den PK/PD Werten ergibt, der immer dann gilt, wenn keine erregerspezifischen Grenzwerte angegeben sind, das Präparat aber für die Therapie des Erregers ge-eignet ist. Für folgende Substanzen/Substanzgruppen sind bereits Grenzwerte erarbeitet worden: Fluorchinolone, Glykopeptide, Aminoglykoside, Linezolid. Für Cepha-losporine, Daptomycin, Carbapeneme, Aztreonam liegen Vorschläge vor. Alle Informationen zu EUCAST findet man im Internet über www.escmid.org

Der Arbeitsausschuss E10 des NAMed des DIN hat be-schlossen, die EUCAST Grenzwerte zu übernehmen. Den derzeitigen Stand der Diskussionen zeigt die Tabelle 1 aus dem Entwurf des Beiblattes 1 zu DIN.

2. Neue Empfehlung zur Testung von Sulbactam-haltigen Kombinationen

Für die Empfindlichkeitsprüfung von Bakterien gegenüber Kombinationen von Betalaktamantibiotika mit Betalakta-maseblockern empfiehlt die DIN für die MHK-Bestimmung eine fixe Kombination des Betalaktama-seblockers. Die bisher empfohlene Konzentration des Sulbactam lag bei 8 mg/l. Da Sulbactam bei einigen Erre-gern eine geringe Eigenaktivität besitzt, deren therapeuti-sche Wirksamkeit nicht erwiesen ist, wurde die Konzent-ration nach Prüfung mehrerer Untersuchungsergebnisse auf 4 mg/l gesenkt. Eine Publikation von H. Grimm et al. mit der Darstellung dieses Problems ist erschienen (Grimm H, Funke G: Bedeutung der antibakteriellen Ei-genaktivität von Sulbactam und Tazobactam für die Emp-findlichkeitsprüfung von Inhibitor-geschützten Penicilli-nen. Chemotherapie Journal 2004;13:238-241).


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Enterobacteriaceae

Pseudomonas

Acinetobacter

Staphylococcus

Enterococcus i

Streptococcus

A, B, C, G

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3. Über die Schwierigkeiten des Erkennens speziel-ler Resistenzmechanismen durch phänotypische Testmethoden (E DIN 58940-31: Ergänzende Ver-fahren bei der Empfindlichkeitsprüfung) Wie bekannt, ist der Agardiffusionstest nicht in der Lage, alle Resistenzmechanismen der getesteten Stämme korrekt zu ermitteln. In der obigen Norm (ist noch nicht veröffent-licht) werden Methoden beschrieben, mit deren Hilfe die Betalaktamasebildung bei Haemophilus spp, Neisserien, Moraxella catarrhalis, Enterococcus faecalis, Bakteroide-sarten und Staphylokokken und die von Breitband- Beta-laktamasen bei E. coli und Klebsiellen zu ermitteln sind. Des Weiteren wird beschrieben, wie die verminderte Peni-cillin-Sensibilität von Pneumokokkenstämmen erkannt wird, wie MRSA-Stämme, Kokken-Stämme mit vermin-derter Glykopeptid- Empfindlichkeit, Streptokokken mit MLSB –Resistenzphänotyp und Enterokokken mit Ami-noglykosid-Hochresistenz detektiert werden. Es wird

erläutert, welche Konsequenzen sich aus dem jeweiligen Resistenzphänotyp ergeben. Für Details zu diesen Proble-men s. a. die Darstellung von Geiss et al. (Geiss HK. Mack D, Seifert H. Konsensuspapier der DGHM, DGI und PEG zur Identifizierung von speziellen Resistenzmechanismen und zur Interpretation von Ergebnissen der Antibiotika-empfindlichkeitstestung bei grampositiven und gramnegati-ven Erregern. Mikrobiologe 2003;13: 222-239).

Anfragen können an den Obmann des Arbeitsausschusses E10, Herrn Prof. Dr. med. A. C. Rodloff, Institut für Me-dizinische Mikrobiologie und Infektionsepidemiologie der Universität Leipzig, Liebigstr. 24, 04103 Leipzig, Tel: 0341-9715200, Fax: 0341-9715209, E-Mail: [email protected], gerichtet werden.

