Mobus Crohn und Colitis ulcerosa - Wie geht es weiter ? Aktionstag Chronisch entzündliche...

Mobus Crohn und Colitis ulcerosa - Wie geht es weiter ?

Aktionstag Chronisch entzündliche

Darmerkrankungen 2014

Übersicht

• Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED)

• Häufigkeit• Ursachen• Verlauf und Prognose• Diagnose• Therapie – Therapie morgen• Exit Strategien

• Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED)

• Häufigkeit• Ursachen• Verlauf und Prognose• Diagnose• Therapie – Therapie morgen• Exit - Strategien

Der Verdauungstrakt

Definition• Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED)• Englisch: inflammatory bowel disease (IBD)• Chronische, in Schüben verlaufende Entzündung

des Verdauungstraktes unbekannter Ursache • Krankheitsbilder

• Hauptformen:Morbus Crohn und Colitis ulcerosa

• Colitis indeterminata: keine eindeutigeUnterscheidung zwischen Morbus Crohnund Colitis ulcerosa möglich (10%)

MorbusCrohn

Colitis ulcerosa

Colitis indeterminata

Morbus Crohn vs. Colitis ulcerosa

Morbus Crohn Colitis ulcerosa

Meist schubweise verlaufend

„Progressiver“ Verlauf (>50%): Entzündungsaktivität führt zu nachhaltiger Darmschädigung

Kann alle Abschnitte des Verdauungstraktes betreffen

Betrifft in der Regel nur den Dickdarm und das Rektum (Mastdarm)

Entzündung aller Schichten der Darmwand Entzündung „nur“ der Darmschleimhaut (Mukosa und Submukosa)

Segmentale Ausbreitung der Entzündung Vom Enddarm aus durchgehende, unterschiedlich weit nach oben reichende

Ausbreitung der Entzündung

Entzündungen an anderen Organen außerhalb des Verdauungstraktes möglich („extraintestinale Manifestationen“)

Komplikationen: Fisteln (entzündliche Gänge zw. Hohlorganen und/oder Haut),anale

Fissuren (Hauteinrisse), Abszesse (Eiteransammlungen), Stenosen (Engstellen

im Darm)

Komplikationen: „toxisches Megakolon“ (akute Erweiterung des Dickdarms),

Perforation des Dickdarms, Dick-/Enddarmkrebs, Blutungen


Typische BefallsmusterMorbus Crohn Colitis ulcerosa

Segmentale Verteilung der Entzündung

Vom Enddarm ausgehende

kontinuierliche Entzündung

Typisches BefallsmusterMorbus Crohn

– Gesamter Verdauungstrakt kann betroffen sein: vom Mund bis zum After

– Befall segmental, entzündete und gesunde Abschnitte wechseln sich ab

– Häufig Übergang vom Dickdarm zum Dünndarm betroffen („Ileozökalbefall“)

– Enddarm selten befallen

– Häufig mit Fisteln verbunden



Entzündung der Darmwand


Symptome


Breiige / flüssige Durchfälle meist ohne Blut

Kleinvolumige, blutig, schleimige Durchfälle

Bauchschmerzen, oft krampfartig, häufig im rechten Unterbauch

Bauchschmerzen, krampfartig, oft mit Stuhlentleerung, oft im linken

Unterbauch

Schmerzhafter Stuhldrang („Tenesmus“)

Befall der Afterregion („perianal“) Blutungen aus dem After

Symptome einer Mangelversorgung mit Nährstoffen (vor allem bei MC)

Gewichtsverlust (vor allem bei MC)

Fisteln, Abszesse und Stenosen

Blutarmut, Müdigkeit und Abgeschlagenheit

Morbus Crohn und Colitis ulcerosa…… sind oft fortschreitende („progressive“) Erkrankungen

Grafik modifiziert nach Pariente B. et al. Inflamm Bowel Dis 2011;17:1415-1422

Typische Entwicklung von Darmschädigung und Entzündungsaktivität bei Patienten mit Morbus Crohn

„Extraintestinale Manifestationen“ bei CED

Beschwerden außerhalb des Verdauungstrakts

Können Initialsymptome sein

Können in direktem Zusammenhang mit CED-Aktivität stehen

Können auch unabhängig von der CED-Aktivität auftreten

Extraintestinale Manifestationen

GelenkbeteiligungArthritis der peripheren Gelenke

– Arme, Beine, Hände, Füße (ca. 10-20%)

– Eher große als kleine Gelenke betroffen

– Oft nur ein Gelenk (monoartikulär)– Asymmetrisch

Arthritis der axialen Gelenke– An der Wirbelsäule– Sakroileitis (ca. 30%): Entzündung

der Iliosakralgelenke (Verbindung zwischen Kreuz- u. Darmbein)

– Ankylosierende Spondylitis/Morbus Bechterew (10-32%): Entzündung/Versteifung der Wirbelsäule)

GelenkbeteiligungAxial Peripher

Abb. Wirbel

Abb. Iliosakralgelenk


HautbeteiligungPyoderma gangraenosum

– Schmerzhafte, großflächige Geschwürsbildung und Absterben der Haut mit Narbenbildung

Erythema nodosum– Akute sehr schmerzhafte Entzündung

des Unterhautfettgewebes mit Knotenbildung

– Häufig an Unterschenkelstreckseiten, am Knie und den Sprunggelenken

– Häufig verbunden mit allgemeinem Krankheitsgefühl und Fieber

Erythema nodosum

Pyoderma gangraenosum


Augenbeteiligung

Iridozyklitis (~ 30-50%)

– Entzündung der Regenbogenhaut (Iris)

Uveitis (~ 13%)

– Entzündung der Uvea, der mittleren Augenhaut (Aderhaut, Ziliarkörper, Iris)

Episkleritis– Entzündung/ Rötung der

Lederhaut


Weitere OrganeMund

– Aphthöse Stomatitis (20-30%)

– Gelblich-weiße, leicht rotumrandete Pusteln und Bläschen auf der Mundschleimhaut, i. d. R. schmerzhaft

Leber und Gallenblase, – Primär sklerosierende

Cholangitis (PSC, chronische Entzündung der Gallenwege)

– Cholangiokarzinom (Gallenwegskarzinom)

– Gallensteine

Pankreas– Bauchspeicheldrüsenentzünd

ung (Pankreatitis)

Niere– Nierensteine

Knochen– Osteoporose (~ 30%)

Herz, Gefäße und Blut– Thrombose (selten)

Was beeinträchtigt Patienten?

• Europäische online-Umfrage (EFCCA) in 10 Sprachen• 24 europäische Länder• Teilnahme von 4990 CED Patienten• 63% mit M.Crohn, 37% mit C.ulcerosa• Mehrzahl der Patienten (68%) im Alter 19 – 44 J

18 % warten über 5 Jahre auf die

Diagnose

64 % Notfall vor Diagnose

53 % können wichtige

Themen nicht besprechen

21 % leiden unter

Diskriminierung

Wilson BS et al :Life impact study GUT 2012; 61 (Suppl 3) A 157

1. Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (CED)

2. Häufigkeit

3. Ursachen

4. Verlauf und Prognose

5. Diagnose

6. Therapie – Therapie morgen

7. Exit - Strategien

EpidemiologieMorbus Crohn Colitis ulcerosa

Häufigkeit(Anzahl Betroffene in Deutschland)

~150.000 ~168.000 #

Prävalenz (Betroffene pro 100.000 Einwohner)

120-200* 160-250 ##

Inzidenz(Neuerkrankungen pro 100.000 Einwohner)

5,2-8,6* 3,0-3,9 ##

Altersgipfel(Hauptmanifestationsalter)

Jugendliche und junge Erwachsenen(meist zwischen 15 und 25 Jahren)

Geschlechtsverteilung Männer und Frauen etwa gleich häufig betroffen

Geographische Unterschiede „Nord-Süd-Gefälle“ (häufiger in Nordeuropa und Nordamerika als in Südeuropa, Südamerika, Asien und Afrika)

Rauchen Häufiger bei Rauchern Häufiger bei Nicht- (Ex-)Rauchern

* Hoffmann JC et al., Diagnostik und Therapie… Z Gastroenterol. 2008; 46: 1094-1146# Scherer et al., Z Gastroenterol 2011; 49: 820–826

# # Dignass et al., Z Gastroenterol 2011; 49: 1276–1341

CED

Molodecky NA et al. Gastroenterology 2012

Elkjaer M et al. Gut 2010;59:1652–61

• Prävalenz in Nordamerika u. europäischen Ländern 1%• Inzidenz von M.Crohn weiter steigend• Schneller Inzidenzanstieg in Japan, Südkorea, Neuseeland • CED wird sich weltweit weiter verbreiten

Anstieg des Auftretens (Inzidenz) chronisch entzündlicher Darmerkrankungen

in verschiedenen Regionen über 10 Jahre

Molodecky et al. Gastroenterology 2012; 142: 46-54

Morbus Crohn

Colitis ulcerosa

Invalidität bei CED wird unterschätztPopulations-basierte Studie (n=518)

Invaliditätsrisiko: 2,0 (95%CI 1,4-2,7) Invaliditätsrisiko: 1,8 (95%CI 1,4-2,3)

Mor

bus

Croh

nAn

teil

mit

Inva

liditä

tsre

nte

(%)

Coliti

s ul

cero

saAn

teil

mit

Inva

liditä

tsre

nte

(%)

Alter (Jahre) Alter (Jahre)

Morbus CrohnAndere ErkrankungAlgemeinbevölkerung

Colitis ulcerosaAndere ErkrankungAlgemeinbevölkerung

Lebensqualität und Arbeitsfähigkeit bei CED

Høivik et al. JCC 2012; 6: 441 – 453Høivik et al. Gut 2013; 62: 368 – 375

• Patienten mit chronisch entzündlicher Darmerkrankung aus der „IBSEN“ Kohorte.

• Inzidenzkohorte aus Südost Norwegen vom 1.1.1990 – 31.12.1993 erfasst, n = 843.

• 10 Jahres Follow-up Daten verfügbar.• Lebensqualität (NIBDQ, SF-36): General Health & Vitality

reduziert.• Arbeitsfähigkeit reduziert.

• nach 10 Jahren 8% erwerbsunfähig• Erwerbsunfähigkeitsrate vs. Allgemeinbevölkerung

• Morbus Crohn 2,0-fach gesteigert• Colitis ulcerosa 1,8-fach gesteigert


2. Häufigkeit

3. Ursachen


5. Diagnose



CED - UrsachenGenaue Ursache unbekannt (idiopathisch)

Nicht ein Auslöser, mehrere Faktoren müssen zusammenkommen (multifaktoriell)• Erbliche Veranlagung

(genetische Disposition)• Umweltfaktoren, z.B. Infekte,

Nahrungsbestandteile, Lebensstil• Störung der Schleimhautbarriere• Fehlleitung des Immunsystems führt

zu überschießender Immunreaktion/Entzündung

Umwelt& Infekte

Immun-system

GenetischeVeranlagung

CED

CED - Ursachen

GenetischeDisposition

Umweltfaktoren,bakt. Antigene

Aktivierungdes mukosalenImmunsystems

Defekte in angeborener Immunität(NOD2, Defensine)

Defekte Schleimproduktion(abnorme, ausgedünnte, fehlende Schleimschicht)


CED - Ursachen Genetische Veranlagung

– Nicht die Erkrankung wird vererbt, sondern die Veranlagung, diese zu entwickeln

– Familiär gehäuftes Auftreten– Unterschiedliche Genmutationen identifiziert

• Morbus Crohn z. B. NOD2/CARD15-Gen• Colitis ulcerosa z. B. IL17REL-Gen

– Gendefekte beeinflussen zelluläre Abwehrprogramme in der Mukosa und führen zu einer Störung der natürlichen Barrierefunktion des Darms

Cleynen et al. Gut 2013; 62: 1156 – 1165

Genetische Faktoren beeinflussen den Verlauf des Morbus Crohn

NOD2Mutation

Kombinationen anderer SNPs

Ileumbefall 1,90

Fisteln/Abszess 1,26 1,43

Stenosen 3,16 1,29

Operation 1,73 1,35

Risiko für komplizierten Verlauf

2,96

1528 Patienten aus IBDchip European Projekt:Risikoerhöhung (x-fach) für bestimmte Verläufe durch definierte Genmutationen:

Familiäres Risiko für eine chronisch entzündliche Darmerkrankung

Hemminki et al. Am. J. Gastroenterol. 2010; 105: 139-47

Verwandte mit CED

Colitis ulcerosaSIR (95% CI)

Eltern 3,9 (3,5-4,3)

Geschwister 4,6 (3,0-7,1)

Eltern & Geschwister

10,4 (6,5-15,8)

Homozygote Zwillinge

6,3 (1,9-17,7)

Ehepartner 1,1 (0,8-1,4)

Morbus CrohnSIR (95% CI)

6,0 (5,4-6,7)

6,3 (4,1-9,8)

34,0 (24,9-45,3)

23,4 (10,1-51,1)

1,3 (0,9-1,8)

Risikoerhöhung im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung (x-fach)

CED - Ursachen Die Rolle des Immunsystems

Immunsystem• Körpereigenes Abwehrsystem• Schützt den Körper vor

• Mikroorganismen (z. B. Bakterien, Viren, Pilze)

• Fremd- und Schadstoffen• malignen (= entarteten,

bösartigen) körpereigenen Zellen

• Komplexes Zusammenspiel von Zellen, nicht zellulären Faktoren und Botenstoffen

• Unterscheidet zwischen • gefährlich und ungefährlich• selbst und fremd

Zytokine• Botenstoffe: regulieren die

Kommunikation zwischen den Zellen des Immunsystems

• Passen zu bestimmten Rezeptoren an der Zelloberfläche, docken dort an und lösen ein Signal aus

• Werden von unterschiedlichsten Zellen des Immunsystems ausgeschüttet

• Lösen verschiedene Signale ausEntzündungsfördernd z. B. TNF-α (pro-inflammatorisch)

Entzündungshemmend z. B. IL-4 (anti-inflammatorisch)

CED – Ursachen Die Rolle des Immunsystems

Entzündung• Zeichen der Immunreaktion• Reaktion des Körpers auf eine

Schädigung oder eindringende Erreger

• Entzündungsreaktion• Aktivierung aller beteiligten

Zellen und Substanzen des Immunsystems am Infektionsort

• Aufrechterhaltung des Entzündungsprozesses, bis Schädigung behoben bzw. Erreger abgetötet sind

• nach Beendigung behält der Körper Pool von Gedächtniszellen (B- und T-Zellen) zurück

Chronische Entzündung• Ungleichgewicht zwischen

entzündungsfördernden und entzündungshemmenden Zytokinen

• Entzündung bleibt dauerhaft bestehen

• Bei CED: Überschießende und zu lang anhaltende Aktivierung des darmassoziierten Immunsystems führt zur Chronifizierung der Erkrankung

CED – Ursachen

Die Rolle des ImmunsystemsTNF-α und CED

Zu Beginn der Entzündung produzieren bestimmte Zellen des Immunsystems verstärkt TNF-α, eine Kettenreaktion wird ausgelöst

TNF-α dockt an Rezeptoren von bestimmten Zellen an und gibt damit Signal, den Entzündungsprozess zu starten

Das Immunsystem ist aktiviert, es wird mehr TNF-α ausgeschüttet, die Entzündung wird aufrecht erhalten

Typische immunologische Veränderungen einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung (sog. Serummarker) finden

sich bereits mehrere Jahre vor Diagnosestellung

Van Schaik et al. Gut 2013; 62: 683-88

• 354.398 Teilnehmer der EPIC Studie (prospektive europäische Studie zu Krebs und Ernährung)

• Studienaufnahme 1992 - 2000• Bis 07/10 nach im Mittel ca. 4,5 J. Nachbeobachtung

• Neudiagnose Morbus Crohn n = 77• Neudiagnose Colitis ulcerosa n= 167

• Fallkontrollstudie (1 Fall CED vs 2 Kontrollen)• Kombination von pANCA, ASCA, anti-CBir1 und OmpC

• Vorhersage • Morbus Crohn (AUC 0,679)• Colitis ulcerosa (AUC 0,657)

Die Krankheit besteht schon lange, bevor sie manifest wird

Umweltfaktoren mit Einfluss auf das Auftreten einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung

Schutz Risiko Schutz RisikoHoher Hygienestandard

Infekte/Antibiotikatherapie Rauchen

Appendektomie Hoher Vitamin D Status

Ballaststoffe Depression, psychischer Stress,

Schlafstörung

Orale Kontrazeptiva („Pille“) Aspirin

Postmenopausaler Hormonersatz



2. Häufigkeit

3. Ursachen


5. Diagnose


7. Exit Strategien

Typische Verlaufsformen M.Crohn

M. Henriksen et al., Scand J Gastroenterol. 2007; 42: 602-610

TypischeVerlaufsformen C.ulcerosaRemission nach initialem

Schub

Kra

nk

he

its

akti

vit

ät

0 1010Jahre

0Jahre

55 %6 %

1 %37 %

Ansteigender Schweregrad

Chronisch kontinuierlich

Chronisch intermittierend

Solberg IC, et al. Scand J Gastroenerol 2009;44:431-440

Klinische Verlaufsformen M.Crohn– Entzündlich– Stenosierend

(Stenose = Verengung)