Jutta Wagner, Berlin

F.- B. Spencker, Leipzig Arne C. Rodloff, Leipzig

BUCHBESPRECHUNGEN

Fiedler - Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete Herausgegeben von Eva-Maria Hoepfner, Alwin Reng und Peter Christian Schmidt. 5. Auflage. Buchausgabe in zwei Bänden. 1876 Seiten, zahlreiche Abbildungen, Format 17 x 24 cm, ge-bunden. ECV – Editio Cantor Verlag, Aulendorf, 2005. Buch-ausgabe deutsch: ISBN 3-87193-230-2, englisch: ISBN 3-87193-231-0: Euro 350,00. (wird auch als Kombiausgabe – Buch und CD-ROM – angebo-ten; deutsch: ISBN 3-87193-232-9, englisch: ISBN 3-87193-233-7: Euro 500,00; Netzwerklizenzen mit Staffelrabatten und ausschließliche CD-ROM-Ausgabe ebenfalls bilingual erhält-lich, deutsch: ISBN 3-87193-232-9, englisch ISBN 3-87193-233-7: Euro 350,00). Arzneimittel und Kosmetika sollen dem Menschen helfen. Und dennoch erinnert sich der Rezensent eines Ausspruches seines ehemaligen „Pharmakologielehrers“: „Was wirkt, wirkt halt auch neben“. Dieses muss nicht zwangsläufigerweise an dem aktiven Wirkstoff (AI / „active ingredient“) liegen, sondern ist oft auch auf die pharmazeutischen Hilfs- und Zusatzstoffe zurückzufüh-ren. Man erinnere sich beispielsweise an allergische Reaktionen auf selbige. Und hier finden wir sie nun alle gelistet: Licht im Dschungel! Ein Buch im Bereich der Kernexpertise des ECV / Editio Cantor Verlages. Das „Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzender Gebiete“ erschien erstmals 1971. Das Ziel seines Erstherausgebers Herbert P. Fiedler war es, in möglichst kurzer Suchzeit klar strukturiert ein Maximum an Erstinformationen zu geben. Dieses Ziel ist bis in die jetzige, fünfte Auflage voll gelungen und kohärent verfolgt worden. Ziel von H.P. Fiedler war es schon damals, nicht nur die Eigenschaften, Analysen- und Kenndaten der Hilfsstoffe aufzulisten, sondern auch auf die pharmakologischen, toxikologischen und allergieauslösenden Charakteristika hinzuweisen. Es ist begrüßenswert, dass nach dem Tod von H.P. Fiedler im Jahre 1997 das Lexikon unter der gleichen Prämisse von den neuen Editoren weitergeführt und erweitert wird. In der nunmehr vorliegenden fünften Auflage wird auch dem Aspekt der Bilin-gualität Genüge getan. Frau K. Lülff (Easy Training and Translation, Erkner) hat mit Beratung von Herrn Dr. W. Gill (Department of Pharmacology, University of Oxford, UK) dieses Werk parallel in die englische Sprache übersetzt. Dem Rezensenten liegt diese Übersetzung

zwar nicht vor, aber sie lässt nur Gutes ahnen. Insgesamt ist dieses Werk in relativer Analogie zum altbewähr-ten „Merck-Index“ aufgebaut. Vorangestellt finden sich viele differenzierte Tabellenübersichten (z.B. Farbstoffe, Konservie-rungsmittel, Zusatzstoffe, MAK-Werte, Tox-Profile, Gefahrstof-fe, Messeinheiten, Tenside, Weichmacher, ...) sowie nachgestellt ein ausgiebiges Herstellerverzeichnis. In den letzten Jahren ist - bedauerlicherweise - das wissenschaft-liche Schrifttum – aber leider nicht dessen wissenschaftlich Relevanz - nahezu exponentiell explodiert. Vieles gehört in das „Handbuch des unnützen Wissens“: also auch eine Menge „Mist“, und es ist wirklich schwierig, valide die Spreu vom Weizen zu trennen. Diese Tatsache wurde hervorragend „ge-meistert“, und das Werk ist nicht durch unbedeutende Verweise zu irrelevanter Primärliteratur „verwässert“ worden. Die hier aufgeführten Kenndaten für die einzelnen Hilfsstoffe besitzen primär orientierenden Charakter. Damit soll das Lexikon nicht nur eine ergiebige Informationsquelle für Pharmazeuten in Entwicklung, Zulassung, Produktion und Qualitätskontrolle sowie für den korrespondierenden Personenkreis in der kosmetischen Industrie sein. Es stellt auch eine wertvolle Hilfe für Pharmakolo-gen, Toxikologen und Ärzte dar. In gleicher Weise wendet sich das Werk selbstverständlich auch an Apotheker sowie an Studenten wie in der Medizin, Pharmazie, Chemie und Biologie. Die nunmehr vorliegende fünfte Auflage wurde vollständig überarbeitet und inhaltlich erheblich erweitert. Sie enthält in dieser Form etwa 17.000 Stoffeinträge mit teilweiser Darstellung der korrespondierenden Strukturformeln. Bestechend ist ferner die „up to date“ Quellenangabe zu mehr als 700 Herstellerfir-men, wo man bemerkt, dass es den Herausgebern ein besonderes Anliegen war, das Verzeichnis der Herstellerfirmen auf den aktuellst möglichen Informationsstand zu bringen, und das vor dem Hintergrund der dauernden Restrukturierungsmaßnahmen in der Industrie. Ebenfalls hilfreich ist es, dass viele Internet-Adressen der Herstellerfirmen in das Verzeichnis mit aufge-nommen wurden. Der Rezensent findet es sehr begrüßenswert, dass auch ältere Hilfsstoffe nicht ausgeschlossen wurden, so dass die Kontinuität dieses, nunmehr über drei Jahrzehnte hinweg gewachsenen Werkes, auch in der nun erstmalig zudem in englischer Sprache erschienenen fünften Auflage gewährt ist. Damit hat der Nutzer bei einer Bearbeitung älterer wissenschaftlicher Literatur den-noch die Möglichkeit, schnelle Informationen über den Aufbau und die Toxikologie der dort zitierten Roh- und Hilfsstoffe zu


erlangen. Für eine Betrachtung der Zusammensetzung von Arz-neimitteln und Kosmetika gilt dieses aus historischer Sicht selbstverständlich in besonderer Weise und der Rezensent, der auch sehr der Geschichte der Medizin zugetan ist, weiß dieses besonders zu schätzen. Positiv zu vermerken ist außerdem, dass bei den Stoffeinträgen die INCI-Namen (International Nomenc-lature Cosmetic Ingredients) ebenfalls vermerkt sind. Der Rezensent ist sich sicher, dass diese aktualisierte und erwei-terte Neuauflage bei den Nutzern in vergleichbarer Weise positi-ve Aufnahme finden wird wie über die vergangenen dreißig Jahre Hinweg. Auch wird durch die zusätzliche Verfügbarkeit in englischer Sprache eine weitreichende, internationale Verbrei-tung dieses Werkes gewährleistet sein. Zusammenfassend also bietet diese Enzyklopädie in zwei Bän-den (A-K / L-Z) eine umfassende Darstellung von Eigenschaf-ten, Analysen und Kenndaten für mehr als 17.000 Stoffe, die bei der Herstellung pharmazeutischer, kosmetischer und verwandter Produkte eingesetzt werden. Darüber hinaus werden die Er-kenntnisse zu pharmakologischen und toxikologischen Eigen-schaften sowie allergieauslösenden Reaktionen ausgewertet. Ausführliche Angaben zu Herstellerfirmen sind in einem Ver-zeichnis zum Schluss des zweiten Bandes zusammengefasst. Zielgruppen sind zusammenfassend - ergänzend zu den bereits zuvor genannten - beispielsweise Ärzte, die pharmazeutische und Kosmetika-Industrie, Forschungseinrichtungen / Labors, Behör-den und Apotheken, wobei diese Enzyklopädie auch für Studen-ten auf diesen Gebieten durchaus eine hohe Attraktivität besitzt. Es sollte wirklich auch in keiner Klinikbibliothek fehlen. Vor dem Hintergrund der Aufmachung, der Qualität des Inhaltes sowie der darin steckenden akribischen Kleinarbeit und Experti-se, und der Ausführlichkeit des Inhaltes können die Preise für die unterschiedlichen „Kombinationsoptionen“ als äußerst ge-rechtfertigt angesehen werden. Zum Schluss noch einen Glückwunsch den Herausgebern zu dem aktuellen Entschluss der „Bilingualität“ Deutsch / Englisch für dieses weltweit einmalige Standardwerk!