– Penetrierend mit Fisteln und/oder Konglomerattumor (Verklebung bzw. Verwachsung von z. B. Dick- und Dünndarm)

Klinische Verlaufsformen C.ulcerosa

Proktitis (40-50 %)• Befall des Enddarms• Schmerzhafter

Stuhldrang (Tenesmus)• Stuhlinkontinenz• Blut- und Schleimabgang

Linksseiten-Colitis (30-40 %)• Befall der linken

Dickdarmhälfte• Blutige Durchfälle• Obstipation

Pancolitis (20 %)• Befall des gesamten

Dickdarms• Gewichtsverlust• Fieber• Massive Blutungen• Bauchschmerzen

Backwash-Ileitis (10-20 % der Patienten mit Pancolitis)• Befall über den Dickdarm hinaus in das letzte Stück des Dünndarms

Backwash-Ileitis

Komplikationen

Morbus Crohn• Engstellen (Stenosen,

Dünndarmstrikturen und Obstruktion)

• Fisteln• Abszesse• Chronischer Blutverlust• Perforation• Erhöhtes Krebsrisiko bei

langjährigem, schwerem Befall insbes. des Colons

Colitis ulcerosa• Toxisches Megakolon

evtl. mit Perforation• Dick-/Enddarmkrebs

(kolorektales Karzinom)• Schwerer Verlauf• Blutungen

Fisteln bei Morbus Crohn

– Entero-enteral (zwischen benachbarten Darmschlingen)

– Entero-kutan (Darm zur Haut)

– Entero-vesikal (Darm zur Harnblase)

– Entero-vaginal (Darm zur Vagina)

Anorektale Fisteln

Darmkrebsrisiko bei Colitis ulcerosa

• Steigendes Risiko für kolorektales Karzinom in Abhängigkeit von Krankheitsdauer und -aktivität

• Regelmäßige Vorsorgeuntersuchungen (Koloskopie mit Biopsieentnahme)

• Ab einer Krankheitsdauer von 8 bzw. 15 Jahren alle ein bis zwei Jahre (je nach Erkrankungsverlauf)

Faktoren, die das Darmkrebsrisiko bei Colitis erhöhen

Erkrankungsdauer: Kumulative Wahrscheinlichkeit in 1. Dekade 2%, 2. Dekade 8%, 3. Dekade 18%) (Eaden et al. 2001)

Erkrankungsausdehnung: ausgedehnte Colitis: RR 14,8; linksseitige Colitis: RR 2,8; Proctitis: RR 1,7 (Ekbom 1990) ;

Entzündliche Aktivität im Verlauf: endoskopische oder histologische Aktivität, Pseudopolypen

Backwash-Ileitis: OR 19,4 (Heuschen et al. 2001)

PSC: RR 3,1; 1,1-8,9 (Lindberg et al. 2001), OR 6,9; 1,2-40 (Jess

et al. 2007) Familienanamnese von CRC:

RR 2,5; 1,4-4,4 (Askling et al. 2001), 27% vs 9% (Rubin et al. 2006) DGVS-Leitlinie; Dignass et al. Z. Gastroenterol. 2011; 49: 1276-1341

Koloskopie zur Erfassung des Befallsmusters <8 Jahre nach ESSubtotale oder totale Colitis > 8 Jahre, Linksseitencolitis > 15 Jahre

+PSC: sofort

Screeningkoloskopie (gezielte Biopsien plusStufenbiopsien [4 alle 10 cm] oder Chromoendoskopie)

keine IEN LG-IEN

Kontrolle in 1-2 Jahren(bei PSC, sowie nach 20 J.

jährlich.)

Kontrolle in ca. 3 Mo

Proctokolektomie

HG-IEN, CRC Fragliche IEN

jede erhabene Läsion möglichst komplett endoskopisch abtragen.

in flacher Mukosa

Leitliniengerechte Krebsvorsorge bei Colitis ulcerosa und ausgedehntem Dickdarmbefall bei M. Crohn

Dignass et al. Z. Gastroenterol. 2011; 49: 1276-1341

CED - Prognose – I.d.R. keine Heilung

(chronische Erkrankung)– Keine kurative

medikamentöse Therapie• Schlimmstenfalls

chirurgischer Eingriff• Eingeschränkte

Lebensqualität; u. U. physische und psychosoziale Auswirkungen

– Oft variabler und unvorhersehbarer Verlauf

– Sehr unterschiedliche Krankheitsausprägung

• Unter 40 Jahre alt bei Diagnosestellung

• Therapie mit Steroiden beim ersten Schub

• Perianaler Befall und/oder Fisteln

Prognosekriterien für schweren Verlauf des Morbus Crohn*

* Beaugerie L. et al., Predictors of Crohn’s disease. Gastroenterology. 2006 Mar; 130(3): 650–66

Inhalte


2. Häufigkeit

3. Ursachen


5. Diagnose



Diagnose

• Basiert immer auf Ergebnissen verschiedener diagnostischer Verfahren

• Diagnostische Mittel• Anamnese und körperliche Untersuchung• Laboruntersuchungen• Bildgebende Verfahren (z.B. Darmspiegelung und

Ultraschall)• Histologie (Gewebeuntersuchung)• Aktivitätsscores (Bestimmung der Krankheitsaktivität

anhand einer Skala)– Diagnose und Diffentialdiagnose– Verlaufskontrollen

Anamnese u. körperliche Untersuchung

Anamnese (Krankheitsgeschichte)• Symptome• Reise-, Ernährungs-, Familienanamnese• Impfstatus

Körperliche Untersuchung• Puls, Temperatur, Gewicht, Größe, BMI• Abtasten des Bauches

(Druck-/Palpationsschmerz, Verhärtungen)• Rektale Untersuchung

Labor BlutwerteParameter Ergebnis Ursache/Auswirkung

Blutsenkung (BSG) Erhöht Aktive Entzündung

Leukozyten (weiße Blutkörperchen)

Erhöht (Leukozytose)

Aktive Entzündung

Hämoglobin (roter Blutfarbstoff)

Erniedrigt Blutverlust (z. B. blutige Durchfälle)

C-reaktives Protein (CRP) Erhöht Aktive Entzündung

Albumin (Serumeiweiß)

Erniedrigt (Hypoalbuminämie)

Mangelernährung, Durchfall oder schlechte Aufnahme

Thrombozyten (Blutplättchen)

Erhöht (Thrombozytose)

Aktive Entzündung, Abszess oder andere infektiöse Komplikation

Erythrozytenzahl Erniedrigt (Erythropenie)

Intestinale Blutung/Anämie

Labor Stuhldiagnostik

• Abgrenzung zu Darminfektionen

• Untersuchung z. B. auf• Yersinien• Campylobacter• pathogene Escherichia

coli• Salmonellen• Shigellen• Clostridium-difficile-

Toxin• Aeromonaden• Parasiten

• Überwachung der Entzündungsaktivität

• Marker eines zellulären entzündlichen Prozesses

• Wert zeigt das Ausmaß der entzündlichen Aktivität im Darm an

• Möglicherweise zur Rezidiv-Vorhersage bei Morbus Crohn und Colitis ulcerosa geeignet

Fäkales Calprotectin

Ein Anstieg von Calprotectin im Stuhl weist auf ein Rezidiv (erneuter Schub) einer chronisch

entzündlichen Darmerkrankung hin

Mao et al., Inflamm. Bowel Dis. 2012;18:1894-99


Sensitivität 0,75 (0,64-0,84) 0,77 (0,67-0,85)

Spezifität 0,71 (0,64-0,76) 0,71 (0,64-0,77)

• 672 Pat. (354 MC, 318 CU) mit CED aus 6 Studien• Verschiedene Cut-off Spiegel (130-340 mcg/g Stuhl)

Bildgebende Verfahren

Endoskopie (Spiegelung)

Koloskopie Ileokoloskopie Rektoskopie Sigmoidoskopie Gastroskopie

Dickdarm-spiegelung über

den After

Dickdarm-spiegelung bis

zum Übergang in den Dünndarm

(terminales Ileum)

Spiegelung des Enddarms

Spiegelung von Enddarm und

Sigma

Spiegelung des Magens und des Zwölffingerdarms über den Mund


Endoskopie• Nachweis von

• Ulzerationen• Pseudopolypen• Entzündungen• Fissuren• Fisteln• Abszessen• Stenosen• Pflasterstein-

Phänomen

Starke Entzündung Stenose

Normales Kolon

MittelgradigeEntzündung

Abb.: Mit freundlicher Genehmigung von D.C. Baumgart

Morbus Crohn Colitis ulcerosaDiskontinuierlicher Befall Kontinuierlicher Befall von distal nach

proximal

Lokalisation: - Ösophagus/Magen/Duodenum 3-5%- Nur Dünndarm 25-30%- Dünndarm und Colon 40-55%- Nur Colon 20-25%- Anorectal 30-40%