A. Schmidt, Witten/Herdecke

Modern Food Microbiology Herausgegeben von James M. Jay, Martin J. Loessner und Da-vid A. Golden. 7. Auflage. XX, 750 Seiten, zahlreiche Abbildun-gen, 169 Tabellen, gebunden. Erschienen in: Dennis R. Held-mann (Serienherausgeber): Food Science Text Series. Springer Science + Business Media Inc., New York, 2005. Buch: ISBN 0-387-23180-3. Euro: 54,95. Auch als “e-Buch“ erhältlich: ISBN 0-387-23413-6. Innerhalb der Springer 13-bändigen Buchreihe „FOOD SCIENCE TEXT SERIES“ (Elementary Food Science / Essenti-al of Food Sanitation / Essential of Food Science / Food Analy-sis / Food Analysis Laboratory Manual / Food Science / Funda-mentels of Food Process Engineering / Introduction to Food Process Engineering / Modern Food Microbiology / Principles of Food Chemistry / Priciples of Food Processing / Principles of Food Sanitation / Sensory Evaluation of Food: Principles and Practices) ist nunmehr der Klassiker-Band „Modern Food Mic-robiology“ in der siebenten Auflage erschienen. Nahrungsmittelinfektionen, Toxiinfektionen und Nahrungsmit-telintoxikationen gehören zu den bedeutendsten Infektionser-krankungen beziehungsweise mikrobiologisch assoziierten Er-krankungen. In der hier besprochenen siebenten Auflage des internationalen Standardwerkes zu diesem Themenkomplex innerhalb der bedeutenden 13-bändigen Buchreihe „Food Scien-ce Text Series“ finden sich 31 vollständig überarbeitete, erwei-terte und aktualisierte Kapitel zu diesem Themenkomplex. Ge-genüber der vorherigen Auflage werden auch Aspekte, die derzeit im Vordergrund des internationalen Interesses stehen – beispiels-weise sei hier der Themenkomplex „Trinkwasser“ erwähnt – aus-giebig erörtert. Ferner finden sich über 80 neue bakterielle sowie 10 mykotische Spezies in diesem Buch beschrieben. Außerdem wurden Aspekte wie beispielsweise Biosensoren/Biosensorik, Biokontrolle, Milch, Probiotika, Proteobakterien, „Quorum sen-sing“ und Sigma-Faktoren mit eingeschlossen.

Das Kapitel 1 umreißt historische Aspekte, gefolgt von dem Kapitel 2, dass eine Synopse moderner Untersuchungsmethoden darstellt. Im Kapitel 3 werden Wachstumsparameter der korres-pondierenden Mikroorganismen umrissen, wobei die Kapitel 4 bis 9 hauptsächlich auf spezifische Nahrungsmittel fokussiert sind. Zu Aspekten der Kultivierung und Identifizierung der korrespondierenden Mikroorganismen nehmen die Kapitel 10 bis 12 ausführlich Stellung, gefolgt von Präventivmaßnahmen in den Kapiteln 13 bis 19. Die Kapitel 20 und 21 gehen auf Hygie-nemaßnahmen und Indikatororganismen ein. Erst danach wird in den Kapiteln 22 bis 31 auf die spezielle Mikrobiologie der kor-respondierenden Keime eingegangen, wobei im Kapitel 22 ein Überblick über die weitere Strukturierung dieser Darstellung gegeben wird. Das vorliegende Buch enthält 31 Hauptkapitel, die in 7 Themen-komplexe untergliedert sind. Der Inhalt dieses Buches findet sich zur besseren Information des Lesers im Folgenden aufgelistet. Part I: HISTORICAL BACKGROUND: History of microorga-nisms in food. PART II: HABITATS, TAXONOMY, AND GROWTH PARAMETERS: Taxonomy, role, and significance of microor-ganisms in food; Intrinsic and extrinsic parameters of food that affect microbial growth. Part III: MICROORGANISMS IN FOOD: Fresh meats and poultry; Processed meats and seafood; Vegetable and fruit pro-ducts; Milk, fermentation, and nonfermented dairy products; Non-dairy fermented foods and products; Miscellaneous food products. Part IV: DETERMINING MICROORGANISMS AND/OR THEIR PRODUCTS IN FOODS: Culture, microscopic, and sampling method; Chemical, biological, and physical methods; Bioassay and related methods. Part V: FOOD PROTECTION AND SOME PROPERTIES OF PSYCHROTROPHS, THERMOPHILES, AND RADIATION-RESISTANT BACTERIA: Food protection with chemicals, and by biocontrol; Food protection with modified atmospheres; Radiation protection of foods, and nature of microbial radiation resistance; Protection of foods with low-temperatures; Food protection with high temperatures; Protection of foods by dry-ing; Other food protection methods. Part VI: INDICATORS OF FOOD SAFETY AND QUALITY, PRINCIPLES OF QUALITY CONTOL, AND MICROBIO-LOGICAL CRITERIA: Indicators of food microbial quality and safety; The HACCP and FSO system for food safety. Part VII: FOODBORNE DISEASES: Introduction to foodborne pathogens; Staphylococcal gastroenteritis; Food poisoning cau-sed by Gram-positive sporeforming bacteria; Foodborne listerio-sis; Foodborne gastroenteritis caused by Salmonella and Shigel-la; Foodborne gastroenteritis caused by Escherichia coli; Food-borne gastroenteritis caused by Vibrio, Yersinia, and Campylo-bacter species; Foodborne animal parasites; Mycotoxins; Viruses and some other proven and suspected foodborne biohazards. Zusammenfassend ein hervorragendes und in die Tiefe gehendes Buch in neuer Auflage, dessen Titel bereits eine hohe historische Reputation als Standardwerk zu diesem Themenkomplex besitzt. Die einzelnen Kapitel sind weiterhin klar strukturiert und wur-den sorgfältig und sehr einheitlich ausgearbeitet. Auch die Aktu-alität der Verweise zur Primärliteratur lässt nichts zu wünschen übrig. Besonders auch der nicht überfrachtete und dennoch professionell erstellte Index erlaubt einen schnellen Zugriff zu einzelnen Aspekten. Der primäre Leserkreis wird der Personenkreis im Bereich der angewandten wie auch wissenschaftlichen Lebensmitttelmikro-biologie und in den Lebensmittelwissenschaften allgemein dar-stellen, da dieses Buch doch sehr in die Tiefe geht und nahezu keine „Allgemeinplätzchen“ adressiert. Selbstverständlich schließt dieses den Studenten in höheren Semestern mit ein, wie auch besonders den medizinischen Mikrobiologen, Hygieniker, Umweltmediziner, Kinderarzt und Gastroenterologen. Bei dieser Aufmachung und Qualität des Inhaltes, sowie des international anerkannten und international aufgestellten Auto-renteams, ist der Rezensent auch von dem Preis dieses Buches wirklich positiv beeindruckt.