Lokalisation:- Ileum nie (außer Backwash-Ileitis)- ausgedehnte Colitis 15-20%- linksseitige Colitis 20-30%- Proctosigmoiditis 50-60%

Aspekt:- Aphthoide Läsionen- Landkartenförmige Ulzera- Einzelstehende Ulzera- Lineare Ulzera- Tiefe Ulzera

Aspekt:- Granulierung- Schleimhautblutungen- vermehrte Verletzbarkeit- Fibrinbeläge- Pseudopolypen- Ulzera

Gefäßzeichnung meist erhalten Aufgehobene Gefäßzeichnung

Stenosen Keine Stenosenbei Stenosen immer Tumorverdacht

Endoskopische Charakteristika von Morbus Crohn und Colitis ulcerosa

Bildgebende VerfahrenVideokapselendoskopie (VCE)

– Englisch: Wireless Capsule Endoscopy (WCE)

– Schlucken einer Kapsel mit Kamera durch den Patienten

– 2 Bilder pro Sekunde über 8 Stunden

– Bewegung der Kapsel über Darmperistaltik

– Übertragung der Bilder an einen Recorder

Abb.: Adapted from: Kornbluth A, Legnani P, Lewis BS. Video Capsule Endoscopy in Inflammatory Bowel Disease: Past, Present and Future. Inflamm Bowel Dis. 2004; 10(3): p.

279, fig. 1


Endoskopie: Vor- und NachteileIleokoloskopie

Untersuchung des gesamten Kolons und terminalen Ileums

Darm muss vorher entleert werden

Detaillierte Abbildung der Mukosa Flüssigkeit zur Darmspülung sowie Luft können Probleme bereiten

Entnahme von Biopsien möglich

Keine Strahlungsbelastung

Videokapselendoskopie

Wahrscheinlich bessere Untersuchung des Dünndarms

Keine Biopsie möglich – genaue örtliche Zuordnung schwierig Alternative: Ballonenteroskopie

Keine Anästhesie notwendig Nicht bei Strikturen/ Stenosen anwendbar

Aufzeichnung während täglicher Aktivitäten möglich

Teuer und zeitaufwendig

Keine Strahlungsbelastung


Sonografie (Ultraschall)– Nachweis von

• Darmwandverdickungen• Vermehrter Durchblutung• Strikturen• Abszessen• Fisteln

Abb.: Parente F. et al., Inflamm Bowel Dis. 2004; 10(4); p. 453, fig.1

Vor- und Nachteile

Keine Strahlung Erfahrener Untersucher notwendig

Keine Vorbereitung notwendig Schlechter Nachweis leichter Krankheitsaktivität

Bestimmte Bereiche von Dünn- und Enddarm können nicht dargestellt werden

Übergewicht und Blähungen können Ergebnis beeinflussen

Leistungsfäghigkeit der Darmsonographie in der Diagnostik des Morbus Crohn

Calabrese et al., CGH 2013;11:950-55

• 59 Patienten mit Morbus Crohn• Trinken von ca. 375 (250-500) ml PEG-Lösung• Untersuchungsdauer ca. 40 (35-90) Minuten• Retrospektive Studie: Vergleich mit CT Enteroklysma

Sensitivität Spezifität AccuracyDünndarmbefall 98% 67% 95%

Dickdarmbefall 83% 97,5% 93%

Ileumstenose 95,5% 80% 91,5%

Prästenotische Dilatation

87% 67% 75%

Abszess 78% 100% 97%

Fistel 78,5% 95,5% 91,5%

Bildgebende Verfahren Röntgen• Nachweis von

• Ulzerationen

• Pseudopolypen

• Transmurale Entzündungen und Ödeme

• Submukosale Ödeme

• Fissuren

• Fisteln

• Stenosen/Darmwandverdickungen

• Megakolon

Abb.: Adapted from: Fiedman S, Blumberg RS. Inflammatory bowel disease. In Harrison´s Principles of Internal Medicine, 16th edition (Kasper DL, et al,

Eds); New York: McGraw-Hill, 2005, p. 1778, fig. 276-3

Vor- und Nachteile

Darstellung von Teilen des Dünndarms, die endoskopisch nicht erreicht werden können

Belastung durch Strahlung


Computertomografie (CT)• Nachweis von

• Fisteln

• Stenosen

• Darmwandverdickungen

Abb.: Feldman M, Friedman LS, Sleisenger MH.eds. Sleisenger and Fordtran´s Gastrointestinal and Liver Disease. 7th ed. Philadelphia, Pa: Saunders; 2002, p.

2019, fig. 103-4

Vor- und Nachteile

Darstellung von Veränderungen außerhalb des Darmhohlraums (im Gegensatz zur Endoskopie)

Keine detaillierte Abbildung der Mukosa

Belastung durch Strahlung

Ähnliche Darstellung wie bei MRT

Teurer als Röntgen oder Endoskopie


Magnetresonanztomografie (MRT)• Nachweis von

• Darmwandverdickungen

• Stenosen

• Fisteln

Vor- und Nachteile

Keine Strahlungsbelastung Keine detaillierte Abbildung der Mukosa

Darstellung von Veränderungen außerhalb des Darmhohlraums (im Gegensatz zur Endoskopie)

Teuerste Methode unter den bildgebenden Verfahren

Abb.: Schreyer AG. Modern Imaging Using Computer Tomography and Magnetic Resonance Imaging for Inflammatory Bowel Disease AU1.

Inflamm Bowel Dis. 2004: p.48 fig. 1B

Histologie

• Entnahme von Gewebeproben (Biopsien), in der Regel während Endoskopie, und ihre mikroskopische Beurteilung

Befunde Morbus Crohn Befunde Colitis ulcerosa

Einige Gewebeproben mit Entzündung In allen Gewebeproben Entzündung

Kein typisches Verteilungsmuster Gewebeproben mit stärkerem Befall je näher sie am Rektum sind

Entzündung in allen Schichten der Darmwand

Entzündung auf Mukosa beschränkt

Meist normaler Becherzellgehalt Reduzierter Becherzellgehalt

Einwanderung von Entzündungszellen ins Gewebe (mononukleäre Infiltrate)

Kryptenabszesse

Erweiterung der Lymphgefäße (Lymphangiektasie )

Erweiterung kleinster Blutgefäße (Kapillar- und Venoleneinsprossung)

Granulationsgewebe/ Fibrose Kein Granulationsgewebe/keine Fibrose

Durch diagnostische Verzögerung wird der Verlauf des Morbus Crohn verschlechtert

Schoepfer et al. Am. J. Gastroenterol. Doi:10.1038/ajg.2013.248

• 905 Crohn-Patienten der Swiss IBD Cohort Study (medianes Alter bei Diagnose 26 [20 – 36] Jahre, 53,4% Frauen)• Erfassung von Stenosen, Fisteln [innere, perianal], Operationen• Diagnostische Verzögerung: 0-3, 4-9, 10-24, >25 Monate

• Diagnostische Verzögerung 10-24 Monate assoziiert mit• Operation (OR 1,76, p=0,014

• Diagnostische Verzögerung >25 Monate assoziiert mit• Stenose (OR 1,76, p=0,001)• Operation (OR 2,03, p=0,003)

• Erkrankungsdauer positiv assoziiert mit Stenose (OR 1,07, p<0,001) und Operation (OR 1,14, p<0,001).

• Nicht-Ileum Lokalisation negativ assoziiert mit Stenose (OR 0,41, p=0,005) und Operation (OR 0,23, p<0,001).

Aktivitätsscores bei CED

• Subjektive Schwere der Erkrankung (Zahl der Diarrhöen, Schmerzen, Gewichtsverlust) nicht immer parallel zu entzündlicher Aktivität (Labor, Fieber, Anämie)

• Aktivitätsscores versuchen subjektive Schwere und entzündliche Aktivität objektivierbar, reproduzierbar zu machen

• Einsatz in Studien• Verlaufskontrolle und Beurteilung des

Therapieansprechens• Aktivitätsbeurteilung bei Morbus Crohn

- Crohn's Disease Activity Index (CDAI)- Harvey-Bradshaw-Index (HBI)

• Aktivitätsbeurteilung bei Colitis ulcerosa- Mayo Score

Crohn's Disease Activity Index (CDAI)

• Nach Best*• 8 Variablen, u. a. Zahl der

ungeformten Stühle, Grad der Bauchschmerzen, Allgemeinbefinden

• Erhebung über eine Woche• Multiplikation der Variablen mit

spezifischem Gewichtungsfaktor und Addition zu Gesamtergebnis

• Bewertung• Bei Gesunden = 0/

Maximalwert = 600• Remission < 150• Aktive Erkrankung > 150• Hochaktive Erkrankung > 300• Klinisches Ansprechen

= Abfall um 70 bzw. 100 Punkte

* Best WR et al., Gastroenterology. 1976;70:439-444.