AUS DEM BERUFSVERBAND

An alle Mitglieder des Berufsverbandes Einladung zur Mitgliederversammlung 2006 Sehr verehrte Kolleginnen, sehr geehrte Kollegen, entsprechend der Satzung des Berufsverbandes möchten wir Sie hiermit sehr herzlich zur diesjährigen Mitgliederversammlung einladen, die wieder im Rahmen der jährlichen Frühjahrstagung am

Freitag, 7. April um 16.30 Uhr im Kongresszentrum der Ostdeutschen Sparkassenakademie

Luftschiffhafen 14471 Potsdam

stattfindet. Tagesordnung: 1. Begrüßung durch den Vorsitzenden und Feststellung der Beschlussfähigkeit 2. Bericht des Bundesvorsitzenden / Diskussion 3. Bericht der Schriftführerin 4. Bericht des Schatzmeisters 5. Bericht der Kassenprüfer 6. Entlastung des Vorstandes 7. Beschluss über den Haushalt 2006 und über den Haushaltsvoranschlag 2007 8. Diskussion 9. Verschiedenes gez. Prof. Dr. H. K. Geiss gez. Dr. W. Römmler Bundesvorsitzender Schriftführerin


FORTBILDUNGSVERANSTALTUNGEN Grundkurs zum Hygienebeauftragten Ausbildung / Grundkurs Termin: Montag, 13.03.2006 von 10.00 – 17.00 Uhr Dienstag, 14.03.2006 von 9.00 – 16.00 Uhr Ort: Universitätsklinikum Aachen, Pauwelsstraße 30,

52074 Aachen Referenten: PD Dr. med. S. W. Lemmen und Mitarbeiter Leitung: PD Dr. med. S. W. Lemmen; Leiter des Zentralbe-

reichs für Krankenhaushygiene und Infektiologie, U-niversitätsklinikum Aachen

Auskunft: Sekretariat M. Riedel, Tel.: 0241 – 8089843, Fax: 0241 – 8082540, e-mail: [email protected]

ZEITSCHRIFTENREFERAT Von Atoxyl bis Salvarsan Als medizinische Mikrobiologen und Infektionsepidemio-logen haben wir uns ausführlich mit den unterschiedlichen Facetten unseres Fachgebietes befasst, wobei jedoch die Geschichte unseres Fachgebietes leider im Allgemeinen etwas ins Hintertreffen gelangt. Und es ist so interessant und umfangreich, besonders was sich in unserem Fachgebiet in den letzten Jahrzehnten bis ein oder zwei Jahrhunderten in quasi überstürzter Form alles ereignet hat. Trotzdem verschließen sich viele von uns die-sem Aspekt im hektischen, täglichen Alltags- und Arbeits-leben. Nichts hat so viel gemeinsam mit dem visionären Blick in die Zukunft, wie der historische Blick zurück in die Vergangenheit. Nicht zuletzt haben ja auch das Mikroskop, das Fenster und das Teleskop viele Gemeinsamkeiten: man kann durch sie letztendlich Einheitliches sehen; die eigens-ten, elementarsten Naturgesetze gelten für den Mikrokos-mos wohl in gleicher Form wie für den Makrokosmos. Der hier besprochene Artikel wurde anlässlich des ein-hundertfünfzigsten Geburtstages von Paul Ehrlich (1854-1915) – dem Erfinder der modernen Chemotherapie – geschrieben. Als einhundertfünfzigster Geburtstag wird der 15. März 2004 benannt. Dieses ist zwar der einhun-dertfünfzigste Jahrestag des Geburtstages von Emil von Behring, der einen Tag nach Paul Ehrlich geboren wurde, aber was bedeutet schon ein Tag! In diesem Artikel wird