Harvey-Bradshaw-Index (HBI)

• Auch Simple Index• Aus CDAI entstanden, vereinfachte Form• Erfasst einmalig Allgemeinbefinden,

Bauchschmerzen, Zahl der ungeformten Stühle, Resistenzen und Begleitsymptome

• Keine Gewichtung der erfassten Variablen• HBI-Werte korrelieren gut zu CDAI (r=0.93, p<0.001)• Bewertung:

• bei Gesunden = 0/Maximalwert = 30• Aktive bis hochaktive Erkrankung ≥ 7

Harvey R, Bradshaw J (1980). "A simple index of Crohn's-disease activity.". Lancet 1 (8167): 514 ; Yoshida EM, Can J Gastroenterol. 1999 Jan-Feb;13(1):65-73

• 4 klinische und endoskopische Variablen werden erfasst• Stuhlfrequenz pro Tag (0-3 Punkte)• Ausprägung rektaler Blutung (0-3 Punkte)• Endoskopischen Befund (0-3 Punkte)• Allgemeinzustand beurteilt durch den Arzt (0-3 Punkte)

• Bewertung• bei Gesunden = 0/Maximalwert = 12• Aktive bis hochaktive Erkrankung ≥ 6

Schroeder KW, et al. N Engl J Med 1987;317:1625–9.

Aktivitätsscores Colitis ulcerosa

Mayo Score

Schroeder KW, et al. N Engl J Med 1987;317:1625–9.

ParameterScore

0 1 2 3

StuhlfrequenzNormalfür den

Patienten

1–2 Stühle mehr als normal

3–4 Stühle mehr als normal

≥ 5 Stühle mehr als normal

Rektale Blutungen KeineSpuren

in < 50 % der Stühle

SichtbaresBlut in der

Mehrzahl der Stühle

Blut ohne Stuhlgang

Endoskopischer Befund

Normal/inaktiv

LeichteErkrankung

MittelschwereErkrankung

Schwere Erkrankung

Allgemeine Beurteilung des Arztes

Normal Leicht Mittelschwer Schwer

Aktivitätsscores Colitis ulcerosaMayo Score


2. Häufigkeit

3. Ursachen


5. Diagnose



Therapieziele bei CED

– Symptomkontrolle: Rasche Besserung der Akutsymptome (Diarrhoe, Bauchschmerz, Blutung etc.)

– Erhalt der klinischen Remission (keine Symptome)– Mukosaheilung– Verhinderung von Komplikationen/Spätfolgen und damit

ggf. verbundenen chirurgischen Eingriffen bzw. Krankenhauseinweisungen

– Senkung des Karzinomrisikos (v.a. bei Colitis ulcerosa)– Reduktion des Steroid-Einsatzes

(schnelle steroidfreie Remission)– Vermeidung von unerwünschten Arzneimittelwirkungen– Erhalt/Verbesserung der Lebensqualität und

Arbeitsfähigkeit

Therapieziele bei CED

Was ist dem Patienten wichtig?

• Schneller Wirkeintritt/schnelle Symptomkontrolle• Anhaltende Kontrolle der Erkrankung• Vermeidung von Komplikationen/Operationen• Vermeidung von Krankenhauseinweisungen• Verbesserung der Lebensqualität• Arbeitsfähigkeit, Ausbildung• Normales Leben, keine Fremdbestimmung durch die

Krankheit• …

Therapieoptionen CED

Weitere Maßnahmen:• Ernährungs-

therapie• Psychologische

Unterstützung

Operative Verfahren

Medikamente

Morbus CrohnTherapieziel: Nachhaltige vollständige Remission

– Bislang: klinische Remission bei Erreichen von CDAI ≤ 150

– Klinische Symptomatik ≠ entzündliche Aktivität der Mukosa

– Anhaltende Entzündungsaktivität kann zu Funktionsverlust des Darms führen

– Nachhaltige vollständige Remission = vollständige Abheilung der Darmschleimhaut (Mukosaheilung)

– Verbessert langfristig die Perspektive hinsichtlich Schubfreiheit und Erkrankungsverlauf

– Nachhaltige vollständige Remission durch moderne Therapieoptionen ist möglich

• Möglicher Nutzen einer Mukosaheilung (MH)

– Frühe MH mit besserem Langzeit-Outcome assoziiert1

– Fehlende MH führt zu mehr chirurgischen Interventionen2

– MH führt häufiger/länger zu Remission3

• Solide Evidenz für MH Benefit, aber

– Mangelnder Konsens hinsichtl. der besten prädiktiven Biomarker

– Beurteilung der Mukosaheilung ist invasiv und kostenträchtig

– Keine einheitliche Definition der MH

1Colombel et al. Gastroenterology 20112Baert F et al. Gastroenterology 2010

3Schnitzler F et al. Inflam Bowel Dis.2009

MukosaheilungHintergrund

Keine validierte Definition von MH oder endosk.Remission

M.Crohn: Komplettes Verschwinden aller Ulzerationen ? zu sehr schwarz / weiß”

C.ulcerosa: normales Gefäßmuster, keine Ulcera, keine granulierte Mukosa ?

verändert die Persistenz von mildem Erythem u. Granularität die Prognose?veränderte Gefäßzeichnung?

Kane, S. Endoscopic healing should be a goal for everyone with ulcerative colitis. Inflamm. Bowel Dis. doi: 10.1002/ibd.20779

D'Haens, G. et al. A review of activity indices and efficacy end points for clinical trials of medical therapy in adults with ulcerative colitis. Gastroenterology 132, 763–786 (2007).

Definition Mukosaheilung

M.Crohn Therapiestrategien

• Individuelle, auf den einzelnen Patienten zugeschnittene Therapie, die potenziellen Nutzen und mögliche Risiken abwägt

• Konventionelle, konservative „Step-up“-Abfolge von Medikamenten

• Neuerer Ansatz: „Top-down“-Strategie mit frühzeitigem Einsatz von Biologika und Immunsuppressiva

M.Crohn Therapiestrategien

Beeinflussung des Krankheitsverlaufs:Nachhaltigkeit durch frühzeitigen Therapiebeginn

Grafik modifiziert nach Jones J., Panaccione R., Curr Opinion Gastroenterol. 2008; 24: 475 - 81

MedikamentöseTherapie

CED

AminosalizylateMesalazin

SulfasalazinOlsalazin Steroide

PrednisonPrednisolon

MethylprednisonBudesonid

u.a.

SupportivaLoperamid

BallaststoffeCholestyraminSpasmolytika

SchmerzmedikamenteVitamine

Immunmodulatoren+ Biologika

Azathioprin/6-MPMethotrexat

Tacrolimus/CyclosporinAdalimumab/Infliximab

AntibiotikaCiprofloxacinMetronidazol

Rifaximin

ProbiotikaE. coli Nissle

Ernährungstherapieparenteral

enteral

Chirurgiez.B. bei Stenosen, Dysplasien, Karzinom, refraktäre Verläufe, Therapienebenwirkungen

Cortisonpräparate

• gute Kurzzeitergebnisse• schlechte Langzeitergebnisse• keine Remissionserhaltung• hohe Nebenwirkungsrate (Cushing, Osteoporose,

Infektionen)• keine Mukosaheilung• keine Veränderung des Krankheitsverlaufes• Budesonid bei leichter/mäßiger Aktivität mit

weniger Nebenwirkungen

5-ASA (Mesalazin)

• Morbus Crohn • nur bei leichter Aktivität• Colitis ulcerosa• Standardtherapie mit guten Kurz- und

Langzeitergebnissen• Veränderung des Krankheitsverlaufes• Chemoprotektiv hinsichtlich Darmkrebs

Azathioprin/6-MP, Methotrexat

• Induktionstherapie• Langzeittherapie• Reduktion Steroidbedarf• Veränderung des Krankheitsverlaufes evtl.

bei fühzeitigem Einsatz (MTX verändert bei rheumatoider Arthritis den Krankheitsverlauf !)

• Postoperativ• Reduktion des Darmkrebsrisikos

TNF α AntikörperAdalimumab / Infliximab

• Induktionstherapie• Langzeittherapie• Mukosaheilung• Veränderung des Krankheitsverlaufes ?

Behandlungstrategien bei Morbus Crohn

Medikamente

(Aminosalicylate) ImmunsuppressivaSteroide

• Sulfasalazin

• Mesalazin

• Prednisolon• Prednison

oder• Budesonid

• Azathioprin• 6-

Mercaptopurinoder

• Methotrexat

Biologika

• Adalimumab• Infliximab

Morbus CrohnProbleme der Therapie

– Aminosalicylate (5-ASA/Sulfasalazin)• Geringe Effektivität• Toxizität gering

– Steroide• Nebenwirkungen bei Langzeittherapie, kein Remissionserhalt

– Budesonid• Kein Nutzen im Remissionserhalt bei mittelschwerem und schwerem Morbus

Crohn

– Immunsuppressiva (AZA, 6-MP, Methotrexat)• Langsamer Wirkeintritt• Dosisabhängige Toxizität• Methotrexat: nicht bei geplanter Schwangerschaft oder Schwangerschaft

(teratogen)

– TNF-ɑ-Inhibitoren• Wirkverlust• Infusionsreaktionen (Infliximab), Injektionsreaktionen (Adalimumab),

Infektionsrisiko

)

Morbus Crohn:Schub mit leichter bis mittlerer Aktivität – ileocoecaler Befall -

Remissionsinduktion

5-ASA oder

Budesonid

3 – 4 g/Tag 9 mg/Tag

Therapieerfolg Kein Ansprechennach 10 - 14 Tagen

Azathioprin 2 – 3 mg/kg KG/Tag

Prednisolon50 – 60 mg/Tag

Therapieerfolg

Evtl.

Evtl.

evtl.

Morbus Crohn: Schub mit hoher Aktivität –

Remissionsinduktion und Erhaltungstherapie

*Bei häufigen Schüben: ≥ 4 Jahre

TNF Blocker ± AzathioprinSteroidreduktion≥ 12 Wochen

TNF Blocker ± Azathioprin

Azathioprin2 – 3 mg/kg KG/Tag

Prednisolon ± Azathioprin

Therapieerfolg Kein Ansprechennach 10 - 14 Tagen

Alternativer TNF-Blocker

Kein AnsprechenTherapieerfolg

Leichter bis mäßig schwerer Schub Schwerer Schub

Systemisch wirksames Steroid

Ansprechen

Anti-TNF +/-Immunsuppressiva

ja

Nein

Mesalazin, Sulfasalazin

Budesonid

neinja nein nein

ja

Therapieübersicht Morbus Crohn

OP

Ansprechen

Dauerbehandlung?

Dauerbehandlung mitImmunsuppressiva oder/und anti-TNF

OP-Indikation?ja

nein

ja

Colitis ulcerosaTherapiestrategien

Grafik modifiziert nach Hanauer SB. Aliment Pharmacol Ther 2008;27(suppl 1):15–21

OperationCiclosporin

Anti-TNFAzathioprin/6-MP

Systemische Kortikoide5-ASA

Aminosalicylate (oral u./o. rektal)(5-ASA)

Fulminant

Schwer

Mittelschwer

Mild

Colitis ulcerosaTherapieentscheidung

Trotz evidenzbasierter Medizin u. Leitlinien häufig individuelle Entscheidungen notwendig

• Krankheitsaktivität• Komplikationen, Begleiterkrankungen• Krankheitsdauer• Evidenzbasierte Leitlinien • Bisherige Therapieerfolge und Nebenwirkungen• Individuelle Erfahrung des Behandlers• Patientenwünsche• Alter / Lebensplanung

Behandlungstrategien bei C. ulcerosa

Medikamente

Aminosalicylate ImmunsuppressivaSteroide

• Sulfasalazin• Mesalazin

Bei Unverträglichkeit:• Prednisolon• Prednison• Budesonid

• Azathioprin• 6-

Mercaptopurin• Methotrexat • Cyclosporin• Tacrolimus

Biologika

• Adalimumab• Infliximab

• Probiotika (E. coli Nissle)

Zusammenfassung-DGVS-LeitlinieColitis ulcerosa 2011

5-ASA Steroide Aza/MTX/CyA/Tacrolimus/ Infliximab/Adalimumab

Proktitis 1. Wahl 2. Wahl 3. Wahl

Linksseiten-Colitis 1. Wahl 2. Wahl 3. Wahl

Ausgedehnte Colitis 1. Wahl 2. Wahl 3. Wahl

Hohe Aktivität 1. Wahl 2. Wahl, oder auch 1. Wahl

steroidrefraktär 1. Wahl oder Operation

Immunsuppressiva-refraktär

Operation

Leichter bis mäßig schwerer Schub Schwerer Schub

Ansprechen ja

Mesalazin >2 g/d oral+rektal

plus Steroid oral

neinja nein

Kolektomie

Steroid oral/i.v.

Ansprechen ja ja nein

Ansprechen

Remissionserhalt Mesalazin

ja nein

Aza, anti-TNF, Tacr.?

ja nein

Anti-TNF, CSA/Tacrolimus

nein

Therapieübersicht Colitis ulcerosa

Biologika bei CED

Wirkung von TNF-α-Inhibitoren am Beispiel Adalimumab

Adalimumab verbindet sich mit dem Botenstoff TNF-α und fängt ihn ab.

Das Zytokin kann nicht mehr an den Rezeptor andocken.

Der Krankheitsmechanismus ist unterbrochen, da der Rezeptor nicht aktiviert wird und kein Signal für die Entzündung gibt.

Die Entzündung kann abklingen und die Beschwerden verschwinden.

Durch die Bindung wird TNF-ɑ „markiert“ und so vom Immunsystem als „schädlich“ erkannt und abgebaut.

Biologika bei CED

Infliximab– Human/muriner (25% Maus), monoklonaler IgG1-Antikörper– Applikation: Infusion– Indikation Morbus Crohn• Mäßig bis schwerer aktiver MC bei Nichtansprechen, Unverträglichkeit oder

Kontraindikation von Immunsuppressiva und Steroiden• Aktiver MC mit Fistelbildung, wenn Antibiotika und Immunsuppressiva versagen• Kinder und Jugendliche von 6 – 17 Jahren: schwerer aktiver MC bei

Nichtansprechen, Unverträglichkeit oder Kontraindikation konventioneller Therapie

– Indikation Colitis ulcerosa• Mäßig bis schwere aktive CU bei Nichtansprechen, Unverträglichkeit oder

Kontraindikation der konventionellen Therapie (inkl. Steroide, 6-MP und AZA)• Kinder und Jugendliche von 6 – 17 Jahren: schwere aktive CU bei

Nichtansprechen, Unverträglichkeit oder Kontraindikation konventioneller Therapie

Fachinformation Remicade®, Stand: März 2012

Biologika bei CED

Adalimumab– Humaner monoklonaler TNF-ɑ-Antikörper (IgG1)– Applikation: Subkutane Selbstinjektion durch den

Patienten– Indikation Morbus Crohn• Mäßig bis schwerer aktiver MC bei Nichtansprechen,

Unverträglichkeit oder Kontraindikation von Immunsuppressiva und Steroiden

– Indikation Colitis ulcerosa• Mäßig bis schwere aktive CU bei Nichtansprechen,

Unverträglichkeit oder Kontraindikation der konventionellen Therapie (inkl. Steroide, 6-MP und AZA)

Fachinformation HUMIRA®, Stand: April 2012

Biologika bei CED

Golimumab– Humaner monoklonaler TNF-ɑ-Antikörper (IgG1)– Applikation: Subkutane Selbstinjektion durch den

Patienten

– Indikation Colitis ulcerosa• Mittelschwere bis schwere aktive CU bei Nichtansprechen,

Unverträglichkeit oder Kontraindikation der konventionellen Therapie (inkl. Steroide, 6-MP und AZA)

Fachinformation Simponi®, Stand: April 2012

Anti-TNF-Therapie – Mono oder

Combo ?

Jones JL et al. Gastroenterology 2013;144(Suppl. 1):S179

Anti-TNF Mono- oder Kombinationstherapie: Klinische Remission

Systematic review of 11 RCTs in patients with luminal and/or fistulising CD who received anti-TNF therapy with/without concomitant IM therapy; combination therapy was not associated with serious adverse events compared to monotherapy across all anti-TNF therapies

Certolizumab

Adalimumab

Infliximab

0.1 0.3 1.0 3.0 10.0

OR: 0.93 (0.65, 1.34)

OR: 0.88 (0.58, 1.35)

OR: 1.79 (1.06, 3.01)

Favours anti-TNF mono Favours anti-TNF/IM combo

• Primäres Nicht-Ansprechen (10 – 30%)

• Sekundärer Wirksamkeitsverlust• Wahrscheinlich Zusammenhang mit niedrigen

Medikamentenspiegeln und Bildung von Antikörpern gegen die eingesetzten TNF-Blocker Adalimumab oder Infliximab (13 – 24%)

Murthy S et al. DDW 2012 Abstr. Sa2047Reinisch et al. DDW 2012 Abstr. 566

Versagen der Anti-TNF Therapie

Talspiegel (ADA, IFX)nachweisbar

Talspiegel (ADA, IFX)nicht nachweisbar

AktiveEntzündung

keineEntzündung

AK-Spiegelhoch

Endoskopie Bestimmung von Antikörpern gegen ADA (ATA) oder IFX (ATI)

AK-Spiegel 0oder niedrig

Wechsel desTherapieprinzips(kein Anti-TNF)

Suche nachandererUrsache

(z.B. Stenose)

Wechsel aufanderenTNF-AK

Optimierung mit demselben

TNF-AK(z.B. Dosiserhöhung,Intervallverkürzung,

Zugabe Aza, etc.)