insbesondere der Einsatz von Arsenderivaten in der Medi-zin ausführlich dargestellt. Schon im fünften Jahrhundert vor Christus soll Hippokra-tes (etwa 460–377 v. Chr.) Arsenerz - hier: Auripigment - zur Therapie von Abszessen eingesetzt haben. Sechs Jahr-hunderte später hat der griechische Arzt von Galen (138–201) ebenfalls arsenhaltige Erze beispielsweise zur Thera-pie von Hauterkrankungen, Tuberkulose und Lepra einge-setzt. Auch im Mittelalter bediente sich die Medizin des Arsens in unterschiedlichen Indikationen, wenngleich seine Giftigkeit leider auch gezielt gegen das Leben ge-nutzt wurde. Die auffallend intensiv gelblich-rötlich ge-färbten pulverisierten Erze wurden zudem seit der Antike als Kosmetika zu Schminkzwecken eingesetzt. Nach der geschichtlichen Epoche des Einsatzes anorgani-scher Arsenverbindungen wurde 1760 von einem franzö-sischen Armee-Pharmakologen („Cadet de Gassicourt“) die erste organische, aliphatische Arsenverbindung („Ca-det´s fuming arsenical liquid“) synthetisiert, deren chemi-sche Strukturen als Gemisch aus Cacodyl, Cacodyloxyd und Cacodylsäure von Robert Bunsen (1811–1899) aufge-klärt wurden. Ferner untersuchte Robert Bunsen physiologi-sche Wirkungen dieser Substanzen und weiterer Derivate. 1863 wurde mit dem „Atoxyl“ von Antoine Béchamp (1816-1908) das erste aromatische Arsenderivat darge-stellt („anilide de l´acide arsenique“). Der kanadische Arzt Wolferstan Thomas (1875-1931) fand heraus, dass diese Substanz eine gute Aktivität gegen Trypanosoma brucei gambiense zeigte. Der afrikanischen Schlafkrankheit kam besonders zu Anfang des zwanzigsten Jahrhunderts eine epedemieartige Bedeutung vor allem im Belgischen Kon-go zu. Ferner wurde „Atoxyl“ ab 1902 von einem Berliner Arzt namens Walther Schild bei der Therapie von Hauter-krankungen und Tumoren eingesetzt. Der „Durchbruch“ des therapeutischen Einsatzes von Arsenverbindungen folgte im Jahr 1905. Paul Ehrlich und Alfred Bertheim (1879-1914) reanalysierten A. Béchamps „Atoxyl“ und kamen zu einer geringfügig anderen Struk-tur als A. Béchamp. Sie führten Derivatisierungsprogram-me um diese Substanz herum durch und fanden 1905 die „Substanz Nummer 606“, die 1910 als „Salvarsan“ (Arsphenamin) als erstes antimikrobielles Chemothera-peutikum zur Therapie der Lues eingesetzt wurde. Wie sich 2004 durch die Arbeitsgruppe um Brian Nichol-son herausstellte, war die von P. Ehrlich und A. Bertheim angenommene Struktur mit einer As=As-Doppelbindung nicht richtig. Das „Salvarsan“ zeigte sich vor Kurzem als

BEZUGSQUELLEN

ein Gemisch von aromatischen Arsenverbindungen mit drei beziehungsweise fünf Arsenatomen im aromatischen Ringsystem, die keine As=As-Doppelbindung aufweisen. Außerdem gelangten beispielsweise die „Substanz Num-mer 306“ („Arsacetin“, Acetylatoxyl) und sowie die „Sub-stanz Nummer 418“ („Spirarsyl“, Arsenophenylglycin) zu gewisser pharmakologischer Bekanntheit. Gezielte weitere Derivatisierungen und Strukturoptimierungen folgten. Ein neuartiges Procedere und Ereignis in der Pharmakologie antiinfektiver Wirkstoffe. Später wurde mit der „Substanz Nummer 914“, dem „Neo-salvarsan“ eine vergleichbar wirksame Substanz mit besse-rer Wasserlöslichkeit zur parenteralen Applikation darge-stellt. Um 1930 wurde das „Mapharsen“ (Oxypenarsin) bis zur Entdeckung des Penicillins in den 1940-er Jahren zur Luestherapie eingesetzt. Kaum zu glauben, diese Substanz wurde bereits viel früher als „Substanz Nummer 599“ in Paul Ehrlich´s Laboratorium dargestellt, aber als zu to-xisch eingestuft. Der Kreis schließt sich, wenn man sich vor Augen führt, dass das „Melarsoprol“, eigentlich ein doch recht analoges Molekül zum „Atoxyl“, noch heute bei der Behandlung der Schlafkrankheit eingesetzt wird. That´s history versus presence.

Ein hochinteressanter Zeitschriftenbeitrag zur Geschichte der frühen antimikrobiellen Chemotherapie mit umfangrei-cher Darstellung der Entwicklung der antiinfektiven Che-motherapie und hervorragendem historischem Bildmaterial. Das Lesen dieses Artikels wird beziehungsweise würde viele Kollegen faszinieren und bezüglich der Wichtigkeit der Geschichte unseres Fachgebietes für die Gegenwart sensibilisieren. Riethmiller S (2005) From Atoxyl to Salvarsan: Searching for the magic bullet. Chemotherapy 51 (5); 234-242.