Bestimmung von Medikamententalspiegeln (ADA, IFX)

Was tun, wenn die Anti-TNF Therapie versagt?

Unbeantwortete Fragen zur Therapie bei CED

• Welche Patienten profitieren am ehesten von einem frühen Einsatz der anti-TNF Therapie

• Kombinationstherapie: wann und wie lange ?

• Wann kann die Therapie wieder beendet werden?

• Therapie bei Symptomfreiheit aber Entzündungsaktivität?

• Therapieoptimierung durch Bestimmung von Medikamenten- u. Antikörperspiegel?

Infektionen

• das Infektionsrisiko unter einer Therapie mit

immunsuppressiven Medikamenten, einschliesslich

Kortisonpräparaten, ist erhöht

• bei einer Kombinationstherapie aus mehreren

immunsuppressiven Medikamenten steigt das

Risiko mit Hinzunahme jedes weiteren

immunsuppressiven Medikaments deutlich an

• ältere Patienten und Pat. mit Mangelernährung

sind durch Infektionen besonders gefährdet

InfektionenScreening - Impfstatus

• bei Erstdiagnose bzw. spätestens vor Beginn einer

immunsuppressiven Therapie soll bei allen

Patienten ein Impfstatus erhoben und ein

Infektionsscreening für Hepatitis B und

Tuberkulose durchgeführt werden

• vor Einleitung einer Therapie mit TNFa-AK muß

die TBC-Diagnostik aktualisiert werden

Immunsuppressiva u. Biologika bei CED

Impfungen• Kontrolle und Auffrischung des Impfstatus am

besten bei Diagnose, spätestens vor Therapiebeginn

• Keine Verwendung von Lebendimpfstoffen (z. B. BCG, Masern-Mumps-Röteln-Impfstoff, Windpocken) unter Biologika-Therapie

• Standardimpfungen analog Vorgaben der Ständigen Impfkommission (STIKO) des Robert Koch-Instituts

• Effizienz von Impfungen kann allerdings unter Anti-TNF-α-Therapie abgeschwächt sein

Morbus CrohnErnährungstherapie

Empfehlungen der Fachgesellschaft DGVS• Ernährungstherapie kann bei Morbus Crohn mit

Ileozökalbefall und leichter bis mäßiger Entzündungsaktivität erfolgen

• Bei Mangelernährung ist eine enterale Sondenernährung und/oder Trinknahrung mit hochmolekularen Lösungen indiziert

• Ausgleich spezifischer Defizite (Spurenelemente, Vitamine und Eisen), wobei die Gabe von Eisen bei aktiver Erkrankung nur parenteral erfolgen sollte

Hoffmann JC et al., Z Gastroenterol. 2008; 46: 1094-1146

Colitis ulcerosaAnämie (Blutarmut)

Empfehlungen der ECCO• Blutarmut ist am häufigsten Folge von Eisenmangel

und/oder chronischer Entzündung.• Eisenmangel kann im Blut nachgewiesen werden (Ferritin

< 30 mcg/ml, Transferrinsättigung < 16%). Bei aktiver Entzündung kann auch bei höheren Ferritinwerten ein Eisenmangel bestehen (bis 100 mcg/g).

• Zum Ausgleich des Eisenmangels ist intravenös gegebenes Eisen wirksamer und verträglicher als Tabletten oder Kapseln.

• Bei schwerer Blutarmut (Hb < 10 g/dl) sollte Eisen immer intravenös gegeben werden.

Van Assche et al. JCC 2013; 7: 1 – 33

Anämie und CED

KlinischesBild und Lebensqualität:• Müdigkeit, Kopfschmerz, Schwindel• Cognitive Dysfunkton• Tachykardie• Dyspnoe• Menorrhagien, Amenorrhoe• Potenzstörungen

Lebensqualiät wie bei Tumoranämie !

Anämie bei CED

Definition der AnämieHämoglobin and Hämatokrit-Minimalwerte zur Anämiebestimmung.

HämoglobinHämatokritAlter oder Geschlecht (µg/L) (mmol/L) %

Kinder 6 Monate bis 5 Jahre 11.0 6.83 33Kinder 5-11 Jahre 11.5 7.14 34Kinder 12-13 Jahre 12.0 7.45 36Frauen 12.0 7.45 36Schwangere 11.0 6.83 33Männer 13.0 8.07 39

WHO/UNICEF/UNU 1998

EisenmangelanämieAnämie mit biochemisch nachgewiesenem Eisen-Mangel

Anämie chron. Erkrankungen (ACD)Störung des Eisen-Stoffwechsels durch Entzündungsmediatoren: Eisen wird im RES zurückgehalten – Einfluss auf Erythropoese und Überleben der Erythrozyten

Gasche et al., Inflamm Bowel Dis 2007

Anämie und CED

Anämie bei CEDEisenstoffwechsel des Menschen

Stein et al., Z Gastroenterol 2008

Anämie bei CED Eisenresorption


Abb. 3

Anämie bei CEDHepcidin in der Regulation der Eisenresorption


Chronisch-entzündliche DarmerkrankungenEisenmangelanämie

Eisenresorption bei MC

Semrin et al. Inflamm Bowel Dis 12: 2006

0 1 2 3 4 5 (h)

Seru

mei

sen

(µg/

dl) Remission

Schub

18 %

Anämie bei CED

• Häufig– Eisenmangel– Anämie chronischer Erkrankungen

• Gelegentlich– Vitamin B12-/ Folsäuremangel – Medikamenten-induziert (Sulfasalazin, Thiopurine)

• Selten– Hämolyse – Myelodysplastisches Syndrom – Chronische Niereninsuffizienz– Aplasie (meist Medikamenten-induziert)– Angeborene Hämoglobinopathien oder Störungen der Erythropoese

Ätiologie von Anämien bei CED

Gasche et al. Inflamm Bowel Dis 2007

Anämie bei CED

• Hämoglobin, Ferritin and CRP als Screeningparameter

• Bei Patienten in Remission oder mit mildem Verlauf sollten die

Parameter alle 6-12 Monate bestimmt werden

• Bei ambulanten Patienten im akuten Schub sollte die Bestimmung

alle 3 Monate erfolgen

• Risikopatienten für Vitamin B12- oder Folsäuremangel (z.B.

Dünndarmbefall oder –resektion) brauchen adäquates Monitoring

• Vitamin B12- und Folsäure-Serumlevel sollten mindestens jährlich,

oder beim Auftreten einer Makrozytose bestimmt werden

AnämiescreeningStatement 1B

[Grad D]Gasche et al. Inflamm Bowel Dis 2007

Anämie bei CED

• Anämieabklärung sollte bei verminderten Hämoglobinwerten erfolgen

• Die Minimalabklärung erfasst Serumferritin, Transferrinsättigung

und CRP

• Weiterführende Abklärung, wenn diese Untersuchungen nicht die

Anämieursache aufzeigen, oder die therapeutischen Interventionen

keinen Erfolg zeigen

• Weiterführende Abklärung erfasst Serumtransferrin, Vitamin B12,

Folsäure , Haptoglobin, Laktat Dehydrogenase, Kreatinin,

Retikulozyten und Leukozyten-Differentialblutbild

• Bleibt die Anämieursache weiterhin unklar sollte ein Hämatologe

hinzugezogen werden

AnämieabklärungStatement 1C

[Grad D]Gasche et al. Inflamm Bowel Dis 2007

Anämie bei CED

[Grade B]

Eisenstatus beim Erwachsenen(=>Serum-Ferritins und Transferrin-Sättigung)

Serum TransferrinFerritin Saturation (µg/L) %

Verminderte Einsenspeicher beim gesunden

Erwachsenen oder bei CED-Patienten in Remission <30 <16

Verminderte Eisenspeicher bei aktiver CED <100 <16

Adäquate Eisenspeicher >100 16-50

Mögliche Eisen-Überladung >800 >50

Gasche et al. Inflamm Bowel Dis 2007

Anämietherapie bei CED Patienten in EuropaStein et al # Mo 1097

CED Patienten mit AnämieEisensubstitution

Nat.Rev.Gastroenterol.Hepatol. 7,599-610 (2010)

Empfehlung

Zusammenfassung• Anämie als häufigste extraintestinale Komplikation der CED

(Prävalenz 8.8 – 73.7%)

• Anämie erhebliche Beeinträchtigung AZ, Lebensqualität, Zunahme der Hospitalisierung

• Ursache: Eisenmangelanämie und/oder Anämie der chronischen Erkrankung

• Erfassung des Eisenstatus: Transferrin –Transferrinsättigung, Serumferritin

• Therapie: am ehesten Fe i.v.