TAGUNGSKALENDER Potsdam: 06. bis 08. April 2006 – 15. Frühjahrstagung des Berufs-verbandes der Ärzte für Mikrobiologie und Infektionsepidemiologie. Siehe Seite 3 und 4 in dieser Ausgabe des MIKROBIOLOGEN. Auskunft: Büro-, Verlags- und Tagungsservice Dagmar Strebel, Bel-fortstraße 10, 76133 Karlsruhe, Fax: 0721 - 920 3437, Email: [email protected]

BERUFSVERBAND DER ÄRZTE FÜR MIKROBIOLOGIE UND INFEKTIONSEPIDEMIOLOGIE E.V. Bundesvorsitzender: Prof. Dr. med. H. K. Geiss, Hygieneinstitut der Universität, MUA, Im Neuenheimer Feld 324,

69120 Heidelberg, Tel.: 06221 - 568317, Fax: 06221 - 563688, e-mail: [email protected]

Stellv. Vorsitzende: Prof. Dr. med. Gottfried Mauff, Laborärztliche Gemeinschaftspraxis, Dr. Kramer und Kollegen, Lauenburger Strasse 67, 21502 Geesthacht, Tel. 04152 - 803 147, Fax: 04152 - 803 347, e-mail: [email protected]

Prof. Dr. med. Dieter Neumann-Haefelin, Institut für Med. Mikrobiologie und Hygiene, Abteilung Virologie, Hermann-Herder-Str. 11, 79008 Freiburg, Tel.: 0761 - 203-6600,-6601, Fax: 0761 - 203-6626, email: [email protected]

Schriftführerin: Dr. med. Waltraud Römmler, Gemeinschaftspraxis Dr. I. Kragenings, Dr. W. Römmler und Koll., Sonnenstraße 19, 80331 München, Tel.: 089 - 55 143-0, Fax: 089 - 55 143-240

e-mail: [email protected] Schatzmeister: Dr. med. Dr. rer. nat. Anton Hartinger, Institut für Med. Mikrobiologie und Immunologie, Kran-

kenhaus München-Harlaching, Sanatoriumsplatz 2, 81545 München, Tel.: 089 - 6210 2480, Fax: 089 - 6210 3024, e-mail: [email protected]

Impressum: DER MIKROBIOLOGE Herausgeber: Berufsverband der Ärzte für Mikrobiologie und Infektionsepidemiologie e.V.

Bundesvorsitzender: Prof. Dr. med. H. K. Geiss, Hygieneinstitut der Universität, MUA, Im Neuen-heimer Feld 324, 69120 Heidelberg, Tel.: 06221 - 568317, Fax: 06221 - 563688, e-mail: [email protected]

Schriftleiter: Prof. Dr. F.- B. Spencker, Scheffelstraße 31a, 04277 Leipzig, Tel.: 0341 - 3012523, Fax: 0341 - 3081640, e-mail: [email protected]

Redaktionsmitglieder: Dr. med. Frank Berthold, Frankfurt/Oder; Prof. Dr. med. Holger Blenk, Fürth; Prof. Dr. med. vet. Roswitha Füssle, Gießen; Dr. Anton Hartinger, München; Prof. Dr. med. Manfred Kist, Freiburg; Dr. med. Eberhard Kniehl, Karlsruhe; Dr. med. Paul C. Lück, Dresden; Dr. med. Wolfgang Reiter, Stuttgart; Prof. Dr. med. A. Schmidt, Witten/Herdecke

Verlagsservice: Büro-, Verlags- und Tagungsservice Dagmar Strebel, Belfortstraße 10, 76133 Karlsruhe Tel.: 0721 - 920 3436, Fax: 0721 - 920 3437, e-mail: [email protected]

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ISSN 0943-674X

Mikrobiologe 2006-1 Seite 00-12 -...

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