Alternative Verfahren –Empfehlungen der DGVS I– Probiotika wie E.coli Nissle, Lactobacillus GG oder

Saccharomyces boulardii sind in ihrer Wirksamkeit zur Remissionserhaltung nicht gesichert.

allerdings: Kleine Studie zur Therapie mit E. coli Nissle bei Morbus Crohn mit Kolonbefall zeigt positiven Effekt auf Remissionserhaltung1; positiver Effekt von Probiotika in Colitis ulcerosa-Studien publiziert.

– Omega-3-Fettsäuren können zur Remissionserhaltung nicht empfohlen werden.

allerdings: In einer Studie zur Remissionserhaltung mit 78 Morbus-Crohn-Patienten wurde die Wirksamkeit von Fischöl-Präparaten bewertet. Es konnte eine signifikante Reduktion der Rezidivrate gezeigt werden2; Studie von Nakazawa und Hibi belegt einen Benefit von Fischölpräparaten bei Morbus Crohn.3

Hoffmann JC et al., Z Gastroenterol. 2008; 46: 1094-1146; 1 Malchow HA. J Clin Gastroenterol 1997; 25: 653–658; 2 Belluzzi A et al., N Engl J Med 1996; 334:1557–1560; 3 Nakazawa A, Hibi T, J Gastroenterol 2000; 35: 173–175

Alternative Verfahren –Empfehlungen der DGVS II– Trichuris suis ovata (TSO) führt bei leichter bis mäßiggradiger

Krankheitsaktivität (MC / CU) zu einer Remissionsinduktion.

allerdings: Das Präparat ist in Deutschland nicht zugelassen und kann nicht empfohlen werden.

– Weihrauch (Boswellia serrata) ist im akuten Schub (MC) einer Therapie mit Mesalazin zur Reduktion der Krankheitsaktivität nicht unterlegen.

allerdings: Das Präparat ist in Deutschland nicht zugelassen; Berücksichtigung bei der Wirksamkeitsbewertung von Boswellia serrata, dass auch Mesalazin bei der sTherapie

des akuten Schubes nur gering wirksam ist. – Akupunktur kann im akuten Schub komplementär zur

Reduktion der Krankheitsaktivität eingesetzt werden.

Hoffmann JC et al., Z Gastroenterol. 2008; 46: 1094-1146

Morbus Crohn und Colitis ulcerosaOperative Maßnahmen

• Bei Versagen medikamentöser Therapie(therapierefraktärer Verlauf)

• Bei Komplikationen• Bei hohem Darmkrebs-Risiko

(Colitis ulcerosa: Dysplasien, Karzinom)


Komplikationen:Fisteln, Perforation, Blutungen, Stenosen/Strikturen

Komplikationen:Toxisches Megakolon, Perforation, Blutungen, Nachweis intraepithelialer Neoplasien

Therapierefraktärer Ileozökalbefall (Ileozökalresektion)

Therapierefraktärer Verlauf (Kolektomie mit anschl. Anlage ileoanaler Pouch)

CED: operative Maßnahmen

– Resektion = Entfernung eines Teils des Darms – Anastomose = Zusammennähen verbleibender

Darmanteile– Pouch = Operativ im Bauchraum angelegtes Reservoir als

Ersatz für entfernte Darmabschnitte

Sinn: Sammeln von flüssigem Darminhalt des Dünndarms im Reservoir für

verzögerteDarmentleerung

meist ileoanaler Pouch (Dünndarmreservoir vor dem

Anus)– Indikationen: i.d.R. narbige Verengungen (Strikturen),

Darmverschluss (Ileus) aufgrund von Strikturen, Perforation, konservativ nicht beherrschbare Entzündungen, Blutungen

CED: operative Maßnahmen

Ileoanaler Pouch

Versagen/Unverträg-

lichkeit Anti-TNFs(MTX?)

Hohes Rezidivrisiko*

nichts 5-ASA

Niedriges Rezidivrisiko

Azathioprin/6-MP

Azathioprin/6-MP

*RauchenVor-OP

Penetrierender VerlaufPerianale Erkrankung

Ausgedehnte Dünndarmresektion

Ggf. Koloskopie nach 3-6 Mo

Postoperative Rezidivprophylaxe des Morbus Crohn

Therapie morgen

• Vedolizumab, Ustekinumab• JAK–Inhibitor Tofacitinib• Phosphatidylcholin• Würmer• Defensine• TNF–alpha Immunisierung• Veränderung der Darmflora “fecal

transplant”• Stammzelltransplantation

Ergebnisse mit neuen „Biologika“ bei CED

Mechanismus Morbus Crohn Colitis ulcerosa

Golimumab Anti-TNF +

Vedolizumab Anti-Integrina4ß7

(+) +

Ustekinumab Anti-IL12/23 p40 + (nach anti-TNF-Versagen)

Secukinumab Anti-IL17 Nachteilig!

Tofacitinib JAK-Inhibitor - +

Beispiel für eine neue Substanz:Ergebnisse mit dem neuen Adhäsionsmolekülblocker

Vedolizumab

• Kurzfrstige Ansprechrate nach 6 Wochen:• Morbus Crohn 31% (versus 26% unter Placebo)• Colitis ulcerosa 47% (versus 26% unter Placebo)

• Langfristige Remissionsrate der nach 6 Wochen ansprechenden Patienten:• Morbus Crohn 36% (versus 22% unter Placebo)• Colitis ulcerosa 42% (versus 16% unter Placebo)

Stuhltransplantation bei CED

DDW 2013


2. Häufigkeit

3. Ursachen


5. Diagnose



Wann kann die Therapie beendet werden ?

Vorschläge des EPACT-2 update panels für MC:V. Pittet et al ECCO 2013, OP 22

• Grundsätzliche Überlegung: nach 4 Jahren Therapie möglich• Anti-TNF

nach 2 Jahren klinischer und endoskopischer Remission

nach 4 Jahren klinischer Remission• AZA bzw. MTX

nicht innerhalb der ersten 2 Jahre, unabhängig von klinischer/ endoskopischer Remission bzw. früherer chir. Intervention

Wann kann die Therapie beendet werden ?

Praktisches Vorgehen

Steroidfreie klinische RemissionEntzündungsserologische Parameter (CRP, Thrombozyten etc.) im NormbereichFaekale Marker (z.B. Calprotectin) im NormbereichEndoskopisch / histologisch Mukosaheilung

Trotz „deep remission“ muß mit einer Rezidivrate von 30 – 50% / Jahr gerechnet werden

Wie verändert die Therapie

• den Verlauf der CED

• die Kostenstruktur

Rungoe C et al. Gut doi:10.1136/gutjnl-2013-305607

Operationswarscheinlichkeit bei 13 185 dänischen Patienten mit M.Crohn in Abhängigkeit vom Zeitpunkt der Diagnose

Versorgung von CED Patienten: Kostenanalyse Univ. Kliniken und Allgemeinkrankenhäuser in England

van der Valk M E et al. Gut 2014;63:72-79

BehandlungszieleM.Crohn

C.ulcerosa

Historische Ziele:Klin.Besserung / Remission + +

Aktuelle Ziele:Steroidfreie Remission + +

Endoskopische Heilung + +

Weniger Krankenhaus + +

Weniger Chirurgie + +

Zukünftige Ziele:Weniger Strikt:/Fisteln/Absz. +

Verhinderung Dysplasie / Krebs + +

Normale Darmfunktion + +

Weniger Infektionen + +

Aktionstag Chronisch entzündliche Darmerkrankungen 2014

Kontakt: Gastro-Liga e.V.

www.gastro-liga.de

Deutsche Gesellschaft zur Bekämpfung der Krankheiten von Magen, Darm und Leber sowie von Störungen des Stoffwechsels und der Ernährung

Friedrich-List-Str. 13, 35398 Gießen

• AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Wiesbaden• Dr. Falk Pharma GmbH, Freiburg i. Br.• Shire Deutschland GmbH, Berlin

Aktionstag Chronisch entzündliche Darmerkrankungen 2014

Mit freundlicher Unterstützung von

Mobus Crohn und Colitis ulcerosa - Wie geht es weiter ? Aktionstag Chronisch entzündliche...

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